Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y de la Universidad de Barcelona (UB) han descrito la capacidad de un inhibidor de la PI3Kα (BYL719) de bloquear la formación ectópica de hueso en ratones, y que podría permitir mejorar el tratamiento de dos patologías: la osificación heterotópica y la fibrodisplasiaosificante progresiva (una enfermedad ósea minoritaria).

El estudio ha sido liderado por Francesc Ventura, jefe del grupo de Señalización Celular y Biología del Hueso.

La osificación heterotópica (OH) consiste en la aparición de osificaciones en lugares inapropiados (formación ectópica), como por ejemplo los tendones, músculos y tejido conectivo. Para esta patología existen factores de riesgo como la inmovilidad prolongada, lesiones de columna, quemaduras, operaciones de cadera y traumas musculares. A pesar de saber esto todavía no tenemos un conocimiento completo de las causas y el tratamiento más adecuado para la enfermedad, comenta Ventura.

Por otra parte, la FOP es una enfermedad minoritaria, muy parecida a la OH pero que tiene su origen en una mutación genética. Los pacientes de FOP presentan mutaciones en el gen que codifica para un receptor de factores de crecimiento óseo (BMPs), el ACVR1. La enfermedad se induce paulatinamente con episodios de inflamación que acaban resultando en la formación progresiva de hueso en músculos, tendones y ligamentos. Estas osificaciones reducen mucho la movilidad y la esperanza de vida de los afectados. Actualmente no hay tratamiento para esta enfermedad.

Lo que hemos observado en este estudio es que, en células madre en cultivo y en modelos preclínicos de la enfermedad, el inhibidor BYL719 impide la formación ectópica de hueso inducida por las mutaciones de ACVR1, asegura el investigador.

El inhibidor BYL719 fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el pasado mes de mayo para su utilización en pacientes de cáncer de mama metastásico. Por lo tanto, existe una gran cantidad de información sobre el uso de BYL719 en humanos. En este estudio hemos demostrado que también puede tener un papel importante en la osificación y en el tratamiento de estas enfermedades óseas, añade Ventura.

agosto 20/ 2019  (SINC)

Referencia bibliográfica:

Valer J. A., Sánchez-de-Diego C., Gámez B., Mishina Y., Rosa J. L., Ventura F. : «Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase α (PI3Kα) prevents heterotopic ossification«. EMBO Molecular Medicine.  Available online 2 August 2019.

Un equipo liderado por Angel Rodríguez Nebreda, investigador del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), ha identificado una función dual de la proteína p38 en cáncer de colon.

El trabajo demuestra, por un lado, que p38 es importante para mantener en buen estado la barrera epitelial que protege al intestino frente a agentes tóxicos, lo que contribuye a que se formen menos tumores.

Por otro lado, y cuando ya se ha formado un tumor, p38 es necesaria para la supervivencia y proliferación de las células tumorales de colon facilitando el desarrollo del tumor. El estudio se publica  en Cancer Cell (doi.org/10.1016/j.ccr.2014.02.019).

La proteína p38 es un miembro de la familia MAPK –moléculas que trasmiten señales del exterior hacia el interior para adecuar la respuesta celular según las necesidades de cada momento–, que se expresa en todas las células del cuerpo y desempeña funciones muy diversas dependiendo del contexto y del tejido.

La investigación describe por primera vez con estudios in vivo el papel esencial de p38 en la progresión tumoral. Además, los científicos demuestran que tratando a los ratones con un inhibidor de p38, que se ha usado en ensayos clínicos, el tumor se reduce considerablemente.

El trabajo aporta información útil a clínicos y farmacéuticas sobre el papel de p38 en el contexto de cáncer de colon, en la actualidad la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo.

“Intentamos averiguar con qué habría que combinar los inhibidores de p38 para que ese tumor de colon que ahora es más pequeño, finalmente desaparezca”, explica Rodríguez Nebreda, jefe del Laboratorio de Señalización y Ciclo Celular en el IRB.

Formación de tumores y p38

En el mismo estudio, Jalaj Gupta, investigador de origen indio recién doctorado en el laboratorio de Nebreda y primer autor del trabajo, demuestra que la misma proteína en un escenario pretumoral, favorecido por la inflamación de colon o colitis, impide la formación de tumores.

Está bien establecido que los pacientes con inflamación crónica del intestino, como la enfermedad de Crohn, desarrollan tumores de colon en una proporción mucho más alta que la población normal. Los modelos de ratón utilizados por el equipo de Nebreda reproducen este escenario de inflamación para entender la relación entre inflamación y cáncer.

