Para realizar el nuevo estudio publicado en la revista científica JAMA, los investigadores aleatorizaron a 90 pacientes con enfermedad de Huntington y corea a recibir deutetrabenacina o un placebo. La edad media era de 53,7 años y 40 eran mujeres (44,4 %) A lo largo de ocho semanas, se incrementó la dosis de deutetrabenacina hasta alcanzar el nivel en que tuviera la mayor efectividad. Esa dosis se mantuvo a lo largo de cuatro semanas.

Según los investigadores, la deutetrabenacina redujo el corea, el trastorno del movimiento característico de la enfermedad de Huntington, y también hubo una mejora general de la enfermedad de los participantes y en una medida de la calidad de vida. Sin embargo, no se apreciaron mejoras en el equilibrio (Berg Balance Test). La tasa de efectos adversos fue similar a la del grupo placebo, los cuales incluían depresión, ansiedad y acatisia.

La investigación no incluyó un grupo de tratamiento con tetrabenacina, el único fármaco aprobado por la FDA en los Estados Unidos  para tratar el corea asociado a la enfermedad de Huntington. Otros ensayos han sugerido que tanto la tetrabenacina como la deutetrabenacina parecen ser igualmente efectivos, pero esta última con menos efectos secundarios.

agosto 11/ 2016 (HealthDay)

acatisia  es un trastorno del movimiento caracterizado por un sentimiento de inquietud y una necesidad imperiosa de estar en constante movimiento, así como por acciones tales como balancearse mientras está de pie o sentado, levantar los pies como si estuviera marchando del lugar, y cruzar y descruzar las piernas mientras se está sentado. Las personas con acatisia son incapaces de permanecer sentadas o estar quietas, se quejan de inquietud, intranquilidad.

Un artículo publicado en la revista Nature Medicine (doi: 10.1038/nm.3617) muestra cómo el ARN mensajero –copia del ADN– de sujetos con la enfermedad de Huntington presenta alteraciones similares a las producidas en las enfermedades conocidas como tauopatías (demencia frontotemporal, alzhéimer, parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal, entre otras).

Los autores, investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) pertenecientes a distintos instituciones españolas, han comprobado que dichas alteraciones provocan un desbalance en los subtipos de la proteína tau y el aumento de los niveles totales de la proteína en los cerebros junto con depósitos de tau en forma de varilla a lo largo de los núcleos neuronales.

Estas alteraciones de tau en el huntington podrían explicar por qué esta es la única de las enfermedades por expansión de tripletes CAG (citosina-adenina-guanina) que cursa con afectación de los ganglios basales del cerebro y con demencia cortical.

Además, esta relación directa entre tau y huntington sugiere que, o bien la terapia génica o bien terapias con pequeñas moléculas relacionadas con tau que se encuentran en fase de desarrollo para algunas tauopatías podrían también ser útiles para el tratamiento de la enfermedad.

Según José Javier Lucas, director del estudio, y Marta Fernández-Nogales, primera firmante del artículo, “este hallazgo ha permitido identificar a la proteína tau como mediadora de la enfermedad y, por tanto, las investigaciones se beneficiarán de lo mucho que ya se conoce sobre tau dado su papel en alzhéimer y otras tauopatías”.

Además, “los depósitos de tau en forma de varilla detectados en el huntington no se conocían en alzhéimer y podrían aportar nuevas claves para el estudio de esta y las demás tauopatías”, añaden.

El trastorno de los movimientos involuntarios

La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerativo de transmisión genética que provoca movimientos involuntarios, alteraciones psiquiátricas y demencia causados por una mutación en el gen de la huntingtina (HTT) consistente en la expansión del número de repeticiones del triplete CAG.

El papel de la proteína tau, asociada al funcionamiento de unos componentes del citoesqueleto (los microtúbulos) responsables de la formación y mantenimiento de la morfología neuronal y de sus conexiones específicas, había sido hasta ahora estudiado en un determinado grupo de enfermedades neurodegenerativas, pero se desconocía que desempeñara un papel en este desorden.
julio 21/2014 (SNIC)

Marta Fernández-Nogales, Jorge R Cabrera, María Santos-Galindo, Jeroen J M Hoozemans, Isidro Ferrer, José J Lucas. “Huntington’s disease is a four-repeat tauopathy with tau nuclear rods”. Nat Med. 2014 Jul 20.

