El descubrimiento, que se ha publicado en la revista científica Science Advances, involucra células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que pueden convertirse en cualquier otro tipo de células del resto del cuerpo.

Estas sirven a los científicos para estudiar enfermedades en el laboratorio y desarrollar tratamientos personalizados, así como reemplazar tejidos dañados.

En humanos, la creación de este tipo de células implica reprogramar las células adultas especializadas -como las de la piel o del hígado- mediante la introducción de genes específicos para devolverlas a un estado similar al embrionario, algo muy difícil de conseguir.

Sin embargo, el equipo del CRG ha descubierto que, al añadir una proteína de defensa viral llamada interferón gamma (IFNγ) a un cultivo de células precursoras neuronales de un ratón, se reduce el tiempo que se tarda en reprogramar las iPSC en un día.

Los investigadores lo califican como algo «sorprendente», pues dicha proteína acostumbra a ayudar al cuerpo a luchar contra infecciones, por ejemplo, activando las células inmunitarias y promoviendo la inflamación como respuesta a un virus.

Por primera vez, se ha demostrado que la IFNγ funciona en otro contexto diferente a la programación celular.

«Una posible explicación es que, al abrir el ADN como una almeja, se exponen ciertos genes, facilitando su reprogramación y acelerando la transformación de la célula en una célula madre», señala la primera autora del estudio e investigadora del centro, la doctora Mercedes Barrero.

Muchos trastornos genéticos están relacionados con el cromosoma X, y el estudio de las iPSC femeninas ayuda a comprender estas afectaciones.

Según el CRG, las células madre femeninas también se pueden usar en pruebas de fármacos para asegurar que las moléculas terapéuticas sean seguras para personas de distintos géneros.

Además, pueden aplicarse a la creación de modelos más precisos para enfermedades que afectan significativamente a las mujeres, e incluso crear tejidos y órganos para trasplantes que aborden necesidades específicas de las pacientes femeninas.

De todos modos, producir líneas de células madre femeninas es un reto aún más complejo, ya que las células adultas de las mujeres suelen tener un cromosoma X inactivo para evitar los efectos de una dosis doble de productos genéticos.

La reprogramación celular es exitosa en el momento en que se activan ambos cromosomas, pues significa que la célula ya ha borrado su anterior identidad y tiene la capacidad de adquirir cualquier otra.

En este sentido, el equipo de investigadores del centro descubrió que el interferón gamma también resulta muy eficaz a la hora de reactivar dicho cromosoma X.

Si bien no mejoró la calidad de las iPSC de manera significativa, la suma de la proteína sí demostró hacer la reactivación del cromosoma X hasta dos veces más eficiente respecto al inicio del proceso en células de ratón, apunta otro de los autores principales del estudio, el doctor Bernhard Payer.

Los investigadores sospechan que, en el caso de los humanos, esto puede cambiar: «Es probable que la proteína de defensa viral sea diferente en las células madre humanas», sostiene Payer.

Sin estas, las terapias experimentales de medicina personalizada «podrían fracasar», advierte el doctor, que considera el IFNγ una «pieza clave» por este motivo.

«Son vitales para que la promesa de la medicina personalizada beneficie a todos, no solo a unas cuantas personas», concluye Payer.

07 agosto 2024|Fuente: EFE |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Si bien existen numerosos trabajos que estudian desde hace décadas el papel de los interferones en diversas patologías de este tipo, como lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis sistémica o síndrome de Sjögren, entre otras, su utilidad en la clínica ha quedado muy limitada por la falta de evidencia científica robusta en una dirección concreta, según Javier Rodríguez-Carrio, profesor del área de Inmunología de la Universidad de Oviedo y autor principal de este estudio, que acaba de ser publicado en Annals of the Rheumatic Diseases.

Para tratar de dar respuesta a este interrogante, un grupo internacional de investigadores desarrolló un proyecto al amparo de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (Eular), organismo de referencia en reumatología a nivel europeo, y que ha sido coordinado desde la Universidad de Leeds (Reino Unido), el centro médico Erasmus (Países Bajos) y con participación de la Universidad de Oviedo.

El proyecto se desarrolló en dos fases. Inicialmente se realizó una revisión sistemática de toda la literatura científica al respecto, con identificación de más de 10.000 trabajos científicos que abarcaban diferentes aplicaciones de los interferones en 11 enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas, de los cuales 400 fueron los que cumplieron con los criterios de calidad necesarios para ser incluidos en esta revisión. En una segunda fase, el grupo de investigadores desarrolló un trabajo de consenso y elaboración de recomendaciones siguiendo una metodología definida basada en la evidencia.

¿Por qué tantos estudios sobre interferones?

«El primer resultado que nos sorprendió fue la enorme cantidad de ensayos propuestos para analizar los interferones», señala Javier Rodríguez-Carrio, quien explica que esto es debido en parte a que estos mediadores pueden no solo ser analizados por sus niveles, es decir, la cantidad de moléculas, sino también por sus efectos a nivel molecular y celular, o lo que es lo mismo por el tipo de respuesta que inducen sobre diversos biológicos.

Este hecho limita «enormemente la comparación entre diferentes tipos de ensayos y dificulta su estandarización» explica Javier Rodríguez-Carrio.

Esta fase sirvió además para señalar los posibles usos clínicos para los que existe un mayor respaldo científico, así como apuntar aquellas aplicaciones para las que se requiere más investigación.

«Uno de los objetivos de este trabajo era señalar específicamente qué huecos encontrábamos en la literatura científica y qué necesidades clínicas no cubiertas requerían más investigación y para qué patologías en concreto», señala el investigador. En esta fase, los investigadores concluyeron que los ensayos para medir interferones pueden tener un uso válido, sobre todo, en pacientes de lupus eritematoso sistémico (LES) para ciertas decisiones clínicas, así como en pacientes con miositis para algunos usos más concretos. La evidencia en otras patologías, como la artritis reumatoide, era menor pero enormemente prometedora».

