Los investigadores han encontrado un nuevo tipo de cambio genético en el ADN de las personas con miocardiopatía hipertrófica (MCH), un asesino silencioso entre familias que puede causar muerte súbita en los jóvenes debido al engrosamiento del músculo cardíaco.

Este descubrimiento pionero, que puede ser el mayor avance en nuestro conocimiento de la base genética de la enfermedad en 25 años, ayudará a los médicos a predecir mejor qué miembros de la familia deben ser controlados para detectar la afección y cuáles pueden descartarse en más pruebas o tratamientos.

Durante más de 25 años, los científicos han sabido que la MCH es causada por fallos genéticos «raros» en la maquinaria responsable de ayudar al músculo cardíaco a contraerse y bombear sangre por todo el cuerpo. Sin embargo, los investigadores y los cardiólogos nunca han podido explicar por qué la afección es tan variada entre los miembros de la familia que tienen la misma mutación rara y por qué algunas personas sin estas mutaciones también la desarrollan.

Ahora, el profesor Hugh Watkins y su equipo en el Departamento de Medicina Radcliffe, de la Universidad de Oxford, en Reino Unido, han descubierto que la herencia de un tipo diferente de fallo genético, llamados ‘variantes comunes‘, que no están involucrados en la maquinaria contráctil, forman la pieza faltante a este acertijo tan esperada.

Al comparar el ADN de 2 780 personas con MCH y 47 486 personas sin ella, el equipo descubrió que el número de estas variantes comunes, en combinación con las mutaciones raras, determina si una persona está protegida o es más susceptible a la enfermedad. Otra consecuencia importante es que es poco probable que las personas que tienen MCH debido solo a las variantes comunes transmitan la enfermedad a sus hijos.

La MCH afecta a alrededor de 1 de cada 500 personas en el Reino Unido, pero la mayoría de las personas que la padecen tienen pocos síntomas, si es que tienen alguno. Si no se detecta ni se trata, puede causar muerte cardíaca súbita, incluso en personas jóvenes menores de 35 años.

Watkins, profesor de medicina de Radcliffe y director del Centro de Excelencia en Investigación de la BHF, reclama que «es hora de que pensemos de manera diferente sobre la forma en que se detecta y se trata esta afección cardíaca oculta».

En este sentido, añade que «ahora tenemos una nueva herramienta genética que creemos que predecirá mejor qué miembros de las familias afectadas tendrán una forma grave de la enfermedad, identificando a los que necesitan una intervención temprana. También eliminará la preocupación de muchas familias, ya que nos permite identificar a aquellos que probablemente no transmitan genes defectuosos a sus hijos. Esto reducirá la necesidad de pruebas genéticas innecesarias y seguimientos regulares», adelanta.

El profesor Sir Nilesh Samani, director médico de la BHF y cardiólogo, resalta que «esta investigación es un gran paso adelante en nuestra comprensión de la genética que sustenta la miocardiopatía hipertrófica. Revolucionará la forma en que examinamos a las personas que tienen familiares con este asesino silencioso», asegura.

El impacto de esta investigación es amplio. También reveló que reducir la presión arterial en personas con MCH debido a estas fallas genéticas «comunes» podría ayudar a prevenir el desarrollo de la enfermedad.

enero 26/2021 (Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Harper, A.R., Goel, A., Grace, C. et al. Common genetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00764-0

La división celular es clave para la renovación de las células a nuestros tejidos y órganos. Hay dos procesos en los que la división celular es especialmente importante: el desarrollo embrionario y la formación de tumores. Un error en el proceso que copia el ADN durante la división celular, puede causar cambios genéticos en las células hijas. Así pues, la replicación del ADN defectuosa es una característica distintiva del cáncer e impulsora de inestabilidad genómica.

Un estudio liderado por científicos en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en colaboración con el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) y el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), han descubierto que la replicación defectuosa del ADN también puede causar importantes cambios epigenéticos.

El trabajo, que se ha llevado a cabo con gusanos (el organismo modelo Caenorhabditis elegans), sugiere que estas alteraciones epigenéticas a lo largo del genoma establecen nuevos estados de expresión de los genes que se podrían heredar hasta cinco generaciones. Este es un sorprendente ejemplo sobre herencia entre generaciones de cambios epigenéticos, es decir, sobre cómo la expresión de los genes en dos individuos podría variar sólo por el estrés que sufrieron sus progenitores unas cuantas generaciones antes.

Los investigadores, liderados por el profesor de investigación ICREA y jefe de grupo en elCRG, Ben Lehner, también han identificado el mecanismo que causa estos cambios epigenéticos.