Un estudio que se publica en Science Traslational Medicine (DOI: 10.1126/scitranslmed.3003799 ), coordinado por Albert La Spada, del Departamento de Genética y de Pediatría de la Universidad de California en San Diego, ha identificado dos proteínas reguladoras críticas en el aclaramiento de las proteínas mal plegadas que se acumulan y provocan neurodegeneración en la enfermedad de Huntington.

El trabajo puede ayudar a explicar aspectos fundamentales de cómo el Huntington siembra confusión en las células y proporciona oportunidades terapéuticas. El grupo de La Spada se ha centrado en la proteína PGC-1 alfa, que ayuda a regular la formación y el funcionamiento de la mitocondria, donde se genera la energía necesaria para las funciones celulares.

Datos anteriores
Estudios previos del grupo habían demostrado que una mutación en el gen hht interfiere con el funcionamiento normal de PGC-1 alfa. «El estudio confirma estos datos. Es más, hemos constatado que niveles elevados de PGC-1 en modelo murino de Huntington han eliminado de forma virtual las proteínas mal plegadas».

En sus experimentos, los ratones con Huntington cruzados con ratones que producen niveles elevados de PGC-1alfa mostraron una gran mejoría. Se eliminó la producción de proteínas mal plegadas y los ratones se comportaron de forma normal. «Se pudo prevenir la degeneración de las células y las neuronas no se eliminaron».

La PGC-1alfa y el factor de transcripción EB proporcionan una nueva diana terapéutica para dicha neurodegeneración. «Sería una buena opción terapéutica si logramos inducir una mejor función del sistema nervioso con la activación de la PGC-1alfa y con el factor de transcripción EB».
julio 12/2012 (Diario Médico)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

T. Tsunemi, T. D. Ashe, B. E. Morrison, K. R. Soriano, J. Au, A. R. Spada. PGC-1α Rescues Huntington’s Disease Proteotoxicity by Preventing Oxidative Stress and Promoting TFEB Function. Sci. Transl. Med. 4, 142ra97 (2012).

El nuevo anticuerpo, el 3B5H10, reconoce monómeros y, probablemente, pequeños oligómeros que predicen la muerte neuronal, según un estudio que se publica en Nature Chemical Biology (doi:10.1038/nchembio.694) en el que participa Montse Arrasate, investigadora del CIMA de la Universidad de Navarra y ha sido coordinado por Steven Finkbeiner, de los Institutos Gladstone de la Universidad de California en San Francisco.

Las especies de huntingtina mutante reconocidas por el anticuerpo 3B5H10 predicen la muerte neuronal en esta enfermedad degenerativa del sistema nervioso. En la corea de Huntington, como en otros trastornos neurodegenerativos, los marcadores patológicos más importantes son la agregación anómala de proteínas y la degeneración selectiva de poblaciones neuronales. «Una de las asignaturas pendientes en este campo es determinar cuál es la especie tóxica que causa la degeneración».

En un trabajo anterior, el citado grupo intentó discernir si la agregación de proteína huntingtina mutante en los denominados cuerpos de inclusión era causante de muerte neuronal. Para ello se diseñó un nuevo sistema de análisis de supervivencia longitudinal en cultivos primarios neuronales, y se observó que la agregación disminuía el riesgo de muerte neuronal. El citado trabajo se ha centrado en desarrollar distintos anticuerpos que reconocen especies no agregadas de la huntingtina mutante y en evaluar su valor predictivo en la muerte neuronal.

Según explica la investigadora del CIMA, «uno de los problemas es que la identificación de proteínas a través de anticuerpos requiere fijar las células. Esto imposibilita realizar ensayos de supervivencia en las mismas neuronas. Por tanto, aunque puedes identificar distintas especies de huntingtina mutante no es posible determinar la toxicidad asociada a cada una de ellas. En el trabajo hemos evaluado el valor predictivo de las especies reconocidas por anticuerpos adaptando, con métodos estadísticos específicos, la técnica de supervivencia neuronal.

De entre los analizados, el 3B5H10, que reconoce especies de bajo peso molecular, es el que mejor predice la muerte neuronal». El estudio sugiere que monómeros, o especies de oligómeros muy pequeños, reconocidos por 3B5H10, podrían constituir especies tóxicas en la corea de Huntington.
octubre 31/2011 (Diario Médico)

Jason Miller, Montserrat Arrasate, Elizabeth Brooks, Clare Peters Libeu, Justin Legleiter, Danny Hatters, et. al. Identifying polyglutamine protein species in situ that best predict neurodegeneration. Nature Chemical Biology, publicado octubre 30/2011.