Obtener órganos de ‘repuesto’, desarrollados en animales y disponibles para el trasplante en humanos, es un objetivo que persiguen diferentes grupos de investigación en todo el mundo.

Aunque en 2022 se llevaron a cabo varios xenotrasplantes experimentales, como la implantación de un corazón de cerdo modificado genéticamente a un paciente de Baltimore que sufría una grave enfermedad cardiaca; este tipo de abordaje todavía está lejos de llegar a la clínica. Antes, se deben solventar desafíos biotecnológicos importantes que plantea el ‘salto’ entre especies, como el rechazo hiperagudo tras el injerto o el riesgo de zoonosis.

Una investigación liderada por científicos de la Universidad de Harvard y la compañía eGenesis allana ese camino al haber conseguido implantar riñones de cerdo editados genéticamente en macacos y lograr unas cifras de supervivencia reseñables. Uno de los ejemplares trasplantados vivió más de dos años con el injerto de riñón. Los detalles de la investigación se publican en la revista Nature.

Para minimizar el riesgo de rechazo y la posibilidad de transmisión de virus porcinos con el trasplante, los investigadores realizaron 69 modificaciones genéticas en el animal donante, un cerdo de Yucatán.

Estas modificaciones pueden agruparse en tres bloques: en primer lugar, eliminaron tres antígenos glicanos, ‘marcadores’ presentes en la superficie de las células que inducen un rechazo inmediato. Además, introdujeron cambios para que las células animales expresaran siete genes humanos con el objetivo de mejorar la tolerancia y neutralizar otros fenómenos asociados al rechazo hiperagudo. Y, por último, inactivaron todas las copias de la genética relacionada con retrovirus porcinos.

En combinación con medicación inmunosupresora, este cóctel de ingeniería genética proporcionó una supervivencia de hasta 758 días a uno de los macacos trasplantados.

CLAVES DEL XENOTRASPLANTE

Una de las principales claves para conseguir esa prolongada supervivencia fue la manipulación para añadir los genes humanizados, implicados en varias vías relacionadas con el rechazo, como la inflamación, la inmunidad innata o la coagulación, tal y como explicaron los investigadores en una rueda de prensa.

Los estudios in vitro, señalan los científicos, mostraron que las células endoteliales renales de los animales con estas ediciones genéticas eran capaces de modular la inflamación de una forma «indistinguible» de las células endoteliales humanas. «Nuestros resultados nos colocan un paso adelante para alcanzar la compatibilidad humana», subrayó Michael Curtis, responsable de eGenesis en el encuentro con la prensa.

Este diseño y desarrollo se trata de una «prueba de concepto» que «apoya el avance hacia el desarrollo clínico» del principal candidato que la compañía eGenesis está diseñando para el trasplante de riñón, denominado EGEN-2784, ha señalado la compañía en un comunicado.

Para Beatriz Domínguez-Gil, directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), este diseño «se trata de un modelo que proporciona resultados muy prometedores».

Domínguez-Gil destaca el diseño de modificaciones genéticas que ha permitido alcanzar «una supervivencia prolongada en primates no humanos».

Pero, además, hace hincapié en el hecho de que el desarrollo proporciona «un modelo experimental que nos va a permitir avanzar en el ámbito del xenotrasplante de una forma mucho más segura».

Este diseño permite dar un paso importante «a la hora de demostrar que un abordaje es seguro y eficaz antes de dar el salto a la realización de ensayos clínicos».

Desde esas dos perspectivas, «es un estudio muy novedoso y de mucha relevancia», subraya Domínguez-Gil, que también apunta que la utilización de este tipo de primates no humanos como receptores en los experimentos puede facilitar la traslación posterior de los resultados a la clínica. «Es un modelo probablemente más trasladable a la realidad del humano que los que se han utilizado previamente», destaca.

UN LARGO CAMINO POR RECORRER

De cualquier manera, la directora de la ONT recuerda que «todavía quedan muchísimos pasos en este en ese camino de llevar el xenotrasplante a la clínica».

Queda mucho trabajo por realizar en el ámbito preclínico, subraya Domínguez-Gil. En este sentido, los propios investigadores reconocen en la revista científica que las modificaciones genéticas planteadas deben afinarse para conseguir resultados clínicos.

