En pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus VIH (virus de inmunodeficiencia humana), la eliminación del VHC con fármacos antivirales de acción directa no revierte las consecuencias derivadas de la infección crónica por VIH, lo que podría indicar un mayor riesgo de reactivación del reservorio viral del retrovirus.

Así concluye un estudio realizado por investigadoras del Laboratorio de Hepatitis y del Laboratorio de VIH del Centro Nacional de Microbiología (CNM) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que se ha publicado en Journal of Clinical Medicine.

Del estudio se desprenden la necesidad de encontrar nuevos enfoques terapéuticos en pacientes coinfectados por ambos virus. En concreto, habría que tenerlo en cuenta de cara a la búsqueda de la curación funcional, que puede ser más complicada en los pacientes que han pasado una confección que en los monoinfectados.

Según explica la investigadora principal de este trabajo, Verónica Briz, del CNM (ISCIII), “nuestro trabajo indica que a pesar de la eliminación del virus C con antivirales de acción directa, el mayor tamaño de reservorio y splicing viral (reestructuración genética del virus) del VIH observado en pacientes coinfectados por ambos virus, es decir, el VIH y VHC, no disminuye tras eliminar la hepatitis C del organismo y, por tanto, haber estado infectado con hepatitis C aunque se haya curado podría complicar la eliminación del VIH en este tipo de personas”.

El trabajo incluye datos de 22 personas con VIH+ no infectados con el VHC; 17 pacientes VIH+ que han superado de manera espontánea la infección por VHC, y 24 personas VIH+/VHC+ infectados de manera crónica que eliminaron el VHC gracias a la acción de los citados medicamentos.

Los resultados confirman que los fármacos antivirales de acción directa, que han supuesto en los últimos años una revolución en el tratamiento de la hepatitis C, eliminan el VHC, pero no logran revertir dos procesos asociados a la infección: el mayor tamaño de reservorio del virus y el proceso de splicing viral, que reestructura su material genético.

Ambos procesos, que aparecen significativamente aumentados antes de que los antivirales de acción directa (AAD) eliminen el VHC y que podrían indicar que la proteína Tat se sintetiza más activamente, podrían estar relacionados con un mayor riesgo de reactivación rápida del reservorio del virus VIH. Ese hecho complicaría la eliminación de su reservorio viral y el manejo de las personas que viven con una coinfección de ambos virus, el VHC y el VIH.

“Lo que nos preocupa”, comenta Verónica Briz, “es que a la vista de los datos obtenidos, podría resultar más complicado conseguir una cura funcional, es decir, conseguir que los pacientes, a pesar de seguir teniendo virus en su organismo, consigan controlarlo si han estado expuestos al virus C; esto es debido principalmente a ese mayor splicing viral observado en individuos que en algún momento estuvieron infectados por ambos virus, y a que sigue siendo mayor, aunque el virus C se haya eliminado con AAD”.

La científica apunta que “no podemos olvidar que, por ejemplo, en nuestro país, alrededor del 22 % de las personas que viven con VIH han estado coinfectadas con el virus de la hepatitis C, aunque ahora se haya eliminado con los AAD. La cifra no es desdeñable y teniendo en cuenta las dificultades que existen para lograr una cura funcional en individuos monoinfectados por VIH, el hecho incluir factores adicionales, como los derivados de la coinfección, podría obstaculizar la eliminación del reservorio VIH, lo que obligaría a buscar nuevos enfoques terapéuticos para manejarla en estos individuos”.

El tamaño del reservorio del VIH, según muestra este trabajo, no se ve influido por el tipo de fármaco contra el VIH que tomen los pacientes. “Inicialmente, nos planteamos que los inhibidores de la integrasa, que inhiben la integración del VIH en el genoma del hospedador, podrían influir en el tamaño del reservorio de forma positiva debido a que no permiten la integración del virus y quizás podrían influir en el reservorio. Sin embargo, debido a que el reservorio se establece en los primeros días de la infección por VIH, y es en ese momento cuando el tratamiento puede hacer que el reservorio establecido sea menor si se da de forma temprana, en individuos que llevan tiempo infectados con VIH, administrar inhibidores de la integrasa no parece favorecer una reducción del reservorio viral previamente establecido”.

Sin ajustes específicos

Los resultados de esta investigación tampoco indican que sea necesario adaptar el tratamiento antirretroviral una vez se ha eliminado la hepatitis C. “Los datos obtenidos hasta el momento no apoyan que haya que hacer ningún ajuste específico de la terapia antirretroviral en este tipo de pacientes una vez que eliminan el virus C, debido a que no se ve que afecte la terapia que estén tomando en relación con estos parámetros (tamaño de reservorio y splicing viral)”, puntualiza Verónica Briz. “Afortunadamente, los AAD eliminan el virus C, pero al igual que apenas tienen efectos secundarios en el hospedador, tampoco aportan nada nuevo respecto a la reversión o mejora del reservorio viral”.

