La respuesta inmunitaria frente a nuestra microbiota - la comunidad de bacterias y otros microorganismos que habitan en el tubo digestivo humano – es necesaria para mantener a estos microorganismos localizados en el intestino.

Si la barrera inmunitaria intestinal se daña, las bacterias pueden diseminarse y causar inflamación por todo el cuerpo. Ahora, un estudio liderado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Departamento de Inmunología de la Universidad Complutense revela que existe otro mecanismo implicado en la regulación de esta barrera inmune.

El estudio, que se publica en la revista Immunity, ha identificado un mecanismo a través del cual algunas familias de bacterias que habitan en el intestino, como Lactobacillus, refuerzan la barrera intestinal y evitan la aparición de inflamación. Los resultados pueden tener potenciales implicaciones en las enfermedades asociadas con el aumento de diseminación de las bacterias comensales por el organismo, como los trastornos metabólicos.

La función de la barrera intestinal es restringir el área o la localización de los microorganismos ‘comensales’ para que permanezcan únicamente en el intestino. Se sabe que algunas enfermedades o determinados factores, como el tipo de alimentación, pueden debilitar la barrera intestinal y, como consecuencia, se genera inflamación sistémica que se asocia a enfermedades autoinmunes o metabólicas.

Según señalan los investigadores, una nueva estrategia para reducir estas enfermedades puede ser el uso de probióticos, microorganismos ‘beneficiosos’ que viven en el intestino, o prebióticos, alimentos que favorecen el crecimiento de los probióticos.

“Nuestra investigación demuestra que hay moléculas presentes o secretadas por estas bacterias intestinales que se unen específicamente a un receptor llamado Mincle (Clec4e). Dicho receptor está expresado en las células del sistema inmunitario innato presentadoras de antígeno – llamadas células dendríticas – y cuya función es fortalecer la barrera intestinal”, explica David Sancho, quien dirige el laboratorio de Inmunobiología del CNIC.

Mecanismos moleculares

Por otro lado, aún se desconocen los mecanismos moleculares por los que las bacterias comensales contribuyen a mantener la barrera intestinal que hace que permanezcan únicamente en el nicho donde son beneficiosas. “Nuestro estudio demuestra que la interacción de las bacterias comensales con el receptor Mincle contribuye a una respuesta inmunitaria cuya función es mantener a estas bacterias en el intestino. Además, evita su diseminación al hígado y otros órganos donde pueden producir trastornos inflamatorios y metabólicos”, señala Sancho.

El receptor de Mincle de las células inmunitarias mantiene a las bacterias en el intestino e impide su diseminación hacia otros órganos.

Pero cuando dicho receptor no está presente, añade, “observamos un incremento en el número de bacterias que son capaces de escapar del intestino y alcanzar al hígado, generando allí inflamación y cambios metabólicos”. Estos datos señalan a Mincle como una posible diana para futuras terapias que pretendan reforzar la barrera intestinal en enfermedades o situaciones en las que esta se ve debilitada.

En el estudio, Salvador Iborra, co-director de la investigación, cuenta que se observó una reducción de los linfocitos intestinales productores de las citoquinas IL-17 e IL-22 en los ratones deficientes en Mincle. “En presencia de Mincle las bacterias comensales promueven esta respuesta inmunológica, reforzando la barrera intestinal y evitando así la inflamación sistémica”, explica el experto.

Los investigadores también han visto que la administración de microorganismos comensales, como Lactobacillus, durante el desarrollo temprano de los ratones refuerza la barrera intestinal, “a través de su interacción con el receptor Mincle en las células dendríticas del intestino” comenta María Martínez-López, primera autora del estudio.

“La identificación de nuevas vías moleculares de comunicación entre el sistema inmunológico del hospedador y los microorganismos comensales resulta vital para poder intervenir cuando hay una alteración en la relación de mutuo beneficio”, concluye Martínez-López.

noviembre 06/2022 (SINC)

Referencia:

Martinez-Lopez, M., Iborra, S., Conde-Garrosa, R., Mastrangelo, A., Danne, C., Mann, E. R., … & Sancho, D. (2019). Microbiota sensing by Mincle-Syk axis in dendritic cells regulates interleukin-17 and-22 production and promotes intestinal barrier integrity. Immunity, 50(2), 446-461.