En la segunda fase, el grupo de trabajo elaboró una lista de recomendaciones que permiten guiar desde el uso y elección racional de estos ensayos, hasta la publicación y análisis de los resultados, pasando por la recomendación de qué aplicaciones pueden ser aconsejables y cuáles no están avaladas por la literatura científica

Abril 25/2023 (Diario Médico) – Tomado de Inmunología – Estudio español en ‘Annals of the Rheumatic Disease  Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Una investigación, liderada por la Universidad Rockefeller de Nueva York (Estados Unidos) y el Hospital Necker-Enfants Malades (Francia), apunta nuevos defectos genéticos e inmunológicos como causa de una COVID-19 grave o crítica. En concreto, se ha analizado el papel del gen TLR7 y los autoanticuerpos contra los interferones de tipo I.

El estudio, que ha contado con la participación del Hospital Universitario Vall d’Hebron,  el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC), ofrece sus resultados en dos publicaciones de la revista Science Immunology.

Mayor susceptibilidad de los hombres a la COVID-19 grave

El primero artículo, establece que los pacientes con mutaciones o deficiencias en el gen TLR7 tienen más posibilidades de contraer un diagnóstico de COVID-19 grave, especialmente en los hombres menores de 60 años. El TLR7 es un gen del sistema inmunitario que contribuye a la producción de los interferones de tipo I (IFN-I), que son claves para construir una respuesta inmunitaria esencial contra el SARS-CoV-2. De este modo, la existencia de defectos en el TLR7 supone un aumento de las posibilidades de presentar un diagnóstico grave.

Los pacientes con mutaciones o deficiencias en el gen TLR7 tienen más posibilidades de contraer un diagnóstico de COVID-19 grave

“Hemos visto que estos errores genéticos aparecen sobre todo en pacientes más jóvenes, de menos de 60 años”, indica Pere Soler-Palacín, jefe de la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del VHIR.

Por otra parte, el TLR7 es un gen que se encuentra en el cromosoma X y, por ello, desempeña un papel más decisivo en hombres, lo que explicaría el peor pronóstico de la COVID-19 de estos respecto a las mujeres. En el caso del sexo femenino, las personas tienen dos cromosomas X y, por tanto, el riesgo de tener complicaciones por esta causa es menor.

En cuanto a los 1 202 estudiados durante la investigación, 20 de los pacientes entre los 7 y los 71 años presentaron deficiencias en el TLR7. Igualmente, estas personas no habían presentado diagnósticos o enfermedades graves previas. Además, ninguno de los pacientes asintomáticos o con cuadros leves presentaba esta afectación.

Autoanticuerpos contra los interferones de tipo I 

Desde el inicio de la pandemia se ha demostrado que la edad es el principal factor de riesgo para padecer COVID-19. En concreto, el riesgo de hospitalización y muerte por neumonía se duplica cada 5 años.

El segundo de los artículos, ha determinado que el 20 % de pacientes de más de 80 años con COVID-19 grave desarrollan anticuerpos contra el interferón de tipo I, un grupo de 17 proteínas cruciales para la protección de nuestras células contra el SARS-CoV-2, lo que provoca que el sistema inmunitario de estos enfermos más vulnerables tenga menos capacidad de defensa frente a la infección.

El 20 % de pacientes mayores de 80 años con COVID-19 grave poseen autoanticuerpos que inhiben la respuesta del sistema inmune

Los resultados podrían permitir que se identifique a las personas con riesgo de sufrir una infección grave y el desarrollo de tratamientos personalizados.

Este estudio ha tratado de demostrar la capacidad neutralizante de estos frente a concentraciones similares a las circulantes en el cuerpo humano, a diferencia de estudios anteriores.

“Estos autoanticuerpos pueden explicar el incremento del riesgo para COVID-19 grave y demostramos que lo hacen especialmente en el caso de las personas mayores”, explica Roger Colobran, jefe del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR.

Los autores recuerdan que son una causa y no una consecuencia de la infección por SARS-CoV-2, y que se encuentran también en la población general e incrementan con la edad.

“En personas que no han padecido COVID-19 se observa el mismo patrón, es decir, mayor frecuencia de personas con autoanticuerpos en los grupos de mayor edad”, explica Jordi Pérez-Tur, investigador del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC).

En menores de 70 años, entre un 0,17 % y un 1,1 % de los individuos tienen autoanticuerpos y, en mayores de 70, se encuentran entre un 1,4 % y un 4,4 %. Las personas de 80 y 85 años presentan un incremento de hasta un 4,2 % a 7,1 %.

Inmunosenescencia con la edad

“Con la edad, el sistema inmunitario se va envejeciendo: es lo que se conoce como inmunosenescencia. Esto hace que sea más probable que aparezcan fenómenos de autoinmunidad como este”, razona el experto.

Para este análisis, los investigadores estudiaron muestras de sangre de 3 595 pacientes hospitalizados por COVID-19 crítica, 623 pacientes graves, 1 639 pacientes con infección leve o asintomática y 34 159 individuos sanos para estudiar si tenían este tipo de autoanticuerpos.

Los autores del trabajo insisten en la importancia de conocer los factores que influyen en la respuesta ante el SARS-CoV-2 y esperan que abra la puerta a terapias dirigidas en función del perfil de cada paciente.

COVID Human Genetic Effort: un consorcio para la investigación en COVID-19

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) es un consorcio internacional liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker-Enfants Malades de París que incluye cientos de hospitales en todo el mundo y participantes de varias nacionalidades de Asia, Europa, América Latina y Oriente Medio. COVIDHGE trabaja para encontrar nuevas variantes genéticas que influyan en la respuesta inmunitaria ante la COVID-19.

