KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos y el que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos; y está implicado en la cuarta parte de los tumores. Por ello, el desarrollo de fármacos que inhiban su acción es un campo de investigación muy activo, pero en el que es complicado conseguir resultados.

No obstante, la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) acaba de aprobar el primer compuesto, conocido como sotorasib.

El oncogén KRAS ordena la síntesis de dos proteínas, KRAS4A y KRAS4B, cuyos niveles pueden variar en función del órgano y de la etapa del desarrollo embrionario. Cuando KRAS adquiere una mutación, se activan las dos proteínas –llamadas isoformas porque son producto del mismo gen–, siendo KRAS4B la que más se expresa en los tumores y, por tanto, en la que más se han centrado los estudios científicos con el objetivo de desarrollar estrategias que permitan su inhibición.

KRAS es el oncogén que se encuentra mutado en humanos con más frecuencia. El desarrollo de fármacos que inhiban su acción es un campo muy activo, pero en el que es complicado conseguir resultados

Sin embargo, los investigadores del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Mariano Barbacid, decidieron estudiar cada isoforma por separado para así entender las funciones que desempeñan individualmente. “La relevancia biológica de la expresión de las dos isoformas intriga a los especialistas desde hace décadas”, explican los autores de este trabajo, publicado en revista científica PNAS.

Implicaciones de KRAS en el desarrollo embrionario

Esta investigación ha revelado que la forma mutada de KRAS4A (KRAS4AG12V) también es oncogénica, y con una actividad mayor a la de KRAS4B, lo que los autores han descrito como “una sorpresa”.

“Hallamos que la proteína KRAS4AG12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20 % de los casos”, escriben. Por tanto, “estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas”, añaden los expertos.

Para llegar a esa conclusión, los investigadores diseñaron dos modelos de ratón genéticamente modificados que carecen de KRAS4B, y expresan únicamente la proteína KRAS4A, bien en su forma sana o con la mutación.

Por último, el trabajo analiza el papel de ambas isoformas en el desarrollo embrionario y revela que la isoforma KRAS4B “es esencial en el desarrollo posnatal, ya que su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón”.

julio 28/2021 (SINC)

Referencia:

Salmón et al. “KRAS4A induces metastatic lung adenocarcinomas in vivo in the absence of the KRAS4B isoform”. PNAS,  2021. DOI: 10.1073/pnas.2023112118

El grupo de científicos dirigidos por Guido Eibl, profesor del departamento de Cirugía en la Escuela de Medicina David Geffen, de la Universidad de California (Estados Unidos), utilizó una dieta basada en aceite de maíz, la cual incluía alto contenido de grasas en ratones con una mutación genética que les provocó pre cancer de páncreas. Este mismo gen, KRAS, está mutado en la mayoría de humanos con cáncer pancreático.

Los resultados demuestran que el 90 %  de estos ratones tuvieron sobrepeso y todos desarrollaron resistencia a la insulina e inflamación de páncreas. Dos de estas condiciones pueden estimular la aparición de células cancerígenas y el posterior cáncer.

«Esto sugiere que una dieta con elevadas calorías acelera la aparición de cáncer de páncreas», ha afirmado Eibl. «Una mutación KRAS en el páncreas no es suficiente para causar este tipo de cáncer, dado que se necesita un impacto secundario. Nuestro estudio muestra que ese tipo de dietas puede proporcionar el impacto secundario y desencadenar el cáncer de páncreas», ha concluído Eibl.
junio 20/2012 (Diario Médico)

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Pandol S, Gukovskaya A, Edderkaoui M, Dawson D, Eibl G, Lugea A. Epidemiology, risk factors, and the promotion of pancreatic cancer: role of the stellate cell. J Gastroenterol Hepatol (doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.07013.x.). Vol. 27, Issue 5, 990, mar 13/2012