Las bacterias del género Lactobacillus presentes en la microbiota del intestino pueden interaccionar con las células del sistema inmunitario y así generar un fortalecimiento de la barrera intestinal, según una investigación internacional dirigida por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC).

El estudio, llevado a cabo en ratones y publicado en Immunity, abre una nueva vía para el tratamiento de enfermedades como colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, en cuyos casos la barrera intestinal del individuo está tan debilitada que deja escapar bacterias a otros órganos provocando procesos inflamatorios.

Hasta el momento, solo existen unos pocos ejemplos de cómo ciertos comensales específicos de la microbiota del ratón estimulan el sistema inmunitario y regulan la población de linfocitos que promueven que las bacterias permanezcan únicamente en el nicho donde son beneficiosas.

“Nuestra investigación demuestra que hay patrones moleculares presentes o secretados por las bacterias intestinales comensales, que pueden ser reconocidas por un receptor de las células del sistema inmunitario llamado Mincle”, indica Salvador Iborra, investigador del departamento de Inmunología, Oftalmología y ORL de la UCM.

Esa interacción entre Mincle y algunas bacterias beneficiosas del género Lactobacillus se produce en las regiones del intestino delgado llamadas Placas de Peyer y promueven una respuesta beneficiosa para el hospedador.

Descenso de linfocitos, barrera debilitada

Para llevar a cabo esta investigación, los expertos emplearon ratones deficientes del receptor Mincle, o de una de las proteínas que participa en la señalización intracelular de este receptor, denominada Syk.

Los investigadores pudieron observar que, debido a esta carencia, no se producían las instrucciones necesarias para la generación de los linfocitos intestinales esenciales para regular la función de la barrera inmunitaria del intestino.

“Como consecuencia del descenso en esta población de linfocitos, observamos un deterioro de la función de la barrera intestinal que conlleva un incremento en el número de bacterias que son capaces de escapar del intestino y alcanzar al hígado, generando allí inflamación y cambios metabólicos”, explica Iborra.

A partir de los resultados de esta investigación se abre una nueva estrategia para reducir las enfermedades como “el uso de microorganismos ‘beneficiosos’ probióticos capaces de interaccionar con este receptor o prebióticos capaces de promover el crecimiento de estas bacterias intestinales”, apunta el investigador de la UCM. Iborra también añade otra posibilidad: el tratamiento con compuestos sintéticos capaces de unirse a Mincle y de desencadenar la respuesta beneficiosa mediada por este receptor.

A las enfermedades intestinales inflamatorias, se suman el estrés, una mala alimentación o el abuso de medicamentos como factores que pueden debilitar dicha barrera intestinal.

Además de la UCM y el CNIC, en el estudio participan instituciones internacionales como la Universidad de Oxford, la Universidad de Manchester, la Universidad de París-Saclay, la Universidad de la Sorbona o la Universidad de Zúrich, entre otros.

diciembre 20/2021 (Dicyt)

Referencia bibliográfica 

Martínez López M., et al. “Microbiota Sensing by Mincle-Syk Axis in Dendritic Cells Regulates Interleukin-17 and -22 Production and Promotes Intestinal Barrier Integrity ”. Immunity 50. Febrero 2019.

La VB es una infección bacteriana que ocurre cuando se pierde el equilibrio entre los diferentes tipos de bacterias saludables que proliferan dentro de la vagina. Ocurre, según diversas estimaciones, en una de cada tres o cuatro mujeres en edad reproductiva. La prevalencia de VB oscila entre el 22,6–24,7 % (IC95 %) y se asocia con un mayor número de parejas sexuales en los últimos 12 meses. Sus manifestaciones pueden ser muy diferentes: desde una ausencia aparente de síntomas hasta un flujo vaginal delgado y abundante, con fuerte olor a pescado; acompañado de picazón o ardor, aunque muchas personas no sienten irritación ni incomodidad. Además, la VB es un factor de riesgo para patologías más graves, como complicaciones del embarazo y vulnerabilidad a infecciones de transmisión sexual.