La investigación, coordinada por el equipo de Briz en el CNM, se ha llevado a cabo en colaboración con científicos del grupo multidisciplinar en coinfección por VIH y hepatitis virales (Covihep) de los hospitales La Paz, Doce de Octubre, Infanta Leonor y La Princesa, todos ellos en Madrid; el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria (INIA), y la Universidad de Lisboa.

Dos virus, un organismo

El virus del VIH pertenece a la familia de los retrovirus, un tipo de virus ARN capaces de llevar a cabo un proceso conocido como retrotranscripción genética, que permite la conversión del ARN en ADN. El VIH integra su genoma en los linfocitos T CD4+, las células inmunitarias que infecta, colonizándolos y destruyéndolos progresivamente, lo que conduce hacia la posibilidad de desarrollar el sida, una inmunodeficiencia que provoca la aparición de otras infecciones como la hepatitis C.

Por su parte, el VHC pertenece a la familia de los flavivirus e infecta las células del hígado, los hepatocitos, provocando su destrucción. Con el paso del tiempo, la diseminación de esta infección produce hepatitis, fibrosis y cirrosis, lo que puede desencadenar cáncer de hígado o descompensación hepática en algunos pacientes.

La coinfección con ambos virus se da en hasta un 25 % del total de pacientes VIH positivos en algunos países, y se encuentra normalmente asociada al contagio por uso de drogas intravenosas.

agosto 13/2022 (Diario Médico)

Los científicos se preguntan desde hace tiempo por las causas de los trastornos inmunitarios en solo uno de dos gemelos idénticos, ya que sus genes son iguales.

Ahora, un nuevo estudio del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido) y otros colaboradores revela que la respuesta se encuentra tanto en las alteraciones de la comunicación entre células inmunitarias como en el epigenoma, el conjunto de procesos biológicos que regulan el funcionamiento de nuestros genes.

El trabajo, que se publica  en Nature Communications, es el primer atlas celular que clasifica la inmunodeficiencia variable común (IDCV) a la resolución de célula única. Los investigadores descubrieron que los ‘problemas de comunicación’ resultantes de los defectos en los linfocitos B y otros tipos de células del sistema inmunitario perjudicaban su respuesta. Esto abre una serie de vías prometedoras para los tratamientos epigenéticos. Además, los científicos también identificaron importantes defectos en el epigenoma.

La inmunodeficiencia común variable engloba una serie de trastornos inmunitarios causados por una capacidad reducida para producir anticuerpos protectores.

La IDCV engloba una serie de trastornos inmunitarios causados por una capacidad reducida para producir anticuerpos protectores, lo que deja al individuo vulnerable a infecciones persistentes o repetidas. Estos individuos suelen tener niveles bajos de inmunoglobulina, − es decir, de anticuerpos − ,debido a problemas con las células B que los crean.

Aunque los gemelos idénticos comparten el mismo genoma, la mayoría nacerá con un pequeño número de diferencias genéticas y epigenéticas, y esas variaciones aumentarán a lo largo de su vida. Sin embargo, cuando un gemelo experimenta un problema de salud que su hermano no tiene, en la mayoría de los casos las disparidades genéticas por sí solas no pueden explicar por qué ha ocurrido.

Alrededor del 20 % de los casos de IDCV pueden atribuirse a un defecto en un gen asociado a la enfermedad. Eso significa que cuatro de cada cinco casos quedan en gran medida sin explicación, por eso, los científicos han predicho que deben intervenir otros factores. Así lo confirma un estudio reciente, que relaciona la IDCV con la metilación del ADN, un proceso epigenético que aumenta o disminuye el nivel de activación de un determinado gen.

Factores epigenéticos

En este nuevo trabajo, los investigadores generaron datos con resolución celular para investigar los factores epigenéticos implicados en la IDCV. Para ello, se tomaron muestras de una pareja de gemelos idénticos, de los cuales solamente uno padecía la enfermedad, así como de un grupo más amplio de pacientes de la enfermedad y de individuos sanos.

La comunicación entre células es necesaria para que el sistema inmunitario funcione con normalidad

El análisis de los gemelos idénticos descubrió que no solo el hermano con IDCV tenía menos células B, sino que los defectos de las células B daban lugar a problemas epigenéticos de metilación del ADN, accesibilidad de la cromatina, − material del que están compuestos los cromosomas, y que consiste en ADN y proteínas −, y defectos transcripcionales en las propias células B de memoria. Además, los investigadores descubrieron grandes fallos en la comunicación entre células, necesaria para que el sistema inmunitario funcione con normalidad.

