Utilizando novedosas técnicas de genómica funcional, el equipo del IBV-CSIC analizó todos los genes de la bacteria para determinar los implicados en el mecanismo de resistencia al fármaco, comparando luego los resultados con datos clínicos. Así, identificaron nuevos genes responsables de la resistencia a isoniazida con una técnica que permitirá evaluar nuevos fármacos contra la enfermedad y anticiparse a posibles resistencias.

Los resultados del estudio, publicados en Communications Biology, han permitido encontrar una serie de nuevos genes que no se habían relacionado hasta ahora con resistencia a isoniazida. Junto a la rifampicina, son los dos antibióticos más importantes en el tratamiento de la tuberculosis, una enfermedad que mata un millón de personas al año en todo el mundo. La resistencia a estos dos antibióticos aumenta las probabilidades de fallo del tratamiento en más del 40 % de los pacientes, mientras que si no hay resistencias, las probabilidades de fallo son de menos del 5 %. Son dos antibióticos clave y para los que no existe una alternativa viable a día de hoy.

Aunque la isoniazida lleva décadas en uso, aún existen interrogantes sobre cómo adquiere resistencia la bacteria.

Aproximadamente en un 15 % de los aislados clínicos se desconoce la mutación o mutaciones causantes de la resistencia. “En este estudio buscamos genes implicados en la resistencia a isoniazida que no hayan sido descritos con anterioridad”, explica Victoria Furió, investigadora de la Unidad Genómica de la Tuberculosis del IBV, liderada por Iñaki Comas. “Aquí hemos usado una aproximación basada en la genómica funcional, que consiste en determinar de forma experimental la función de todos los genes del genoma”.

En este trabajo, el equipo del IBV utilizó la secuenciación mediada por transposón. Los transposones son secuencias de material genético (ADN) con capacidad de ‘saltar’ dentro del genoma o incluso entre genes. Cuando un transposón se inserta en medio de un gen impide que se pueda expresar correctamente y ejercer su función. “Si una cepa de Mycobacterium tuberculosis con esta mutación crece muy bien en presencia del antibiótico isoniazida, sabemos que ese gen en particular está asociado con resistencia a ese antibiótico”, aclara la investigadora del IBV-CSIC.

El equipo del centro de investigación valenciano repitió este proceso con todos los genes de la bacteria. Para ello, generaron un conjunto de mutantes del bacilo de la tuberculosis, cada uno con una única inserción en un gen diferente, y monitorizaron su crecimiento usando la secuenciación mediada por transposón. “Así hemos podido ver que algunos mutantes crecen extremadamente bien en presencia de isoniazida, mientras que otros lo hacen muy mal, obteniendo una lista de genes asociados a resistencia. Finalmente, hemos validado nuestros resultados utilizando secuencias de cepas clínicas de Mycobacterium tuberculosis”, finaliza Victoria Furió.

Nuevos genes

“Hemos podido encontrar una serie de nuevos genes que no se habían relacionado hasta ahora con resistencia a isoniazida”, revela la investigadora del IBV-CSIC. “Además, la técnica desarrollada nos permite conocer mucho mejor los mecanismos por los que la bacteria adquiere la resistencia”. Así, los resultados de este estudio se han validado usando una colección global de cepas de tuberculosis. Gracias a una gran cantidad de datos sobre mutaciones en la bacteria, los investigadores consiguieron relacionar los genes obtenidos en este trabajo con datos clínicos.

Por otra parte, “el conjunto de técnicas desarrolladas en este estudio es aplicable a cualquier otro antibiótico”, asegura Furió. “Esto es de especial relevancia para poder evaluar nuevos fármacos contra la tuberculosis y anticiparse a los mecanismos de resistencia que podrían aparecer”. En el trabajo colabora la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (Fisabio).

marzo 10/2022 (Dicyt)

Las malas noticias proceden de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 817 adultos -349 de ellos VIH positivos- tratados en dos hospitales de Vietnam. Se trata, probablemente, de la evaluación más extensa de esta estrategia terapéutica.