Desde el VHIR, los estudios publicados en Science Immunology han sido liderados por los grupos de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido y de Inmunología Diagnóstica y han participado el grupo de Shock, Disfunción Orgánica y Resucitación (SODIR) del VHIR y el Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

A escala estatal, participan el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-CSIC, el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu, el IrsiCaixa, Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), la Universidad de Vic-Universidad Central de Catalunya (UVic-UCC), el Hospital Universitario MútuaTerrassa, el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), Hospital Universitario Infanta Leonor de Madrid, Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín (Las Palmas), Instituto de Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica de La Rioja, Hospital Universitario de Donostia, Universidad Fernando Pessoa-Canarias, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid, Universidad Complutense de Madrid, Instituto Tecnológico y de Energías Renovables (ITER) (Sta. Cruz de Tenerife), Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria (Sta. Cruz de Tenerife), Instituto Universitario de Tecnologías Biomédicas (Canarias) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz.

agosto 26/2021 (SINC)

Los profesores de la Universidad Pablo de Olavide e investigadores del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD) Daniel José Moreno Fernández Ayala, Plácido Navas y Guillermo López Lluch han publicado en la revista Experimental Gerontology un estudio de revisión en el que proponen el daño en las mitocondrias como un factor clave en la gravedad de la COVID-19 originada por la infección a causa del SARS-CoV-2.

Estos investigadores, expertos en enfermedades originadas por la pérdida de función en las mitocondrias y en el envejecimiento, asociaron la mayor gravedad de la COVID-19 que se produce en personas mayores o con síndrome metabólico u obesidad con el hecho de que en todos estos casos la acumulación de mitocondrias dañadas es un factor común. La revisión de la literatura científica publicada hasta el momento revela que la presencia de mitocondrias dañadas está asociada a dos de los síntomas clave en la infección por SARS-CoV-2: la inflamación masiva y los bajos niveles de interferón.

«En estudios anteriores sobre cambios en la expresión génica en enfermedades mitocondriales por deficiencia en Coenzima Q habíamos encontrado que se producían cambios hacia un perfil inflamatorio con deficiencia en la producción de interferón, dos de los fenómenos que se observan en la COVID-19. Esto nos hizo indagar más en la relación entre las mitocondrias y los desequilibrios en el sistema inmunológico», indica el profesor Fernández-Ayala.

Además, “sabíamos que conforme vamos envejeciendo, las mitocondrias, las centrales energéticas de las células van perdiendo funcionalidad y van acumulando daños. Además, los mecanismos celulares que eliminan las mitocondrias dañadas van perdiendo eficacia por lo que estas se acumulan en las células. Sabemos que la acumulación de mitocondrias dañadas es un factor común en muchas de las enfermedades asociadas con el envejecimiento y con la obesidad”, explica el profesor López-Lluch.

En este estudio de revisión, los investigadores comprobaron que la acumulación de mitocondrias dañadas genera procesos internos en las células que conducen a la liberación de sustancias que generan inflamación. Estas sustancias, llamadas genéricamente citoquinas, generan la inflamación crónica que se observa en el envejecimiento y en la obesidad. La activación de los macrófagos pulmonares por la llegada del SARS-CoV-2 con mitocondrias no funcionales podría estar detrás de la tormenta de citoquinas que genera la inflamación masiva y la neumonía bilateral en los casos más severos de la COVID-19.

Por otro lado, explica el profesor López-Lluch, otro de los fenómenos principales de los casos más severos de COVID-19 es la incapacidad para producir otra citoquina, el interferón, esencial para la respuesta contra el virus. Esta incapacidad puede ser generada por el propio virus, por cierta predisposición genética para bloquear la actividad del interferón encontrada en ciertos pacientes o por la acumulación de mitocondrias dañadas. El interferón no solo interviene ralentizando la proliferación de los virus una vez invaden las células, sino que, además, influye en la activación de los linfocitos T, las células encargadas de eliminar el virus acabando con las células infectadas.

El artículo publicado en Experimental Gerontology, muestra cómo las mitocondrias dañadas que se acumulan en las células del sistema inmunológico de personas mayores u obesas estarían reduciendo la capacidad de producir interferón a la vez que reducirían también la activación de los linfocitos T y, por tanto, la capacidad para atacar la infección vírica.

Los autores proponen que una buena salud mitocondrial podría mantener una respuesta inmunológica adecuada no solo frente a la infección por el coronavirus que causa la COVID-19 sino también frente a otras infecciones respiratorias durante el envejecimiento. Estrategias terapéuticas encaminadas a mantener esta salud mitocondrial bien mediante fármacos o suplementos alimenticios podrían reducir la inflamación crónica asociada con el envejecimiento a la vez que mejorarían la respuesta inmunológica frente a las infecciones víricas a edades avanzadas.

 diciembre 21/2020 (Dicyt)

Era completamente inexplicable tanto para la comunidad científica como la médica. Pero ahora, un consorcio internacional de investigadores (COVID Human Genetic Effort) apunta en una dirección muy concreta: los anticuerpos que algunas personas presentan y que son capaces de bloquear la defensa del organismo contra el coronavirus.

Al parecer, esto le ocurre al 10 % de las personas con neumonía grave por la COVID-19, tal y como revela un novedoso artículo que acaba de publicar la revista Science y en el que participan varios centros españoles como el Campus Can Ruti, el Hospital Germans Trias i Pujol e IrsiCaixa o el Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.

Se trata de una especie de boicot creado por determinadas inmunoglobulinas con la misión de asediar e inmovilizar a una molécula (interferón tipo 1 -IFN-) cuya función es clave en la defensa de nuestro organismo contra el SARS-CoV-2.

Después de estudiar las muestras de sangre de casi 3 000 personas de distintos países (987 hospitalizadas por neumonía grave por la COVD-19, 663 asintomáticas y 1 127 sanas), los autores del trabajo -liderado por el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Inserm) en Francia y la Universidad de Rockefeller- observaron que esto le ocurría precisamente al 10,2 % de los pacientes ingresados, por lo que deducen que estos anticuerpos serían los responsables de abortar la funcionalidad de sus sistemas inmunitarios.

