El nuevo estudio, diseñado para evaluar la seguridad del medicamento, encontró que la mitad de los pacientes que recibieron el nuevo medicamento solo o con quimioterapia con platino vieron que su cáncer dejaba de crecer, y dos pacientes vieron que sus tumores se encogían o desaparecían por completo.

El daño al ADN en las células es la causa principal del cáncer, pero también es una debilidad fundamental en los tumores, y las células cancerosas pueden ser destruidas al dañar aún más su ADN o atacar su capacidad para repararlo.

El nuevo ensayo de fase I probó el primero de una nueva familia de medicamentos que bloquea una proteína de reparación de ADN clave llamada ATR. Los ensayos de fase I están diseñados para evaluar la seguridad de los nuevos tratamientos, y es inusual ver una respuesta clínica en esta etapa.

Un equipo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, dirigió un ensayo sobre el beneficio de un inhibidor de ATR llamado berzosertib, ya sea solo o con quimioterapia en 40 pacientes con tumores muy avanzados, tratados en hospitales de todo el mundo.

Los investigadores establecieron las dosis a las cuales el medicamento era seguro para su uso en ensayos clínicos adicionales, y descubrieron que el berzosertib por sí solo causaba efectos secundarios leves.

Sorprendentemente para un ensayo de fase I, financiado por Merck, el fabricante del medicamento, los investigadores también encontraron que el berzosertib detuvo el crecimiento de tumores en más de la mitad de los pacientes que recibieron el medicamento solo o con quimioterapia, 20 de 38 pacientes cuya respuesta al tratamiento se pudo medir.

El beneficio del medicamento en el bloqueo de la reparación del ADN fue aún más marcado en pacientes que también recibieron quimioterapia, que funciona al causar daño al ADN. En estos pacientes, 15 de 21, o el 71 por ciento, vieron estabilizarse su enfermedad, lo que sugiere que la quimioterapia aumentó la sensibilidad al berzosertib.

Un paciente con cáncer de intestino avanzado cuyo tumor contenía fallos en genes clave de reparación del ADN, incluidos CHEK1 y ARID1A, respondió notablemente bien al berzosertib por sí solo, al ver desaparecer sus tumores y permanecer libre de cáncer durante más de dos años.

Otra mujer con cáncer de ovario avanzado cuya enfermedad había reaparecido después del tratamiento con un fármaco que bloquea el PARP, otra proteína clave de reparación del ADN, recibió el tratamiento combinado y vio que sus tumores se encogían.

La respuesta de estos pacientes sugiere que el berzosertib podría explorarse como una estrategia para superar la resistencia a la familia de inhibidores de PARP de los tratamientos dirigidos.

El medicamento ahora está avanzando en ensayos adicionales, y la esperanza es que se pueda desarrollar en un nuevo tratamiento dirigido para pacientes, y ayudar a superar la resistencia a otros medicamentos de precisión como los inhibidores de PARP que apuntan a la reparación del ADN.

La resistencia a los medicamentos, a medida que los cánceres evolucionan en respuesta al tratamiento, es uno de los mayores desafíos que enfrenta la investigación y el tratamiento del cáncer en la actualidad.

El Instituto de Investigación del Cáncer (ICR), un instituto de caridad e investigación, se centrará en cómo superar la evolución del cáncer y la resistencia a los medicamentos en su nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer, para el cual aún necesita recaudar los últimos 2 millones de libras (2,21 millones de euros).

El ICR descubrió cómo apuntar genéticamente al primer medicamento de precisión aprobado que ataca la capacidad del cáncer para reparar el ADN, el inhibidor de PARP, olaparib.

El profesor Johann de Bono, Jefe de Desarrollo de Medicamentos del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, y The Royal Marsden NHS Foundation Trust, destaca que su ensayo clínico es el primero en evaluar la seguridad de una nueva familia de medicamentos contra el cáncer dirigidos en personas, y es alentador ver algunas respuestas clínicas incluso en esta etapa temprana. Ahora, nosotros y otros estamos planeando más ensayos clínicos de berzosertib y otras drogas bloquean la proteína ATR, añade.