El tratamiento precoz y la administración complementaria de glucocorticoides han conseguido elevar la supervivencia de la meningitis tuberculosa, pero la mortalidad sigue siendo muy elevada: casi un tercio de los pacientes fallecen. Los responsables del ensayo clínico, encabezados por Anna Dorothee Heemskerk, de la Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, señalan que las guías clínicas actuales están basadas en la tuberculosis pulmonar y no tienen en cuenta que la capacidad de los antituberculosos de penetrar en el cerebro es diferente.

Así, las concentraciones de un fármaco considerado clave, la rifampicina, son un 30 por ciento inferiores en líquido cefalorraquídeo que en sangre. De ahí que la hipótesis de partida del estudio fuese que un aumento de la dosis podría elevar la cantidad de medicamento que llega al cerebro y aumentar su eficacia.

Metodología
Los investigadores administraron a todos los pacientes el régimen terapéutico estándar, consistente en isoniazida, rifampicina (10 mg por kilogramo de peso al día), pirazinamida y etambutol durante tres meses, seguido de la administración exclusiva de rifampicina e isoniazida durante otros seis meses. A los individuos que ya habían recibido tratamiento para la tuberculosis también se les administró estreptomicina los tres primeros meses. Asimismo, se suministró dexametasona durante las primeras 6-8 semanas de tratamiento.

A los 408 individuos asignados al grupo de tratamientos se les intensificó la terapia añadiendo al régimen estándar 5 mg por kilogramo al día de rifampicina -hasta alcanzar una dosis total de 15 mg por kilogramo- y levofloxacino (20 mg por kilogramo al día).

La nueva pauta no aumentó la supervivencia, ya que durante los nueve meses de seguimiento fallecieron 113 pacientes del grupo de tratamiento intensificado y 114 entre quienes recibieron el régimen estándar. Tampoco se apreciaron diferencias significativas en los efectos adversos que condujeron a una interrupción del tratamiento.

Futuro
El autor de un editorial sobre el estudio, Peter Donald, del Centro de Tuberculosis Desmond Tutu, en Tygerberg (Sudáfrica), comenta que los resultados obtenidos revelan que «a pesar de que las fluoroquinolonas podrían reemplazar a la isoniazida por su buena actividad bactericida y pueden ser de gran ayuda en el tratamiento de la tuberculosis resistente a fármacos, no van a revolucionar el tratamiento de la tuberculosis pulmonar o la meningitis tuberculosa».

Además, el empleo de fluoroquinolonas «también está amenazado por la prevalencia creciente de aislados de «Mycobacterium tuberculosis» resistentes a ellas». Y para rematar: los fármacos en investigación que se encuentran más cerca de la práctica clínica no parece que vayan a tener «acceso libre al líquido cefalorraquídeo».

Donald concluye que la afirmación de que el sistema nervioso central representa un compartimento terapéutico único «requiere especial consideración en el tratamiento de la meningitis tuberculosa».
enero 20/2016  (Diario Médico)  

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Chemotherapy for Tuberculous Meningitis

El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades , de Atlanta, Estados Unidos, comparó la seguridad y la eficacia de la terapia de combinación con rifapentina y el tratamiento solo con isoniazida.

El ensayo clínico aleatorizado comparó la dosis una vez a la semana de los medicamentos combinados administrados con la supervisión de un profesional, con nueve meses de isoniazida diaria sin la supervisión de un profesional en los niños con infección tuberculosa latente de 29 sitios de estudio en Estados Unidos, Canadá, Brasil, China y España. De los mil   58 niños inscritos, 905 fueron candidatos para la evaluación de la efectividad del tratamiento.

La proporción acumulada de niños en los que se diagnosticó tuberculosis fue cero de 471 en el grupo de terapia combinada frente a 3 de 434 en un grupo de solo la isoniazida. Ninguno de los grupos tenía ningún tratamiento atribuido a la hepatotoxicidad.
enero 19/2015 (Diario Médico)

El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), de Atlanta, Estados Unidos, comparó la seguridad y la eficacia de la terapia de combinación con rifapentina y el tratamiento solo con isoniazida.