Tres pacientes con infección grave por el coronavirus despertaron la curiosidad de los investigadores. Tenían una enfermedad previa por la que sabíamos que tenían anticuerpos que comprometían su propio sistema inmunitario, comenta Javier Martínez-Picado, investigador ICREA en IrsiCaixa, David Dalmau. «Pensamos: ¿puede que no se trate de casos aislados y que esta situación sea la desencadenante de la sintomatología grave en más personas? Y es por eso que comenzamos a analizar si más pacientes tenían estos autoanticuerpos».

Alteraciones genéticas asociadas

De forma paralela, la revista Science también publica un estudio muy revelador del mismo grupo internacional de investigadores, en el que además han participado el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) de Barcelona. Resulta que «el 3,5 % de la población con cuadros graves y sin motivos que pudieran explicarlo presentan mutaciones genéticas concretas que conllevan a la incapacidad de generar los interferones tipo 1 que nos defienden», argumenta Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron.

Tanto los anticuerpos boicoteadores como las alteraciones genéticas asociadas justificarían por qué hay pacientes que desarrollan la infección de forma grave sin tener otros motivos clínicos como hipertensión u otras comorbilidades. Ambas explicaciones tienen en común un defecto en la actividad de los interferones tipo I, lo que demuestra «la importancia del papel de los interferones en la lucha contra el SARS-CoV-2″.

En palabras de Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR, «los interferones de tipo I son uno de los principales mecanismos que la inmunidad innata tiene para luchar contra las infecciones virales». De hecho, durante los últimos 15 años «ya se han descrito mutaciones en estos 13 genes en casos puntuales y excepcionalmente graves de otras infecciones víricas como la gripe o la encefalitis por herpesvirus. Lo que nos ha sorprendido en este estudio es la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con COVID-19 grave». En la gripe y en la encefalitis herpética, el porcentaje es del 1 %.

Medicina personalizada

Evidentemente, resulta inviable realizar estudios genéticos a toda la población para identificar a las personas de mayor riesgo, pero ambos trabajos abren la puerta a la medicina personalizada en los pacientes más vulnerables. «Si validamos el test para determinar los anticuerpos que en lugar de atacar al virus atacan a nuestro organismo, el proceso sería sencillo, barato y rápido. En un día se podría saber si el paciente tiene dichos anticuerpos y por lo tanto, se le podría aplicar un tratamiento específico para que los elimine y no agrave su situación clínica», argumenta Soler-Palacín.

Una opción terapéutica en este perfil de afectados sería la plasmaféresis, una técnica de «depuración sanguínea extracorpórea indicada en lupus o artritis reumatoide, por ejemplo», señala el especialista del Vall d’Hebron.

«Ya hay ensayos clínicos que en varios países que están usando esta terapia en pacientes con la COVID, es decir, aún no se ha comprobado que funcione», pero a partir de estos nuevos hallazgos, la idea sería poder analizar si los afectados que responden al tratamiento tenían o no los anticuerpos boicoteadores.

«Si todo sale bien y siendo prudentes con el tiempo que requiere este estudio, conseguiríamos que, de 100 pacientes, 10 se pudieran beneficiarse del recambio de plasma y el resto (90) no tuvieran que someterse a esta terapia» que, en su caso, no serviría de nada. En definitiva, se abre una ventana a la medicina personalizada en pacientes COVID.

Los hombres, más vulnerables

Otra de las conclusiones extraídas de los estudios de los que se hace eco el artículo de Science es que de 101 pacientes con anticuerpos que actúan contra los interferones de tipo I, 95 eran hombres. «Este sesgo de género sugiere la presencia de algún factor genético que de alguna forma favorezca la aparición de este fenómeno autoinmune más en hombres que en mujeres» y también se observa que casi la mitad de los pacientes con estos anticuerpos tenían más de 65 años.

Solo se encontraron en un 38 % de los menores de 65 años, por lo que «parece que la frecuencia de estos anticuerpos aumenta con la edad, apunta Soler-Palacín. Es precisamente la población que más ha sufrido en esta pandemia.

diciembre 03/2020 (Diario Médico)

Fue uno de los primeros fármacos en reposicionarse frente al SARS-CoV-2, como consecuencia lógica de su uso en la anterior epidemia causada por otro coronavirus, el MERS-CoV. El interferón también se incluyó entre los elegidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en su ensayo solidario que buscaba llevar los tratamientos con más posibilidades curativas a todo el mundo.

También ha sido el último en descartarse en ese estudio internacional. Los resultados iniciales del Solidarity de la OMS concluyeron que ninguno de los fármacos ensayados (hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, remdesivir ni interferón) lograba un efecto sobre la mortalidad de los pacientes COVID.

El interferón que analizaba el estudio de la OMS se inyectaba a los pacientes, lo que explicaría que en su forma inhalada hayan surgido nuevas evidencias de posible utilidad.

Así lo sugiere un nuevo estudio en fase II publicado en The Lancet Respiratory Medicine, donde se concluye que el interferón beta-1a inhalado parece favorecer la mejoría clínica en pacientes hospitalizados con la COVID-19.

El trabajo, que se llevó a cabo en nueve hospitales británicos, analizó a 101 adultos ingresados por la infección por SARS-CoV-2  que recibieron el interferón beta-1a inhalado diariamente mediante un nebulizador o bien placebo a lo largo de dos semanas. En los días 15-16, las probabilidades de mejoría clínica se duplicaron en el grupo de interferón. Al día 28, fueron tres veces mayores.

El grupo que recibió el tratamiento tenía un 79 % menos riesgo de desarrollar una enfermedad grave o morir. El fármaco no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de ingreso hasta recibir el alta de los pacientes.