En el futuro, esta nueva clase de medicamentos inhibidores de ATR podría aumentar el efecto de tratamientos como la quimioterapia que se dirigen al ADN del cáncer, amplían nuestra gama de opciones de tratamiento y superan la resistencia a otros tratamientos específicos, prosigue.

Por su parte, el profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, apostilla que apuntar a la capacidad de un cáncer para reparar su ADN es una vía fundamentalmente importante de la investigación del cáncer que ha brindado algunos de los avances más importantes contra la enfermedad en los últimos años.

Es emocionante ver que el primer ensayo clínico de un medicamento dirigido a un jugador clave en el proceso de reparación del ADN tenga resultados tan prometedores, y espero con ansias los resultados de más estudios que prueben el beneficio de esta nueva familia de tratamientos dirigidos, concluye.

Estoy ansioso por explorar el potencial de estos inhibidores de ATR para superar la resistencia a otros medicamentos específicos y formar combinaciones de tratamiento efectivas. Ese es exactamente el tipo de enfoque que adoptaremos en nuestro nuevo Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer mientras buscamos bloquear fuera de las rutas de escape del cáncer mediante la creación de una nueva generación de tratamientos contra la evolución.

junio 23/2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Se cree que con estos hallazgos se podría avanzar en las técnicas regenerativas para revertir el curso de la retinopatía diabética y otras enfermedades oculares que generan ceguera.

Los resultados de nuestro estudio nos acercan un paso más al uso de células madre más ampliamente en la medicina regenerativa, sin los problemas históricos que nuestro campo ha encontrado para lograr que esas células se diferencien y eviten volverse cancerosas, ha señalado Zambidis.

Mayor efectividad de las células ‘ingenuas‘ re programadas

Para el estudio, los científicos realizaron sus experimentos con fibroblasto, una célula de tejido conectivo, tomado de una persona con diabetes tipo 1. Los fibroblastos re programados funcionan como células madre, con el potencial de dar origen a todos los tejidos del cuerpo, incluidos los vasos sanguíneos.

El equipo de Johns Hopkins reprogramó las células madre de fibroblastos para que volvieran a un estado aún más primitivo que el de las convencionales células madre pluripotentes en humanos, más parecidas a las células que forman un embrión humano de aproximadamente seis días después de la fertilización.

En estos casos, las células, llamadas ingenuas, eran más capaces de desarrollarse y reportaban una eficiencia mucho mayor que las células madre pluripotentes.

Para ello, los investigadores bañaron las células en un cóctel de dos medicamentos que otros científicos habían utilizado previamente para re programar las células madre: el inhibidor GSK3 CHIR99021, que bloquea el almacenamiento de carbohidratos en las células, y el inhibidor MEK PD0325901, un medicamento experimental contra el cáncer que puede bloquear el crecimiento de las células cancerosas.

También analizaron el potencial de un tercer medicamento, un inhibidor de PARP, que se usa para tratar una variedad de cánceres como el de ovarios y el de mama. Esto tres medicamentos formaban el llamado cóctel 3i, del cual el equipo de Zambidis ya había reportado por primera vez un uso en experimentos en el año 2016.

En este nuevo estudio se procedió a rastrear el perfil molecular re programado de las células madre, incluidas medidas de proteínas como NANOG, NR5A2, DPPA3 y E-cadherina, que guían la diferenciación celular.

Los científicos también descubrieron que las células madre re programadas con el cóctel 3i no tenían cambios anormales en los factores que pueden alterar el ADN central, llamado epigenética, que generalmente afectan a otras versiones de células madre ingenuas hechas en laboratorio.

Las células re programadas, capaces de hacer nuevos vasos sanguíneos, se inyectaron en los ojos de ratones criados para tener una forma de retinopatía diabética, patología que provoca el cierre de los vasos sanguíneos en la retina.

Estas células ingenuas migraron a la capa de tejido más interna de la retina que rodea el ojo, con mayor eficiencia que las células vasculares hechas a partir de enfoques convencionales de células madre. La mayoría de las células ingenuas echaron raíces y sobrevivieron en la retina durante el estudio de cuatro semanas.