“El sistema inmunitario humano no es una entidad estática y la comunicación entre sus células es vital para que funcione eficazmente. Podemos ver en los individuos sanos cómo se comunican las células entre sí y, a partir de ahí, identificar dónde se rompe la comunicación en los individuos con inmunodeficiencia variable común. Esta comunicación es fundamental para definir la capacidad de las células B de madurar y producir anticuerpos”, indica Javier Rodríguez-Ubreva, primer autor del estudio y científico en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

En busca de nuevos tratamientos 

Los investigadores compararon los cambios epigenéticos y los problemas de comunicación detectados en el gemelo que padece la IDCV con una cohorte más amplia y descubrieron que los problemas eran los mismos, lo que proporciona un modelo sólido para caracterizar la enfermedad.

“Este es el primero de muchos estudios que analizarán la inmunodeficiencia variable común y otras inmunodeficiencias primarias en el intento de identificar nuevas terapias para tratar estos trastornos. Ya disponemos de opciones viables, como la terapia de sustitución de inmunoglobulinas, que espero puedan adaptarse para tratar los defectos específicos de las células B que hemos identificado aquí”, señala Esteban Ballestar, autor principal del trabajo.

Los problemas detectados en el gemelo que padece la IDCV coincidían con los de una cohorte más amplia, lo que proporciona un modelo sólido para caracterizar la enfermedad

Además de la terapia de sustitución de inmunoglobulinas, los fármacos epigenéticos también pueden utilizarse para tratar los trastornos inmunitarios, y los resultados de este estudio ponen de relieve una serie de vías biológicas que merecen ser investigadas en busca de nuevas dianas farmacológicas.

“Este es el primer atlas celular que clasifica las inmunodeficiencias primarias variables comunes y será una valiosa contribución a la iniciativa del Atlas Celular Humano para cartografiar todos los tipos de células del cuerpo humano.Muestra la rapidez con la que estos datos pueden aplicarse para comprender mejor los problemas de salud específicos y abrir nuevas vías de tratamiento”, concluye Roser Vento-Tormo, investigadora del Instituto Wellcome Sanger y autora principal.

abril 10/2022 (SINC)

Referencia: 

Rodríguez-Ubreva et al. (2022). “Single-Cell Atlas of Common Variable Immunodeficiency reveals germinal center-associated epigenetic dysregulation in B cell responses”. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29450-x

La enfermedad tal vez ayude a explicar la debilidad del sistema inmunitario en un grupo de pacientes que hasta ahora ha desconcertado a muchos médicos.

El descubrimiento provino de una investigación realizada en personas con inmunodeficiencia.

Investigadores de la Universidad de Cambridge descubrieron una mutación genética única que afectaba a 17 pacientes, quienes padecían infecciones respiratorias graves y eran vulnerables a la lesión pulmonar.

La enfermedad se ha denominado síndrome de PI3K activada (APDS). La PI3K es una enzima que debe regular a las células inmunitarias, pero en pacientes con el síndrome está constantemente activa e interfiere en la capacidad del sistema inmunitario para proteger contra la infección.

Los hallazgos fueron comunicados anoche en Science (DOI:10.1126/science.1243292 ).

Ya se han investigado fármacos para atacar la enzima y en la actualidad se están valorando como un tratamiento de la leucemia. Esto podría significar un tratamiento de la enfermedad genética que ya está disponible.

El investigador Dr. Sergey Nejentsev, de la Universidad de Cambridge, dijo: «Los pacientes con esta mutación tienen un defecto en las células inmunitarias, de manera que su protección de las infecciones es débil e ineficiente».

Añadió: «Una prueba genética simple puede decirnos si el paciente tiene o no la mutación. Creemos que se identificarán ahora a muchos más pacientes con APDS en todo el mundo».

La investigadora posdoctoral Alison Condliffe dijo: «Estamos muy entusiasmados ante la perspectiva de utilizar estos fármacos para ayudar a los pacientes con APDS. Consideramos que pueden restablecer las funciones de las células inmunitarias y de esta manera reducir las infecciones y evitar el daño pulmonar».
octubre /21 /2013 (Mecenter.com)

Angulo I, Vadas O, Garçon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Nejentsev S.Phosphoinositide 3-Kinase δ Gene Mutation Predisposes to Respiratory Infection and Airway Damage.Science 17 de oct de 2013.