Uno de los autores del estudio, Tom Wilkinson, profesor de la Universidad de Southampton, afirma sobre estos resultados que “confirman nuestra creencia de que el interferón beta, un fármaco ampliamente conocido y cuyo uso en su forma inyectable está aprobado para otras indicaciones, puede tener el potencial como fármaco inhalado para restaurar respuesta inmune pulmonar y acelerar la recuperación de la COVID-19”. Wilkison explica que la presentación nebulizada aporta concentraciones locales altas de la proteína inmune, que refuerza las defensas pulmonares en lugar de dirigirse a mecanismos virales específicos. “Esto podría tener ventajas adicionales al tratar la infección por COVID-19 cuando ocurre junto con la infección por otros virus respiratorios, como el de la gripe o el virus respiratorio sincitial (RSV) que bien puede encontrarse en los meses de invierno”.

La mayoría de los pacientes estudiados (66, de 101) requerían oxigenoterapia al iniciarse el estudio. Ahora, estos investigadores también están evaluando la efectividad del tratamiento en casos de la COVID que aún no han requerido ingresar en el hospital.

Nathan Peiffer-Smadja, del Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Bichat-Claude Bernard, en París, expone en un comentario sobre este estudio, en el que no ha participado, una posible explicación de los resultados negativos obtenidos en el ensayo Solidarity en pacientes con la COVID-19 (de los que un 8 % recibieron ventilación mecánica) con el interferón beta-1a inyectable subcutáneo es que esta vía de administración no dirige el fármaco a los pulmones, “lo que sí ocurre con la administración inhalada”.

En el ensayo aleatorizado Solidarity se estudió el interferón beta 1a en unos 4 000 pacientes, la mayoría de los tratados recibieron el interferón de forma subcutánea, cuya farmacocinética no es igual a la forma intravenosa.

Para Wilkinson, los datos aportados en su trabajo son prometedores e invitan a seguir estudiando el interferón inhalado (fórmula que no está aprobada comercialmente) en nuevos ensayos clínicos más amplios: «A pesar del gran número de ensayos clínicos en curso para el tratamiento de la COVID-19, se han identificado pocos medicamentos antivirales contra el SARS-CoV-2″.

Entre las escasas opciones antivíricas (más allá del remdesivir) que parecen ofrecer cierta eficacia en el contexto de ensayo se encuentra un cóctel farmacológico que incluye interferón, junto a ribavirina y lopinavir/ritonavir. En otro estudio en The Lancet, se ha observado que administrado en la mediana de los cinco días desde el inicio de síntomas reduce la carga viral y se asocia a mejoría clínica.

Estos y otros trabajos confirman que el interferón tiene un papel importante en el mecanismo fisiopatológico del SARS-CoV-2, como muestran los recientes descubrimientos sobre cómo el nuevo coronavirus causa un efecto similar al generado por la disminución del patrón de interferón tipo I y tipo III en células bronquiales humanas infectadas y en modelo experimental de hurón. También el reciente descubrimiento de que la expresión en el epitelio corneal del interferón de tipo III (IFN-1) y su receptor (IFN1R1) evitaría la replicación del SARS-CoV-2 en la córnea, a modo de un antivírico natural.

noviembre 19/2020 (Diario Médico)

Más del 10 % de pacientes que desarrollan la COVID-19 grave, algunos de ellos jóvenes y sanos, tienen anticuerpos erróneos –o autoanticuerpos- que atacan al propio sistema inmunitario. Al menos otro 3,5 % son portadores de mutaciones genéticas que afectan a su respuesta inmunitaria.

En ambos grupos el resultado es básicamente el mismo: los pacientes presentan un defecto de la inmunidad mediada por los interferones tipo I, un grupo de 17 proteínas cruciales para la protección de nuestras células frente a las infecciones virales. El hallazgo podría contribuir a identificar personas con riesgo de sufrir una infección grave y a personalizar los tratamientos.

Estos descubrimientos, publicados en dos artículos en la revista Science (1 y 2), ayudan a explicar por qué algunos individuos desarrollan una infección por SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, mucho más grave que otros de la misma edad (incluyendo individuos entre 20 y 30 años sanos que requieren ingreso en UCI). Los hallazgos pueden también ayudar a comprender las bases moleculares que explicarían por qué la mortalidad es mayor en hombres que en mujeres.

“Los resultados demuestran que diferencias genéticas que existen en la población pueden explicar por qué personas sanas sin enfermedades previas que se infectan con SARS-CoV2 pueden llegar a desarrollar COVID-19 muy grave”, explica la investigadora del CSIC Anna Planas, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), que ha participado en el estudio.

“Que más del 10 % de enfermos con la COVID-19 grave tenga autoanticuerpos neutralizantes significa que el propio organismo está bloqueando una importante vía de respuesta contra el virus”, añade Planas. “En estos estudios se presentan evidencias de que los pacientes ya tenían estos anticuerpos antes de la infección, lo que indica que hay personas que tendrían un bloqueo en la respuesta antiviral que podría hacerles más susceptibles a la infección por SARS-CoV2”, añade.

 “Además, que el 3,5 % de los pacientes con la COVID-19 grave tenga alteraciones en genes implicados en la respuesta antiviral mediada por la vía de interferón de tipo I significa que el sistema inmune de estos pacientes tiene menos capacidad para hacer frente a la infección por SARS-CoV2. Es posible que estudios genéticos en curso puedan encontrar otras variaciones genéticas que expliquen la diferente susceptibilidad de las personas a la infección por SARS-CoV2”, añade.

“Los resultados obtenidos probablemente tendrán repercusiones en el manejo y tratamiento de los enfermos con estas alteraciones, ya que permiten identificar a personas con riesgo de sufrir una infección grave y abre la vía para adaptar los tratamientos a los pacientes en función del defecto genético o molecular detectado, un ejemplo de medicina personalizada y de precisión”, comenta Carlos Rodríguez Gallego, del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, que ha participado en el estudio.