El ensayo clínico aleatorizado comparó la dosis una vez a la semana de los medicamentos combinados administrados con la supervisión de un profesional, con nueve meses de isoniazida diaria sin la supervisión de un profesional en los niños con infección tuberculosa latente de 29 sitios de estudio en Estados Unidos, Canadá, Brasil, China y España. De los 1058 niños inscritos, 905 fueron candidatos para la evaluación de la efectividad del tratamiento.

La proporción acumulada de niños en los que se diagnosticó tuberculosis fue cero de 471 en el grupo de terapia combinada frente a 3 de 434 en un grupo de solo la isoniazida. Ninguno de los grupos tenía ningún tratamiento atribuido a la hepatotoxicidad.
enero 15/2015 (Diario Médico)

El Comité de Productos Médicos de Uso humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha concluido su revisión de las dosis recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de primera línea contra la tuberculosis en niños, asegurando que, aunque es difícil fijar estas dosis por los escasos datos disponibles, está de acuerdo con las propuestas de la OMS.

En concreto, se ha mostrado de acuerdo con las recomendaciones para la dosificación de ethambutol, isoniazida, pirazinamida y rifampicina por encima de los tres meses: para ethambutol 20 (15-25) miligramos por kilogramo; isoniazida 10 (10-15) mg/kg; pirazinamida 35 (30-40) mg/kg; rifampicina 15 (10-20) mg/kg. El CHMP admite que no se pueden dar recomendaciones sobre dosificación en niños para tratamientos de menos de tres meses por falta de datos específicos.

La EMA decidió realizar esta revisión en 2011, a petición de la agencia francesa del medicamento, siguiendo la publicación de datos sobre el uso de fármacos contra la tuberculosis en niños que mostraban que los regímenes de dosificación basados en el peso que se aplicaba en adultos podrían llevar a una subóptima exposición en niños. Este asunto fue reconocido por la OMS en 2008, que recomendó cambios en la dosificación. La revisión no se refiere a la tuberculosis multirresistente.

Esta revisión anima a optimizar el manejo terapéutico de esta enfermedad en la UE y a armonizar la dosificación para instar a las farmacéuticas al desarrollo de combinaciones de dosis fija (FDC). Las FDC pueden mejorar la adherencia al tratamiento, haciendo que se tomen los fármacos en el momento adecuado y en el correcto número y combinación de pastillas. Esto es un reto sobre todo en niños.

Mientras que se reducen los casos de tuberculosis en países en desarrollo, la enfermedad continúa siendo prevalente en varios países de la Unión Europea (UE). La tasa de tuberculosis en la UE y el Área Económica Europea (EEA) es de 16,7 casos por 100 000 habitantes, según datos de 2008.
febrero 19/2012 (JANO.es)

La editora recomienda:
EMA

En concreto, se ha mostrado de acuerdo con las recomendaciones para la dosificación de ethambutol, isoniazida, pirazinamida y rifampicina por encima de los tres meses: para ethambutol 20 (15-25) miligramos por kilogramo; isoniazida 10 (10-15) mg/kg; pirazinamida 35 (30-40) mg/kg; rifampicina 15 (10-20) mg/kg. El CHMP admite que no se pueden dar recomendaciones sobre dosificación en niños para tratamientos de menos de tres meses por falta de datos específicos.

La EMA decidió realizar esta revisión en 2011, a petición de la agencia francesa del medicamento, siguiendo la publicación de datos sobre el uso de fármacos contra la tuberculosis en niños que mostraban que los regímenes de dosificación basados en el peso que se aplicaba en adultos podrían llevar a una subóptima exposición en niños. Este asunto fue reconocido por la OMS en 2008, que recomendó cambios en la dosificación. La revisión no se refiere a la tuberculosis multirresistente.

