La inhibición de miR-148a reduce la progresión de la arteriosclerosis en un modelo de ratón “humanizado”. Esta es la principal conclusión a la que ha llegado una investigación reciente liderada desde el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), por la Dra. Noemi Rotllan, investigadora del Grupo de Fisiopatología de las Enfermedades Relacionadas con Lípidos del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau que se encuentra publicada en Biomedicine & Pharmacotherapy.

Iniciado en la Universidad de Yale y finalizado en el IIB-Sant Pau)“este trabajo ha permitido constatar que la terapia con anti-miR-148a reduce tanto el tamaño de la placa arteriosclerótica como la inflamación vascular en un modelo de ratón “humanizado” como es el ratón APOBTG Apobec-/- Ldlr+/.-”, explica la investigadora.

La Dra. Rotllan señala además que “el efecto antiaterogénico observado es mediado por los efectos anti-inflamatorios observados en macrófagos tratados con dicha terapia e independiente de cambios en la concentración del colesterol de LDL y HDL”.

El papel de los miRNAS

Los miRNAs son moléculas capaces de regular la expresión de múltiples genes implicados en patologías multifactoriales como la arteriosclerosis y el uso de terapias dirigidas hacia dichos miRNAs está muy extendida.

Ya se conocía la importancia del miR-148 en la regulación del metabolismo lipídico en macrófagos, en la homeostasis del colesterol y en la inflamación, pero hasta el momento no se había realizado ningún estudio sobre la contribución de miR-148a en la progresión de la aterosclerosis.

Concretamente, la inhibición prolongada con el LNA 148a dio lugar a placas más pequeñas y con menor contenido de macrófagos, pero sin cambios en el contenido de las células vasculares lisas, y también una disminución del contenido de lípidos neutros en el arco aórtico. Además, dichas placas eran más estables, ya que tenían una capa fibrosa más gruesa y núcleos necróticos más pequeños.

En el trabajo también se demuestra que la inhibición de miR-148a en macrófagos murinos primarios aumenta la expresión de genes anti-inflamatorios como Arg1, Retlna y Mrc1, y disminuye la expresión de marcadores pro inflamatorios como Nos2, Il6, Cox2 y Tnfa.

Así pues, la inhibición de miR-148a disminuye la respuesta inflamatoria de los macrófagos, polarizándose estos hacia un fenotipo conocido como M2 o antiaterogénico. Además, observaron una disminución del eflujo de colesterol utilizando como aceptor ApoA1 en macrófagos peritoneales tratados con miR-148a. Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la concentración de colesterol de LDL o HDL, tal y como se habían descrito anteriormente, aunque seguramente sea debido al uso de un modelo de ratón distinto y a un tratamiento terapéutico prolongado.

En conjunto, estos hallazgos resaltan el potencial terapéutico de la inhibición de miR-148 para atenuar la progresión de la aterosclerosis y promover la estabilización de la placa, aunque todavía se requieren más experimentos con este tipo de moléculas para su posible aplicación en este campo.

octubre 02/2022 (Dicyt)

Referencia:

Rotllan, N., Zhang, X., Canfrán-Duque, A., Goedeke, L., Griñán, R., Ramírez, C. M., … & Fernández-Hernando, C. (2022). Antagonism of miR-148a attenuates atherosclerosis progression in APOBTGApobec-/-Ldlr+/-mice: A brief report. Biomedicine & Pharmacotherapy, 153, 113419.