El enigma de los enfermos con la COVID-19 atípicos

Estos resultados han sido obtenidos por investigadores del consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, en el que colaboran cientos de centros de todo el mundo. El consorcio ha recabado muestras de pacientes de todo el mundo para estudiar si pudiera haber alguna base genética que explicara las diferencias de gravedad producidas por el SARS-Cov-2. En un primer estudio, los investigadores analizaron más de 650 muestras de pacientes hospitalizados con neumonía grave que requirieron ingreso en UCI (14 % de los cuales habían fallecido) y se analizaron también muestras de 530 individuos que tuvieron una infección asintomática o leve. En este estudio se analizaron 13 genes que se sabía que eran críticos para la defensa frente al virus de la gripe; estos genes gobiernan la inmunidad mediada por los interferones tipo I.

Los interferones tipo I son parte de la inmunidad innata e intrínseca, los componentes del sistema inmunológico que actúan inmediatamente para combatir y frenar la infección, antes de que la inmunidad adquirida o adaptativa comience a desarrollar sus mecanismos efectores de defensa, entre ellos la producción de anticuerpos, lo que tarda varios días. Los interferones tipo I son unas moléculas, del grupo de las citocinas, producidos por varios tipos de células, especialmente por células del sistema inmunológico, pocas horas tras una infección viral. Los interferones secretados son reconocidos por receptores que se encuentran en prácticamente todos los tipos celulares de nuestro organismo y desencadenan una potente actividad frente al virus.

Tras los estudios genéticos realizados en centros de secuenciación, pronto comenzó a verse que había pacientes graves que tenían variantes raras en estos 13 genes y más del 3 % de los pacientes graves, tenían mutaciones que afectaban profundamente a alguno de los genes estudiados. Experimentos posteriores mostraron que las células inmunológicas de esos pacientes no producían interferones tipo I en respuesta al SARS-CoV-2. Estudios realizados en la Universidad Rockefeller mostraron, además, que las células humanas portadoras de esas mutaciones eran más vulnerables al virus y morían en mayor cantidad y más rápidamente que las células sin esas mutaciones.

Una enfermedad autoinmune que bloquea las defensas

Se conocen al menos tres tipos de enfermedades infecciosas que, además de ser causadas por mutaciones que afectan a determinadas proteínas implicadas en la inmunidad frente a esos microorganismos, pueden ser también la consecuencia de la existencia de anticuerpos producidos “erróneamente” (autoanticuerpos) frente a esas proteínas. En el consorcio se estudió por tanto si podría darse un escenario similar que predispusiera a la infección por SARS-CoV-2.

Se estudiaron 987 pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 y se comprobó que más del 10 % de los pacientes tenían autoanticuerpos que se unían y neutralizaban la actividad de interferones tipo I. En algunos casos, esos autoanticuerpos se encontraban ya presentes en sueros de pacientes obtenidos antes de que los pacientes fueran infectados por el SARS-CoV-2; en otros pacientes, esos autoanticuerpos fueron detectados en muestras obtenidas al inicio de la infección, antes de que, en caso de ser desencadenados por el virus, el sistema inmunológico pudiera desarrollar la producción de esos anticuerpos. Sin embargo, esos autoanticuerpos no fueron detectados en 663 individuos con infección por SARS-CoV-2 asintomática o leve. Al analizar muestras de 1 227 individuos sanos, obtenidas antes de la pandemia de COVID-19, cuatro individuos (uno de cada 300) tenían estos autoanticuerpos.

“Los datos obtenidos indican que esos autoanticuerpos son la causa de la infección grave y no una consecuencia de la infección”, explica Carlos Rodríguez Gallego. “El hecho de que la mayoría de pacientes con COVID-19 grave con estos autoanticuerpos sean varones (95 %), indica que su producción podría estar relacionada con el sexo”, comenta Javier Martinez-Picado, investigador ICREA en IrsiCaixa (Barcelona), también autor de este artículo. “Los pacientes con estos autoanticuerpos se podrían beneficiar de tratamientos dirigidos a la eliminación de estos autoanticuerpos o de tratamientos con interferones tipo 1 frente a los cuales el paciente no tenga autoanticuerpos”, explica David Dalmau, investigador de la Mutua de Terrassa (Barcelona), coautor del estudio.

octubre 04/2020 (Dicyt)

El descubrimiento de que ACE2 es un gen estimulado por interferón (ISG) podría tener implicaciones clínicas, ya que el interferón a menudo se usa en el tratamiento de infecciones virales como terapia complementaria o cuando no existe un antiviral específico.

Durante el periodo típico de peer-review previo a la edición de este trabajo en la acreditada publicación Cell,

https://www.cell.com/

solicitaron, y así aprobó el editor, liberar el artículo on line, que puede verse aquí; Su título, SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is enriched in specific cell subsets across tissues (El receptor ACE2 del SARS-CoV-2 es un gen estimulado por interferón en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas y se enriquece en subconjuntos celulares específicos a través de los tejidos),  da una idea de la complejidad de la labor realizada en esta lucha sin tregua contra el coronavirus.

Como reconocen en su estudio, “sorprendentemente descubrimos que ACE2 es un gen estimulado por interferón (ISG) en células epiteliales de tejido barrera humano. Por lo tanto, el SARS-CoV-2 puede explotar la regulación positiva impulsada por IFN de ACE2, un mediador clave de protección tisular durante la lesión pulmonar, para mejorar la infección”.

Para José Ordovás-Montañes, del Boston Children’s Hospital e investigador del HCA Lung Biological Network, el interferón desempeña papeles importantes para restringir los virus. En su opinión, el tiempo, la dosis y la ubicación podrían ser clave.

Ordovas-Montañes explica a Biotech Magazine & News que hace unas semanas, “tan pronto como se confirmaron el receptor del virus SARS-CoV-2 (ACE2) y la proteasa clave (TMPRSS2), nosotros y @shaleklab comenzamos a revisar nuestros conjuntos de datos en colaboración con el @humancellatlas @discovAIR_HCA”.