Esta revisión anima a optimizar el manejo terapéutico de esta enfermedad en la UE y a armonizar la dosificación para instar a las farmacéuticas al desarrollo de combinaciones de dosis fija (FDC). Las FDC pueden mejorar la adherencia al tratamiento, haciendo que se tomen los fármacos en el momento adecuado y en el correcto número y combinación de pastillas. Esto es un reto sobre todo en niños.

Mientras que se reducen los casos de tuberculosis en países en desarrollo, la enfermedad continúa siendo prevalente en varios países de la Unión Europea (UE). La tasa de tuberculosis en la UE y el Área Económica Europea (EEA) es de 16,7 casos por 100 000 habitantes, según datos de 2008.
febrero 19/2012 (JANO.es)

La editora recomienda:
EMA

\»Se necesitan con urgencia medidas nuevas y más simples para prevenir la TB, y este avance representa uno de los mayores desarrollos en el tratamiento de la TB en décadas\», indicó en un comunicado Thomas Frieden, director de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

El régimen mucho menos costoso consiste en tomar rifapentina, un antibiótico comercializado por el laboratorio francés Sanofi bajo la marca Priftin, junto con isoniazida, un fármaco efectivo contra la tuberculosis que se usa desde la década de 1950.

Los resultados del estudio, presentados en un encuentro médico, podrían marcar un avance clave en la prevención de la TB en países con incidencia baja a media de la enfermedad altamente infecciosa, según los CDC, que patrocinaron la investigación.

Mientras muchas personas creen que la TB es una enfermedad superada del pasado, el año pasado solo en Estados Unidos se reportaron más de 11 000 casos de la condición, que continúa siendo una de las mayores causas de muerte por infección en el mundo, de acuerdo con los CDC.

El estudio de 10 años de duración incluyó a más de 8 000 pacientes con infección latente con TB, lo que implica que tienen la bacteria de la tuberculosis en sus cuerpos pero no presentan síntomas y no contagian.

Más de 11 millones de estadounidenses tienen TB latente, indicaron los CDC. Los asiáticos y las personas de otras minorías son los más afectados.

Entre el 5 y el 10% de las personas con TB latente desarrolla la enfermedad. Aquellos que tienen un sistema inmune debilitado son particularmente susceptibles a esta infección.

Si bien los resultados marcan un hallazgo importante en la lucha contra la tuberculosis, los investigadores destacaron la necesidad de realizar más estudios antes de que pueda recomendarse el nuevo régimen terapéutico en países con una alta incidencia de la enfermedad, especialmente aquellos con gran prevalencia del  Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Esto se debe a que se conoce que puede existir una interacción perjudicial entre algunos fármacos contra el VIH y la rifapentina.

En todo el mundo, la TB causa la muerte de 1,7 millones de personas cada año y la cantidad de nuevos casos es mayor que en cualquier otro momento de la historia, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).

En el estudio efectuado en Estados Unidos, pacientes con TB latente recibieron 900 miligramos de rifapentina e isoniazida una vez por semana durante 12 semanas bajo supervisión médica, o la terapia estándar actual de 900 mg de isoniazida por día durante nueve meses hasta un total de 270 dosis.

La terapia combinada fue tan segura y efectiva como el régimen estándar a la hora de prevenir nuevos casos de TB, según los investigadores, que presentaron la información en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Estadounidense, en Denver.

En el estudio de los CDC, el 82% de los pacientes completó el régimen nuevo, más corto, comparado con el 69% de tasa de adherencia completa al tratamiento estándar de nueve meses.
Nueva York, mayo 16/2011 (Reuters)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Información Relacionada:

Bibliografía de estudios sobre tuberculosis:

rifapentine

Low Isoniazid Concentrations and Outcome of Tuberculosis Treatment with Once-Weekly
Isoniazid and Rifapentine.

Treatment of Tuberculosis with Rifamycin-containing Regimens in Immune-deficient Mice

Treatment of latent infection with Mycobacterium tuberculosis: update 2010