En este contexto, uno de los primeros beneficiados de esta nueva aproximación ha sido un tipo poco frecuente de tumores, los de fusión TRK, que son aquellos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina cinasa neurotrófico (NTRK). Estos tumores, que pueden aparecer en cualquier lugar del organismo, son poco frecuentes en la población general, pero hay varios tumores característicos de la edad pediátrica (fibrosarcoma infantil y sarcoma en tejidos blandos) que los presentan con una frecuencia más elevada.

Hasta la fecha no se conocía la existencia de tumores con esta característica, por lo que no había un tratamiento específico para ellos. Se aplicaba el abordaje de cada uno de los distintos tipos de neoplasias según la localización que presentaban. Por esta vía, los resultados en términos de beneficio clínico eran pobres. El descubrimiento de esta alteración ha permitido abrir un panorama muy ventajoso para este subgrupo de tumores, independientemente de su localización. No obstante, el primer paso para optimizar este hallazgo hace necesaria la identificación genómica de la traslocación, explica García-Foncillas.

El abanderado de esta nueva generación de terapias con indicación agnóstica ha sido un fármaco, larotrectinib, recientemente aprobado en Europa para el tratamiento de estos tumores y que es también una de las primeras opciones de la oncología de precisión que se incluye en el arsenal terapéutico actual.

La incorporación de larotrectinib para este conjunto de tumores caracterizados por la fusión NTRK supone un punto de inflexión que permite cambiar diametralmente las expectativas de respuesta, la duración de la misma, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de manera estadísticamente significativa. Las opciones que previamente podrían plantearse en estos pacientes eran, en muchos casos, escasas y pobres. Con la llegada de este fármaco el beneficio clínico mejora en la mayor parte de las situaciones y los resultados de las líneas previas recibidas no tienen comparación con ninguna otra alternativa disponible, comenta García-Foncillas.

Optimización de respuesta

El tratamiento obtuvo una respuesta elevada y duradera en adultos y niños con tumores de fusión TRK, incluidos los tumores del sistema nervioso central y las metástasis cerebrales. Tal y como explica García-Foncillas, cualquier paciente cuyo tumor sea portador de la fusión NTRK se beneficia claramente del tratamiento con larotrectinib: No se requiere ninguna otra característica en particular. Sin embargo, en el abanico amplio de los tumores potencialmente portadores de la fusión NTRK, no está todavía determinado en qué línea deberíamos utilizar este tratamiento, pero parece lógico que se haga de manera precoz, incluso en primera línea.

La introducción de esta terapia supone la consolidación de la tendencia hacia la individualización del tratamiento oncológico basado en el estudio molecular. A partir de ahí, y en el caso concreto de los tumores de fusión TRK, el siguiente reto al que enfrentarse posiblemente sea, según García-Foncillas, la implantación de técnicas moleculares que permitan la identificación de los pacientes con esta alteración genómica para poder ofrecerles un beneficio significativamente muy superior a cualquier otra alternativa terapéutica. Por otro lado, cabe plantearse si podría contemplarse algún subgrupo de pacientes donde pudiéramos pensar en incrementar algo más si cabe la respuesta, combinándolo con otras opciones terapéuticas como pudieran ser la inmunoterapia, la quimioterapia o bien otras terapias biológicas.

diciembre 24/2019 (Diario Médico)

Elena Garralda, investigadora principal del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Instituto de Oncología del Valle de Hebrón (VHIO) y directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) “La Caixa”, fue la encargada de presentar durante el encuentro los estudios referentes al desarrollo de fármacos precoces. Hay que resaltar que todavía son moléculas en fases muy iniciales de su desarrollo, pero todo parece indicar que pueden llegar a ser relevantes y tener un gran impacto a largo plazo. Pero queda todavía mucho camino por recorrer, son solo los primeros pasos.

El deseado KRAS

Uno de los genes más relevantes en el desarrollo de la mayoría de los tumores es KRAS. Produce una proteína que participa en las vías de señalización celular que controlan el crecimiento, la maduración y la muerte de las células. Sus formas mutadas pueden estimular el crecimiento de las células y su diseminación por el cuerpo. Es el oncogén por excelencia y está detrás de muchos tipos de tumor. Hasta hace poco se consideraba que era imposible inhibirlo con fármacos, pero ahora se han presentado datos que avanzan en esta posibilidad, tanto de fármacos nuevos como de combinaciones que no habíamos visto antes, comentó Garralda.

Es el caso por ejemplo del fármaco AMG510, de la compañía Amgen, dirigido contra la mutación específica KRAS G12C; el primer inhibidor del mundo que ha logrado obtener resultados. Durante el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se presentaron los primeros datos y ahora en ESMO se han actualizado. Además de ser bien tolerado y sin tener que haber discontinuado el tratamiento por causa de efectos secundarios, los primeros datos demuestran una buena eficacia.

La molécula ha sido capaz de controlar la enfermedad en un 100 % de los enfermos con cáncer de pulmón y un 92 % en colorrectal. También es importante que su efecto parece que puede ser duradero. Aunque siempre hemos de tener la precaución de recordar que se trata de datos muy preliminares, aun así es importante, ya que es la primera vez que logramos atacar al KRAS, señala Garralda.

También destacó la investigadora los resultados de una combinación de un inhibidor BCL-XL y otro inhibidor de MEK para atacar tanto a KRAS como a mutaciones de este gen, algo que en cáncer de páncreas por ejemplo se produce en un 90 % de los casos, en un 30 % de pulmón y hasta en un 40 % en colon. En este caso lo más interesante es que la combinación parece que solo tiene efecto en cáncer ginecológico y no se vio respuesta en cáncer de colon. Esto nos puede indicar que además de la alteración molecular el entorno donde se produce el tumor puede ser significativo.

Primer fármaco agnóstico

Larotrectinib es un fármaco que ya ha sido aprobado con una indicación agnóstica tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) como por la Unión Europea. Es decir, que cualquier enfermo con un tumor que presente una fusión de NTRK podría aprovecharse del fármaco. Esta mutación, presente entre un 1 y un 2 % de los tumores, está relacionada con la proliferación celular.

Los datos que ahora se han presentado en ESMO demuestran que la tasa de respuesta a larotrectinib se sitúa en el 79 %, logrando una mediana de progresión libre de enfermedad de 28 meses y una supervivencia global de algo más de 44 meses, todo ello con una buena tolerabilidad. La importancia de este fármaco radica en que es el primer tratamiento en cáncer que consigue esta indicación agnóstica, donde lo relevante no es la localización sino la alteración que produce el tumor.

Otra de las novedades resaltadas por Garralda es el fármaco GSK3326595, un inhibidor de PRME5, que regula muchas vías de señalización celular. Aquí nos encontramos con una nueva diana que no se había identificado y que son los factores epigenéticos, señala la investigadora, quien comenta cómo esta vía podría emplearse en muchos tumores como el triple negativo de mama o el de vejiga.

octubre 16/2019 (Diario Médico)