“Puesto que p38 regula la inflamación y también funciona como supresor tumoral en algunos modelos de ratón, el objetivo de nuestro trabajo fue saber cómo estas dos funciones se integran durante el inicio del tumor de colon asociado a la inflamación”, apunta Gupta.

Un importante hallazgo del presente estudio está relacionado con la función que desempeña p38 manteniendo intacta la estructura de la barrera epitelial, que protege al intestino frente a agentes tóxicos o patógenos.

Los ratones a los que se había eliminado genéticamente p38 de las células epiteliales que forman la barrera intestinal, y se les aplicaba un protocolo cancerígeno que causa mutaciones e inflamación, desarrollaron el doble de tumores que aquellos ratones que, tratados con el mismo protocolo cancerígeno, tenían p38. Esta función de supresión tumoral de p38, que impide el establecimiento de un tumor, también está descrita para cáncer de hígado y pulmón

“Nuestro trabajo pone de manifiesto la complejidad de las funciones de p38, tanto en cáncer como en el normal mantenimiento de los tejidos, ilustrando por qué un inhibidor de esta molécula puede tener efectos secundarios indeseados. Por ello hay que estudiar muy bien para qué pacientes y en qué contextos podrían aplicarse estos inhibidores”, explica Gupta.

“A día de hoy no existe ningún medicamento contra el cáncer que se libre de los efectos secundarios”, recuerda Nebreda, “y en ese sentido los inhibidores de p38 no serían distintos. Ahora bien, podría ser útil administrarlos a pacientes con un cáncer de colon para reducir en unos pocos días el tamaño del tumor antes de extraerlo quirúrgicamente”.

En colaboración con el equipo de Manuel Hidalgo del CNIO, el grupo de Nebreda está ahora estudiando ratones a los que se han implantado tumores de colon procedentes de varios pacientes. Los resultados preliminares confirman la importancia de p38 para el crecimiento de los tumores humanos. Los investigadores tienen también experimentos en marcha para investigar las funciones de p38 en la progresión de los tumores de mama y pulmón.
marzo 27/2014 (SINC)

Jalaj Gupta, Ivan del Barco Barrantes, Ana Igea, Stratigoula Sakellariou, Ioannis S. Pateras, Vassilis G. Gorgoulis, Angel R. Nebreda. Dual function of p38alpha MAPK in colon cancer: suppression of colitis-associated tumor initiation but requirement for cancer cell survival. Cancer Cell. 27 Mar 2014

El estudio evalúa las mejoras en la movilidad de la columna y la seguridad y eficacia a largo plazo en el tratamiento. La espondilitis anquilosante, cuya incidencia es del 1% a nivel mundial, afecta, precisamente, a la columna y a las grandes articulaciones periféricas, entre las que se encuentra la cadera. Esta enfermedad puede resultar en enfermedades inflamatorias de la piel, los ojos o los intestinos. Los síntomas más evidentes son la formación de hueso nuevo en la columna, lo que limita la movilidad. Si la enfermedad no está tan avanzada, sólo produce dolor y rigidez en la zona lumbar y los glúteos.

La franja de edad en la que más suele aparecer esta patología transcurre entre los 17 y los 35 años, siendo los hombres entre dos y tres veces más proclives a padecerla. «Es una enfermedad potencialmente incapacitante, que puede quedar sin diagnosticar durante un máximo de diez años, por lo que es importante que las personas con síntomas acudan pronto a un reumatólogo para iniciar el tratamiento adecuado», asegura la catedrática del Leiden University Medical Center, Désirée van der Heijde.

Durante el proceso de estudio, los pacientes recibieron 40 miligramos de adalimumab cada 14 días o placebo durante 24 semanas, seguidos de una extensión abierta de un máximo de cinco años, durante los cuales se permitía a los pacientes llegar hasta una posología semanal. «Se mostró una mejora de los signos y síntomas de la enfermedad con adalimumab», añade van der Heijde.

El vicepresidente senior de Desarrollo e Investigación Farmacéutica Global de Abbott, el doctor John Leonard, señala, por su parte, que «el uso de adalimumab en personas con espondilitis anquilosante está autorizado desde 2006 y con el estudio ATLAS, este medicamento se encuentra entre los primeros inhibidores del factor de necrosis tumoral en presentar datos de eficacia a cinco años».
Diciembre 5/2011 (JANO)

Joachim Sieper, Désirée van der Heijde, Maxime Dougados, L Steve Brown, Frederic Lavie, Aileen L Pangan.Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment in patients with ankylosing spondylitis. Publicado en  Ann Rheum Dis (doi:10.1136/annrheumdis-2011-200358). Noviembre 29/2011