Curiosamente, el cóctel 3i de re programación ingenua pareció borrar la epigenética asociada a la enfermedad en las células del donante, y las devolvió a un estado saludable y prístino de células madre no diabéticas, ha destacado Zambidis.
Por el contrario, y a modo de comparación, el equipo re programó los fibroblastos diabéticos en células madre no vírgenes utilizando métodos estándar, y las células progenitoras vasculares que resultaron no pudieron migrar tan profundamente en la retina ni sobrevivir a lo largo de la duración del estudio.

El equipo de investigación ha concluido en que se necesitan más experimentos para refinar el cóctel 3i y estudiar la capacidad regenerativa de las células madre a partir de este cóctel.

junio 17/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Tres estudios avalan el empleo de este tipo de fármacos en primera línea con resultados positivos como terapia de mantenimiento. Cada uno de ellos ha analizado a un inhibidor de PARP diferente (niraparib, olaparib y veliparib). Esta tríada de ensayos, cuyos resultados ya se avanzaron en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)  el pasado septiembre en Barcelona, se han publicado en el mismo número del The New England Journal of Medicine (NEJM).

“Los tres inhibidores de PARP han demostrado mejorar la supervivencia libre de enfermedad cuando se emplean después del tratamiento inicial, que incluye cirugía y quimioterapia a base de platino”, afirma en un editorial sobre estos trabajos Dan L. Longo, profesor en la Universidad de Harvard y subdirector de la revista médica.

El oncólogo Antonio González, presidente de la red europea de ensayos de oncología ginecológica ENGOT,  e investigador en dos de estos estudios publicados en NEJM, valora que los resultados alcanzados abunden en la utilidad de los inhibidores de PARP como primera línea contra el cáncer de ovario.

Uno de esos ensayos, el estudio con patrocinio académico PAOLA-1, muestra que la adición de olaparib a la terapia estándar de primera línea con quimioterapia y bevacizumab, aumenta de forma significativa la supervivencia libre de progresión de las pacientes con cáncer de ovario (22,1 meses en las mujeres que recibieron olaparib y 16,6 meses en el grupo placebo).

Según destaca una de las autoras de este estudio multicéntrico internacional, Eva Guerra, oncóloga del Hospital Universitario Ramón y Cajal, de Madrid,  “el trabajo demuestra una disminución del riesgo de recaída de un 40 % en toda la población del estudio”. La especialista refiere que la combinación de olaparib al antiangiogénico bevacizumab parece tener un efecto sinérgico en pacientes de muy alto riesgo, y que “esa asociación no aumenta la toxicidad de los fármacos por separado”.

Además se observó la mayor magnitud del beneficio en dos subgrupos de pacientes: aquellas con mutaciones en BRCA (presente en el 30 % de los cánceres de ovario)  y las que presentaban un déficit en la recombinación homóloga.

Nuevo biomarcador

El estado de recombinación homóloga es un biomarcador que se empieza a estudiar en el tumor de ovario y su alteración (déficit), está presente en un 50 % del total de estos tumores, apunta Guerra.

Estos resultados vienen a coincidir con lo hallado en otro de los tres ensayos mencionados, el estudio PRIMA, donde se analizó niraparib como terapia de mantenimiento junto a la quimioterapia. En este trabajo, cuyo primer autor es  Antonio González, presidente del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO),  el beneficio del inhibidor de PARP también fue superior entre pacientes con alteración en la recombinación homóloga, independientemente del estado en el gen BRCA.

“Por lo que sabemos estos tratamientos funcionan mejor en las pacientes que presentan un déficit en la recombinación homóloga; en aquellas que no lo presentan no todos los fármacos han mostrado beneficio y en el que lo ha demostrado, es de menor magnitud”, matiza González.

El tercer ensayo, VELIA, demostró, por su parte, un beneficio clínico con la adición del iPARP veliparib a la quimioterapia, como terapia de mantenimiento en mujeres con cáncer de ovario avanzado.

El estudio PAOLA-1, a diferencia de los otros dos, es un ensayo puramente académico, enmarcado dentro de ENGOT y con participación del grupo español GEICO. Como señala la oncóloga: “La colaboración internacional es fundamental para que el reclutamiento de las pacientes en los ensayos clínicos sea rápido y los nuevos tratamientos lleguen de forma más precoz”.