Secuenciación de ARN de células individuales

“En nuestros laboratorios, utilizamos una técnica conocida como secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq), que nos permite ver cada célula como un ente único, en lugar de una mezcla promedio. Nos centramos en las células ACE2+ TMPRSS2+ en nuestros conjuntos de datos tomados de muestras de vías aéreas superiores humanas”, continúa el investigador del Boston Children’s Hospital, líder del equipo que ha elaborado este estudio.

En su labor detectivesca, siempre según Ordovás-Montañes, “nos preguntamos si el interferón regula el alza directamente ACE2. Una búsqueda rápida en la literatura no mostró evidencia de apoyo y, en todo caso, la tendencia opuesta, al menos en las líneas celulares”.

Como detalla Ordovás-Montañes, “independientemente, avanzamos experimentalmente, y al utilizar células epiteliales humanas de la vía aérea superior encontramos que IFN-alfa, y en menor medida IFN-gamma, induce la expresión de ACE2 de una manera dependiente de la dosis”.

Interferón, posible terapia contra coronavirus

Tras verificar estos resultados en datos públicos y también en un estudio scRNA-seq de infección de gripe humana, José Ordovás-Montañés se pregunta ¿por qué no se había incluido antes ACE2 como ISG canónico? “Percibimos en nuestra búsqueda que solo vimos esto en células epiteliales humanas primarias, no en células inmunes o líneas celulares”, responde.

En definitiva y como destaca Ordovás-Montañés “nuestro descubrimiento de que ACE2 es un gen estimulado por interferón (ISG) podría tener implicaciones clínicas, ya que el interferón a menudo se usa en el tratamiento de infecciones virales como terapia complementaria o cuando no existe un antiviral específico. Además, como cualquier terapia contra el SARS-CoV-2, es esencial unir nuestro entendimiento básico con intervenciones controladas clínicas, para entender los tratamientos más apropiados para cada paciente”.

abril 03/2020 (biotechmagazineandnews)

La arteritis de células gigantes es el tipo más frecuente de vasculitis sistémica primaria, se presenta a partir de los 50 años y se desconoce su origen. Se trata de una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a las arterias. Las complicaciones más importantes son la pérdida de visión, por oclusión de los vasos afectados, y los aneurismas de aorta.

Los investigadores han estudiado el papel del interferón gamma, una proteína que producen los linfocitos T y que activa las células del sistema inmunitario, en la arteritis de células gigantes. El trabajo se ha realizado con las secciones de la arteria temporal de 34 pacientes con arteritis de células gigantes y 21 personas sanas como grupo control.

Mediante un sistema de cultivo en 3D de estas arterias se ha evidenciado que el interferón induce a las propias células de la pared vascular (células musculares lisas) a sintetizar unas moléculas denominadas quimiocinas, que reclutarán más células inmunitarias haciéndolas cómplices del proceso inflamatorio. También activa los macrófagos reclutados, con lo que se crean diferentes cascadas inflamatorias. Su bloqueo con un anticuerpo totalmente humano diseñado para uso terapéutico disminuye la expresión de estas moléculas y frena la progresión de la inflamación.

agosto 25/2016  (SINC)

Fuente: Corbera-Bellalta M,et al. : Blocking interferon γ reduces expression of chemokines CXCL9, CXCL10 and CXCL11 and decreases macrophage infiltration in ex vivo cultured arteries from patients with giant cell arteritis
Ann Rheum Dis 2016; 75: 1177-1186 doi:10.1136/annrheumdis-2015-208371

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/08/26/el-interferon-gamma-potencial-diana-terapeutica-en-enfermedades-inflamatorias-cronicas/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/08/15/descubren-un-modo-de-prevenir-la-gripe-sin-vacuna-antes-de-la-infeccion/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/08/15/descubren-un-modo-de-prevenir-la-gripe-sin-vacuna-antes-de-la-infeccion/#comments Sat, 15 Aug 2015 06:05:52 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=44045 Un estudio demuestra que inhibiendo una enzima llamada Nedd4, aumenta la acumulación de IFITM3 en las células, lo que redunda en una mayor resistencia a la infección del virus.

Investigadores de la Universidad Estatal de Ohio, Estados Unidos, han descubierto la manera de provocar una respuesta preventiva a la infección del virus de la gripe sin necesidad de suministrar una vacuna. El trabajo, publicado en PLoS Pathogens  y realizado en células de ratón y de humanos, sugiere que la manipulación de un proceso natural del organismo podría servir, algún día, para prevenir la infección.

 «Todos los años la vacuna contra la gripe tiene que cambiar porque el virus muta constantemente. Lo que hemos hecho es detectar un proceso natural que no es específico de una u otra cepa del virus», ha aseverado el autor principal del estudio, Jacob Yount.

 En concreto, los científicos elevaron el nivel de una proteína eficaz contra todas las cepas de la gripe, llamada IFITM3. En condiciones normales, IFITM3 se produce en grandes cantidades cuando el virus de la gripe está presente y reduce la gravedad de la infección, aunque si se aumenta su nivel antes de que el virus esté presente se podría evitar la infección.

 Inhibir la enzima Nedd4

 Cuando el virus invade las células, estas intensifican su producción de interferón, el cual a la vez que aumenta el desarrollo de la proteína IFITM3 logra identificar a una enzima que ataca a la IFITM3, impidiendo que realice su trabajo, es decir, que aumente sus niveles.

En este sentido, los científicos demostraron en células de pulmón de ratón y de humanos que inhibiendo esta enzima, llamada Nedd4, se aumenta la acumulación de IFITM3 en las células, provocando una mayor resistencia a la infección del virus de la gripe.