Pero, además, también hay que abordar las cuestiones éticas que plantea este tipo de procedimientos. «Entre otras cosas, se tiene que decidir cuál es el paciente al que se le va a ofrecer esta opción frente a la alternativa; es decir, qué criterios tiene que cumplir un paciente para entrar en un ensayo clínico de estas características cuando tenemos ya un tipo de trasplante entre humanos muy consolidado, que es una realidad clínica ya habitual y que ofrece extraordinarios resultados», señala.

También hay que abordar cuestiones relacionadas con la protección de los animales, así como la planificación de cómo se va a lograr que estos tratamientos «extraordinariamente costosos» puedan llegar a los pacientes de una forma equitativa, plantea la directora de la ONT.

«Hay muchas cuestiones que avanzar y que tener en cuenta, pero yo creo que en los próximos 10 años sí vamos a ver un salto importante a la clínica de esta opción terapéutica», concluye Domínguez-Gil.

Referencia

Anand RP, Layer JV, Heja D, Hirose T, Lassiter G, Firl D, et al. Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. Nature[Internet]. 2023[citado 12 oct 2023]; 622, 393–401. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06594-4

13 octubre 2023│Fuente: El Mundo│ Tomado de Salud

Uno de los objetivos del Congreso de la Sociedad Madrileña de Trasplantes (SMT), que acaba de celebrar su cuarta edición, es la puesta en común de los últimos avances científicos, incluyendo la participación de especialistas de la Sociedad Americana de Trasplantes, como Millie Samaniego, directora del Programa de Trasplante Renal en la Universidad de Michigan.

Entre esas novedades destaca la investigación en biomarcadores, preferentemente no invasivos, para determinar la evolución del injerto. José María Morales, presidente de la Sociedad Madrileña de Trasplantes, apunta que «se sabe que el componente de la inmunidad humoral es muy importante en la evolución de los órganos trasplantados: los pacientes que desarrollan rechazo agudo o crónico humoral tienen peor evolución que los que no lo hacen. Uno de los retos es optimizar la prevención del rechazo agudo mediado por anticuerpos y el tratamiento del crónico».

Cada vez tratamos a más enfermos de alto riesgo inmunológico, pacientes hiperinmunizados con trasplantes previos. Para evitar el rechazo humoral es preciso establecer un tratamiento inmunosupresor adecuado y a ello contribuye la monitorización de la respuesta inmune. En el futuro podríamos tener ese control de forma más evidente, mediante biomarcadores no invasivos, que nos ayudasen a determinar la evolución del injerto, al margen de otros métodos empleados como las biopsias de protocolo». La Universidad de Cornell, en Nueva York, es uno de los centros donde se está investigando estos biomarcadores; en concreto, trabajan con determinadas citocinas en la orina como factores predictivos del rechazo agudo en trasplante renal, aunque las investigaciones son aún muy preliminares y todavía hacen falta más trabajos que apoyen esta hipótesis.

Las estrategias incipientes para aumentar la disponibilidad de órganos para el trasplante también son debatidas en el congreso. La comunidad madrileña sigue un gran ritmo en esta área, como recuerda Morales, del Hospital 12 de Octubre, centro que acumula el mayor volumen de injertos de órganos sólidos de toda España «solo en injertos renales sumaron el año pasado 152″.

Según ha expuesto Carlos Chamorro, coordinador de la Oficina Regional de Trasplantes, la mortalidad en la población general de la comunidad de Madrid es la menor de todas las españolas; esta buena noticia -que habla de la excelencia de la asistencia médica y del éxito de programas como el de prevención de accidentes de tráfico y el de asistencia precoz del ictus- implica que hay que recurrir a nuevas fuentes de órganos: la donación de vivo, en asistolia y los programas de donación cruzada y de donación altruista, también conocida como del buen samaritano.

Dentro de las opciones de vivo se han expuesto datos de la experiencia con la donación renal de vivo ABO incompatible. El grupo de Federico Oppenheimer, del Clínico de Barcelona, hospital pionero en España con esta modalidad, acumula ya 33 casos desde octubre de 2006. Pese a las dificultades y a falta de que se elabore un protocolo idóneo a la luz de la experiencia mundial, se trata de una vía que hay que seguir explorando en la Organización Nacional de Trasplantes de España.
noviembre 8/2011 (Diario Médico)