Los resultados de este trabajo se dieron a conocer en la revista Scientific Reports.

Se trata de un estudio coordinado por la investigadora Ana Marisa Chudzinski-Tavassi en el Centro de Excelencia en Nuevos Blancos Moleculares (CENTD), un Centro de Investigaciones en Ingeniería (CPE) constituido por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP y por la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline.

La proteína, denominada Amblyomin-X, está estudiándose desde hace más de 10 años en el Instituto Butantan y ha mostrado un gran potencial antitumoral tanto en modelos in vitro como in vivo; e incluso ha sido evaluada en pruebas preclínicas de toxicidad.

En el ámbito del CENTD, un centro cuya misión consiste en descubrir y validar blancos moleculares para el tratamiento de enfermedades, los investigadores aplicaron herramientas “ómicas” (conjuntos de técnicas que comprenden genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica) para analizar en los tumores equinos las vías de señalización y las proteínas afectadas por el tratamiento con Amblyomin-X. Este estudio contó con la colaboración de Roger Chammas, investigador del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp).

Los mecanismos inmunológicos

Los melanomas equinos son tumores espontáneos y, a diferencia de lo que se observa en los melanomas cutáneos humanos, estos aparecen encapsulados, confinados localmente y raramente dan origen a metástasis. Sin embargo, al igual que sucede en la enfermedad humana, los tumores equinos son potencialmente inmunogénicos, es decir, son capaces de inducir una respuesta del sistema inmunológico. De este modo, pueden servir de modelo para arribar a una mejor comprensión de los mecanismos inmunes implicados en el mantenimiento y en la regresión tumoral inducida por potenciales agentes antitumorales.

Durante la primera fase del estudio, se trataron tumores espontáneos de cinco caballos de la propiedad rural del Instituto Butantan con sede en la localidad de Araçariguama, en São Paulo, durante 30 días mediante la aplicación de inyecciones intratumorales de Amblyomin-X. Y se sometió a los animales a un seguimiento vía análisis clínicos y de laboratorio (hematológicos y bioquímicos) durante toda la evolución del tratamiento.

Los resultados fueron prometedores. Mientras que los tumores de control (sin administración del compuesto) mantuvieron su formato y su volumen aumentó, los tratados con Amblyomin-X se achicaron durante el tratamiento y en algunos casos se registró su remisión al cabo dos meses tras la finalización del tratamiento.

Ninguno de los cinco animales tratados exhibió reacciones adversas. Al final de los tratamientos, se extirparon los tumores quirúrgicamente para la realización de análisis histopatológicos. Los investigadores no encontraron vestigios de características tumorales.

Durante la segunda etapa del estudio, se realizaron experimentos de transcriptómica (análisis de la expresión de ARN mensajero) e interatómica (análisis de la interacción entre proteínas celulares tumorales y el Amblyomin-X) con el fin de estudiar las vías de señalizaciones moleculares moduladas por el tratamiento. El objetivo de este trabajo fue confirmar molecularmente hallazgos previos obtenidos en el marco de experimentos in vitro e in vivo realizados por el equipo coordinado por Chudzinski-Tavassi. Los resultados que el grupo publicó entre los años 2010 y 2017 sugirieron que la acción antitumoral del Amblyomin-X se concreta debido a la modulación de vías de señalización conocidas como “estrés del retículo endoplasmático y mitocondrial”, “apoptosis” y “proteasoma”, entre otras.

Mediante el estudio del transcriptoma, se esperaba confirmar esas vías identificadas y descubrir otras potencialmente afectadas por el tratamiento. La secuenciación de nueva generación y los análisis de bioinformática y biología de sistemas permitieron mapear los mecanismos iniciales de la respuesta disparada por el Amblyomin-X, que culminó en la regresión de la lesión tumoral.

Entre las novedades reveladas por el transcriptoma se encuentran las respuestas rápidas del sistema inmunológico innato (seis horas después de la aplicación de las inyecciones), que comprenden la modulación de cuatro vías distintas: TLR (Toll-Like Receptor), RIG-I (sensores de invasión viral), OAS (2’,5’-oligoadenilato sintetasa, vía de ARNsa L) y Oncostatin-M (correspondiente a la vía de inflamación de la familia de la interleuquina-6). Estos hallazgos describen los primeros pasos en la activación de una respuesta de defensa que culmina con la regresión tumoral, y apuntan potenciales candidatos a blancos para terapias adyuvantes contra tumores.

julio 07/2020 (Dicyt)

Referencia

de Lichtenstein F, Iqbal A, de Lima Will SEA, Bosch RV, De Ocesano-Pereira C, Goldfeder MB, Chammas R, Trufen CEM, Morais KLP, de Souza JG, Natalino RJM, de Azevedo IJ, Nishiyama Junior MY, Oliveira U, Alves FIA, Araujo JM, Lobba ARM y Chudzinski-Tavassi AM,: Modulation of stress and immune response by Amblyomin-X results in tumor cell death in a horse melanoma model. Nature.