«Hemos encontrado una forma de inducir sólo una respuesta del interferón y hemos descubierto que si te deshaces de Nedd4 se puede inhibir el virus de la gripe. No obstante, ahora hay que ver cómo podemos deshacernos de esta enzima, ya que los ratones embrionarios no pueden sobrevivir al nacimiento sin ella», ha zanjado Yount.

 agosto 13/ 2015 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/08/15/descubren-un-modo-de-prevenir-la-gripe-sin-vacuna-antes-de-la-infeccion/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2013/06/03/combinaciones-terapeuticas-sin-interferon-mejoran-el-abordaje-de-la-hepatitis-c/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2013/06/03/combinaciones-terapeuticas-sin-interferon-mejoran-el-abordaje-de-la-hepatitis-c/#comments Mon, 03 Jun 2013 06:05:18 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=28729 Las nuevas combinaciones terapéuticas libres de interferón para el tratamiento de la hepatitis C ofrecen una eficacia cercana al 95 % , en los pacientes con el genotipo 1 de la enfermedad.

Las nuevas combinaciones terapéuticas libres de interferón para el tratamiento de la hepatitis C ofrecen una eficacia cercana al 95 %, en los pacientes con el genotipo 1 de la enfermedad, que es el más común y el más difícil de tratar, según ha quedado de manifiesto durante el Simposio Internacional sobre el control o erradicación de las Hepatitis virales B y C, organizado por el Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR), la Fundación Ramón Areces, la Sociedad Española de Virología y el Centro de Investigación Biomédica en Red en el Área temática de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), en Barcelona.

Este tipo de terapias evitan los efectos secundarios asociados al interferón, como pueden ser cansancio, anemia, irritabilidad, insomnio y cuadros pseudogripales con fiebre y dolor muscular, que tienen un impacto importante sobre la calidad de vida del paciente.

Rafael Esteban Mur, miembro del grupo de enfermedades hepáticas del VHIR y jefe de Servicio de Medicina Interna y hepatología del Hospital Universitario Valle de Hebrón ha detallado que una de las opciones terapéuticas que está mostrando mejores resultados en los ensayos clínicos es la combinación de sofosbuvir con ledipasvir en una sola pastilla. También están en fase de desarrollo otros fármacos esperanzadores como faldaprevir o sineprevir y diversos inhibidores del virus que representan una alternativa a la terapia estándar que se basa en la combinación de Interferón pegilado (PegIFN) con Ribavirina (RBV) y que muestra una eficacia cercana al 40 % en pacientes con genotipo 1.

A su juicio, la nueva generación de medicamentos representan «un paso de gigantes» en la lucha contra la hepatitis C y en especial en el caso de pacientes trasplantados, que tienen unas expectativas terapéuticas mucho más limitadas y en los que existe una altísima tasa de reinfección.

Otro de los puntos que ha destacado Mur es la importancia de disponer de tecnología de secuenciación masiva -en la que el VHIR trabaja desde hace cuatro años- para el diagnóstico de esta patología. El uso de estas técnicas para pirosecuenciación permite determinar los subtipos de los virus de la Hepatitis C que infectan a un paciente e identificar las posibles mutaciones de resistencia a los medicamentos, lo que facilita la elección terapéutica
mayo 31/2013 (Diario Médico)

Más de 2000 millones de personas, o un tercio de la población mundial, estarían infectadas con el Mycobacterium tuberculosis (MTB), que causa la TB, pero la amplia mayoría tiene la infección en forma latente y no presenta síntomas.Los científicos británicos dijeron que descubrieron un patrón de genes en la sangre que es específico de hasta un 10% de esos 2000 millones de personas que desarrollan TB activa en sus pulmones. La marca genética muestra la extensión de la enfermedad en los pulmones y desaparece después de un tratamiento exitoso, informó el equipo en un estudio publicado el miércoles en la revista Nature.

\»A pesar de que se ha estado estudiando la TB por más de un siglo, aún hay una necesidad desesperada de mejorar las pruebas de pronóstico y diagnóstico y de más información sobre la respuesta del cuerpo a la infección con MTB\», dijo Anne O\’Garra, directora del estudio. \»Eso también ayudaría al diseño de vacunas y tratamientos\», añadió O\’Garra, del Consejo de Investigación Médica.

La TB es una de las enfermedades más antiguas que se conocen en la raza humana y afecta fundamentalmente a las personas más pobres de las regiones en desarrollo, como África subsahariana, India y China. La condición se encuentra entre las 10 principales causas de muerte del mundo. En el 2008, causó 1,8 millones de fallecimientos, lo que equivale a una persona cada 20 segundos.

Los fármacos actuales contra la TB datan de al menos hace cuatro décadas y deben tomarse durante varios meses. Los pacientes suelen tener problemas para cumplir con la terapia completa, lo que ha aumentado la resistencia de la TB a las medicinas y la ha vuelto más peligrosa y difícil de tratar.

La investigación de O\’Garra fue realizada en Londres -que cuenta con un 40% de todos los casos británicos de TB y donde el año pasado se diagnosticó a 3500 personas- y luego se controló en un grupo aparte de pacientes de Ciudad del Cabo, en Sudáfrica. La TB suele detectarse con frecuencia en Sudáfrica, donde muchas personas tienen el sistema inmunológico debilitado por el virus del sida.

Los resultados del estudio mostraron que alrededor del 10% de las personas con la infección latente tenían además el patrón genético para la forma activa de la enfermedad. Los científicos dijeron que era demasiado pronto para decir si ese 10% sería el mismo 10% de los pacientes con la infección que se estima que desarrollarán la forma activa de TB, pero añadieron que se está evaluando.

En esta etapa, los resultados son un paso significativo hacia el desarrollo de un prueba sanguínea que emplee este patrón genético para predecir qué personas con TB latente enfermarán, añadieron los expertos.

Robert Wilkinson, director de la unidad de enfermedades clínicas infecciosas de la Universidad de Ciudad del Cabo, quien también trabajó en el estudio, dijo que este tipo de prueba permitiría diagnosticar y tratar antes a miles de personas en riesgo de desarrollar TB activa. Además, evitaría que los médicos mediquen a muchos pacientes innecesariamente, lo que en la actualidad sucede en aproximadamente nueve de cada 10 casos, añadió Wilkinson.

Londres, agosto 18/2010 (Reuters)

Para los usuarios de Infomed: Nature (texto completo de artículo científico)