Estas diferencias distintivas estaban relacionadas con diferentes capacidades de los inhibidores de PARP para destruir las células cancerosas. La investigación resuelve un prolongado y desconcertante dilema sobre las diferencias entre la efectividad de los inhibidores de PARP utilizados en clínicas de cáncer.

Además, los investigadores utilizaron sus conocimientos estructurales y bioquímicos para introducir modificaciones en un inhibidor de PARP existente y, por lo tanto, aumentaron su capacidad para destruir células cancerosas.

El principio detrás de esta adaptación de las moléculas inhibidoras de PARP también tiene aplicaciones más allá de la terapia contra el cáncer, por ejemplo, en otras indicaciones como enfermedades cardiovasculares e inflamación, donde también se está evaluando el uso de inhibidores de PARP, destaca John Pascal, autor principal del estudio.

Los inhibidores de PARP se dirigen a la enzima PARP-1. PARP-1 es un respondedor primario a las roturas en la estructura del ADN, una forma crónica de daño del genoma que está bajo vigilancia y reparación constantes. PARP-1 tiene dos actividades principales: unirse a roturas de ADN y crear una molécula conocida como poli (ADP-ribosa).

Antes del estudio en ciencias, no estaba claro si los inhibidores de PARP también podrían afectar la segunda actividad de PARP-1, que se une al ADN dañado. Los inhibidores de PARP que son más efectivos en la clínica tienden a atrapar PARP-1 en el ADN, que se cree que evita que las células cancerosas se dividan.

Los autores del estudio se preguntaron si podría haber un aspecto estructural de estos inhibidores que aumente la interacción de PARP-1 con el ADN. Nos sorprendió bastante descubrir que algunos inhibidores de PARP en realidad disminuyeron la interacción de PARP-1 con el ADN dañado, detalla Marie-France Langelier, autora principal del estudio.

Uno de estos inhibidores de PARP, veliparib, disminuyó la unión de PARP-1 al ADN y es pobre para destruir las células cancerosas en comparación con otros inhibidores de PARP. Veliparib parece funcionar contra el proceso de atrapamiento de PARP-1 al debilitar la interacción de PARP-1 con el ADN.

Usando veliparib como molécula inicial, los investigadores diseñaron un nuevo inhibidor de PARP que tenía la capacidad de aumentar la interacción de PARP-1 con el ADN, y este nuevo inhibidor de PARP mostró una mayor destrucción de células cancerosas en relación con veliparib.

Fue gratificante ver que los estudios bioquímicos y estructurales fueron consistentes y predictivos de los comportamientos que observé en los ensayos de destrucción celular, continúa Langelier.

Los resultados de este estudio también abren nuevas vías para diseñar inhibidores de PARP para el tratamiento de otras enfermedades. Si bien los utilizados en el tratamiento del cáncer se seleccionan por su capacidad para eliminar las células cancerosas, hay otros utilizados para tratar la inflamación o la enfermedad cardiovascular donde el objetivo es preservar las células y proteger contra el daño tisular asociado con la hiperactivación de PARP-1.

Por lo tanto, la capacidad de adaptar los inhibidores de PARP para reducir la captura de PARP-1 en el ADN podría ser importante en estas aplicaciones. El estudio proporciona los principios de diseño para adaptar los inhibidores de PARP a aplicaciones específicas. Los inhibidores de PARP han generado entusiasmo en la comunidad médica y han establecido nuevas perspectivas para el tratamiento de la enfermedad.

abril 10/2020 (Europa Press) .-Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio aparece publicado en la revista Cell.

Se trata de «la piedra rosetta» del cáncer de próstata con metástasis, pues proporciona la capacidad de descifrar la complejidad de la enfermedad y trasladar los resultados a planes de tratamiento personalizados, según el profesor del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres Johann de Bono.

El estudio presenta el cáncer de próstata no como una enfermedad única sino como muchas enfermedades cada una de ellas impulsada por sus propias mutaciones.

Casi el 90 % de los hombres que sufren cáncer avanzado de próstata tienen mutaciones genéticas en el tumor que podrían ser el objetivo de medicamentos, tanto ya existentes como nuevos.

Gracias a este nuevo mapa, los doctores podrían empezar a hacer pruebas para estas mutaciones «clínicamente factibles» y suministrar a los enfermos con cáncer avanzado de próstata medicamentos ya existentes o combinaciones de ellos dirigidos específicamente a las aberraciones genómicas específicas de sus tumores.

 El estudio es el primero en el mundo que realiza un análisis en profundidad de cánceres de próstata con metástasis que son resistentes a los tratamientos estándar.

 Los investigadores analizaron los códigos genéticos de los tumores metastásicos procedentes de los huesos, tejidos blandos, ganglios linfáticos y el hígado de 150 enfermos aquejados de cáncer avanzado de próstata.

 Casi dos tercios de ellos tenían mutaciones en una molécula que interactúa con la hormona masculina conocida como andrógeno, que es la tienen como objeto los actuales tratamientos de la enfermedad.

 Además encontraron en casi el 20 % de los enfermos mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que están implicados también en el cáncer de pecho. Un estudio reciente ha demostrado que los enfermos con este tipo de mutación pueden ser tratados con un tipo de fármacos llamados inhibidores de PARP.

Los científicos descubrieron también mutaciones que nunca antes se habían detectado en cánceres de próstata, aunque si en otros tipos de la enfermedad, para algunas de las cuales ya existen medicamentos o están en la fase de ensayos clínicos.

 Por último, determinaron, que un 8 % de los enfermos habían nacido con errores en ADN que les predisponía a sufrir de cáncer de próstata.

mayo 25 / 2015  (AFP).-

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El hallazgo de la copia genética es el más significativo sobre los genes vinculados a este tipo de cáncer en más de una década, señaló Nazneen Rahman, del Instituto de Investigación del Cáncer y del The Royal Marsden de Londres y autora principal de la pesquisa.

Pruebas realizadas en laboratorio indican que las células con la mutación son sensibles a los inhibidores de poli(adnosina-difosfato-ribosa) polimerasa, PARP, una nueva familia de fármacos diseñada para tratar tumores provocados por mutaciones en dos genes del cáncer de seno y de ovario, BRCA1 y BRCA2.

Durante el estudio Rhaman y su equipo compararon el ADN de 911 mujeres con cáncer de ovario y mama con el de 10 mil personas de un grupo de control.

Entre las pacientes con cáncer hallaron ocho mutaciones de RAD51D en comparación con solo una del grupo de control.

Varias firmas farmacéuticas trabajan en la creación de medicamentos inhibidores de PARP como el olaparib que pudo detener el desarrollo del cáncer de ovario en prueba clínicas.

El estudio fue publicado en Nature Genetics (doi: 10.1038/ng.893).
Londres, 8 ago (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Rahman N, Loveday C, Turnbull C, Ramsay E, Hughes D.Germline mutations in RAD51D confer susceptibility to ovarian cancer.Publicado en Nat Genet. Agosto 7/2011