Para González, “el valor que añade el grupo cooperativo en el diseño de los ensayos es que siempre se pone por delante el beneficio del paciente”. El grupo que preside sigue desarrollando y coordinando nuevos ensayos en primera línea en cáncer de ovario, con la participación de unos 50 centros de toda España. “Esto permite a nuestras pacientes acceder a innovación y a nuevas moléculas que pueden cambiar la historia natural de la enfermedad”.

febrero 05/2020 (Diario Médico)

En México se diagnostican al año cuatro mil casos nuevos de cáncer de ovario, el cual ocupa el segundo lugar por causa de muerte y es considerado la tercera afección más frecuente del aparato reproductor femenino, dijo Gallardo Rincón, responsable del programa «Cáncer de Ovario» del Instituto Nacional de Cancerología (INCan).

El cáncer de ovario es uno de los más agresivos, ya que de todas las neoplasias es el que con mayor facilidad puede llevar a la muerte y se desarrolla de manera regular entre las mujeres de 50 y 70 años.

Tres de cada cuatro mujeres con cáncer ovárico sobreviven un año después de haberse detectado la enfermedad, siempre y cuando el diagnóstico haya sido tratado desde el inicio, ya que este se recibe antes de que el cáncer se despliegue por fuera del ovario.

El doctor Jonathan Lederman indicó que el ensayo clínico de la sustancia Olaparib (Lynparza) bloquea la proteína PARP que evita la regeneración de los genes alterados dentro de la cadena del ADN, por lo que se le conoce como un inhibidor selectivo y de precisión.

«La fórmula tiene la peculiaridad de impedir que las células cancerígenas se reproduzcan a través de un método de bloqueo y reparación», explicó el especialista.

Cuando el cáncer se detecta en una etapa tardía dicho tratamiento puede convertir a la enfermedad en un padecimiento crónico, lo que abre una nueva esperanza de vida para las pacientes, dijo el también el profesor de oncología médica de la University College de Londres.

El especialista explicó que este método crea una nueva mirada a las mutaciones de los genes de BRCA, además abre un nuevo camino en el tratamiento personalizado del cáncer de ovario, lo que permitirá aplicar un tratamiento adecuado en el momento oportuno.
marzo 23/2016 (Notimex)

En México se diagnostican al año cuatro mil casos nuevos de cáncer de ovario, el cual ocupa el segundo lugar por causa de muerte y es considerado la tercera afección más frecuente del aparato reproductor femenino, dijo Gallardo Rincón, responsable del programa «Cáncer de Ovario» del Instituto Nacional de Cancerología (INCan).

El cáncer de ovario es uno de los más agresivos, ya que de todas las neoplasias es el que con mayor facilidad puede llevar a la muerte y se desarrolla de manera regular entre las mujeres de 50 y 70 años.

Tres de cada cuatro mujeres con cáncer ovárico sobreviven un año después de haberse detectado la enfermedad, siempre y cuando el diagnóstico haya sido tratado desde el inicio, ya que este se recibe antes de que el cáncer se despliegue por fuera del ovario.

El doctor Jonathan Lederman indicó que el ensayo clínico de la sustancia Olaparib (Lynparza) bloquea la proteína PARP que evita la regeneración de los genes alterados dentro de la cadena del ADN, por lo que se le conoce como un inhibidor selectivo y de precisión.

«La fórmula tiene la peculiaridad de impedir que las células cancerígenas se reproduzcan a través de un método de bloqueo y reparación», explicó el especialista.

Cuando el cáncer se detecta en una etapa tardía dicho tratamiento puede convertir a la enfermedad en un padecimiento crónico, lo que abre una nueva esperanza de vida para las pacientes, dijo el también el profesor de oncología médica de la University College de Londres.

El especialista explicó que este método crea una nueva mirada a las mutaciones de los genes de BRCA, además abre un nuevo camino en el tratamiento personalizado del cáncer de ovario, lo que permitirá aplicar un tratamiento adecuado en el momento oportuno.
marzo 18/2016 (Notimex)