Transplante de microbiota vaginal, similar a trasplante fecal

En casos severos, la vaginosis a menudo no se puede curar por completo: a pesar del tratamiento con antibióticos, la enfermedad regresa dentro de un mes en el 30 % de los casos y dentro de un año en el 50-70 %. Probablemente se pueda hacer frente a la vaginosis trasplantando microbiota de una donante sana, en un proceso similar al de los trasplantes fecales, que ya se usan para tratar infecciones intestinales.

Ahinoam Lev-Sagie y sus colegas del Centro Médico de la Universidad Hebrea de Hadassah en Jerusalén realizaron los primeros ensayos clínicos de dicho trasplante. En la serie de casos, cinco enfermas fueron tratadas, y en cuatro de ellas el trasplante se asoció con la remisión completa a largo plazo (esto significa, hasta el final del seguimiento a hecho hasta los 5 y 21 meses después). Esto fue reconocido como una marcada mejoría de los síntomas, mejora en la apariencia microscópica del fluido vaginal y reconstitución del microbioma vaginal que contiene Lactobacillus (bacteria protectora).

Los científicos seleccionaron a tres donantes sanos a quienes se les ordenó abstenerse de tener relaciones sexuales durante la semana anterior al trasplante. Como receptores, los médicos encontraron cinco enfermas con vaginosis quienes no sanaron con tratamiento de antibióticos, y sin otras enfermedades en simultáneo (concomitantes).

En el séptimo día del ciclo menstrual, se tomó líquido vaginal de donantes, se diluyó en solución salina estéril y se introdujo en la vagina de las receptoras. Después de esto, las enfermas fueron examinadas todas las semanas durante el primer mes, y luego una vez al mes para repetir el trasplante si se consideraba necesario.

Las primeras dos enfermas notaron mejoría inmediatamente después del trasplante. Más tarde, los médicos no encontraron ningún rastro de vaginosis en ellas: se mantuvieron saludables hasta el último examen, al quinto y onceavo mes después del trasplante, respectivamente.

La tercera enfermas dijo que se sentía bien, pero los médicos no encontraron ninguna mejora en ella. Se sometió a otro trasplante, después del cual permaneció sana durante cuatro meses, y luego volvieron los síntomas de la vaginosis. Los autores del estudio decidieron cambiar el donante, y después del tercer trasplante, los síntomas desaparecieron al menos al onceavo mes.

La cuarta enferma también necesitó tres trasplantes para lograr la remisión, sin embargo, todos de una misma donante. En cuanto a la quinta enferma, la recuperación completa no llegó: a pesar de dos trasplantes, la microbiota de su vagina permaneció en un estado de transición entre la composición normal y las características patológicas de la vaginosis.

Los autores de los ensayos no encontraron ningún síntoma adverso del tratamiento en sus enfermas. Sin embargo, señalan que el procedimiento puede conllevar ciertos riesgos. En primer lugar, es necesario verificar la ausencia de cepas resistentes a los antibióticos en el microbioma del donante para que la historia del trasplante fecal (que recientemente condujo a la muerte de una enferma con inmunidad inmunosuprimida) no se repita.

En segundo lugar, es importante asegurarse de que no haya espermatozoides en el fluido vaginal para evitar embarazos no deseados. Además, los médicos señalan que puede haber otras complicaciones del procedimiento que no fueron detectadas debido a la pequeña muestra.

Anteriormente, los científicos propusieron modificar genéticamente  las bacterias vaginales para que secreten anticuerpos protectores y por lo tanto neutralicen las partículas de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), reduciendo el riesgo de infección.

octubre 23/2019 (nmas1.org)