«Para el correcto funcionamiento de las células y, en definitiva, de un organismo, es importante mantener ciertos genes activos y otros inactivos o silenciados. Dentro de las células, hay unos complejos de proteínas y ADN llamados heterocromatina, que velan por mantener en silencio aquellos genes que deben permanecer inactivos. Inicialmente, nos dimos cuenta de que un gen que habíamos introducido artificialmente en una de las regiones del genoma del gusano que debería estar silenciada por la heterocromatina, en realidad se encontraba activo en los individuos que tenían mutaciones en la zona del genoma relacionada con la duplicación del ADN,» explica Tanya Vavouri, antigua investigadora del CRG, actualmente jefe de grupo en el IJC e IGTP, y co­autora del trabajo.

«Encontramos que había una pérdida de heterocromatina y que otros genes que deberían estar silenciados por la heterocromatina en realidad no lo estaban. Sorprendentemente, el gen se encontraba activado erróneamente hasta 5 generaciones, incluso en aquellos individuos que no tenían mutaciones en la replicación del ADN pero que sus ancestros sí la habían tenido», añade la investigadora.

«Nuestros resultados muestran que la replicación del ADN defectuosa no solo causa alteraciones genéticas, sino que también causa cambios epigenéticos a lo largo de todo el genoma que se pueden heredar de forma estable,» afirma Ben Lehner, investigador delCRG y autor principal del trabajo.

Una de las cuestiones importantes en epigenética es saber hasta qué punto los cambios epigenéticos pueden transmitirse de una generación a otra. Lehner y colaboradores están abordando ésta y otras cuestiones desde diversos ángulos. Ellos mismos publicaron hace unos meses que algunos cambios en la expresión génica inducidos por alteraciones en la temperatura se podían heredar a lo largo de muchas generaciones.

El trabajo que ahora presentan, muestra uno de los mecanismos por los que ello es posible. «Esperamos que nuestro trabajo cambie la forma como entendemos el impacto del estrés en la replicación durante el desarrollo embrionario o la proliferación de un tumor, así como en su herencia a lo largo de diversas generaciones»,  concluye.
agosto 15/ 2018 (SINC)

Referencias bibliográficas:

 A. Klosin, K. Reis, C. Hidalgo-­Carcedo, E. Casas, T. Vavouri, B. Lehner. “Impaired DNA replication derepresses chromatin and generates a transgenerational inherited epigeneticmemory”. Science Advances. 3, e1701143 (2017). DOI: 10.1126/sciadv.1701143.

A. Klosin, E. Casas, C. Hidalgo-­Carcedo, T. Vavouri, B. Lehner. «Transgenerationaltransmission of environmental information in C. elegans«. Science. 356 (6335), 320-­323(2017). DOI: 10.1126/science.aah6412

Los hallazgos de la investigación en pequeña escala dan esperanza a los padres de niños nacidos con incapacidades intelectuales graves y a los que les preocupa tener otro bebé con la misma limitación, dijo Anita Rauch, investigadora del Instituto de Genética Médica en Zurich y una de las principales autoras del estudio.

Rauch examinó las características genéticas de 51 niños, tanto de sus padres como de un grupo de control. La investigación concluyó que, al menos en el 55 % de los casos, no había prueba de que los padres portaban genes defectuosos responsables de la discapacidad.

«Las posibilidades promedio de tener otro hijo con la misma discapacidad suelen estimarse en 8 %, pero si sabemos que fue causada por una mutación al azar las posibilidades de que vuelva a presentarse se reducen en forma dramática», afirmó Rauch.

Hans-Hilger Ropers, director del Instituto Max Planck de Genética Molecular en Berlín, quien no participó en el estudio, dijo que los datos científicos básicos parecen sólidos, pero hizo notar que excluyen a niños cuyos padres eran parientes sanguíneos, por lo que los resultados pudieran estar predispuestos hacia las mutaciones al azar.

Ropers dijo que un estudio de mayor envergadura que incluyera a personas de diversas partes del mundo donde el matrimonio entre parientes consanguíneos es más común podría producir resultados distintos.

Agregó, sin embargo, que el estudio sí ayudó a explicar por qué la frecuencia de niños nacidos con discapacidades intelectuales se mantiene estable en alrededor del 2 %. Si la mayor parte de las discapacidades fueran heredadas entonces se esperaría que disminuyeran en frecuencia porque es menos probable que la gente que las padece tenga hijos.

«Como la gente con discapacidad mental rara vez tiene hijos, se esperaría que la frecuencia de defectos genéticos responsables de ello disminuyera con el tiempo», afirmó Ropers. «Como no hay prueba de que así sea, la pérdida de defectos genéticos debe ser compensada con nuevas mutaciones».

El estudio fue publicado por la revista Lancet (doi:10.1016/S0140-6736(12)61480-9).
septiembre 27/2012 (AP)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Anita Rauch, Dagmar Wieczorek, Elisabeth Graf, Thomas Wieland, Sabine Endele, Thomas Schwarzmayr. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study.The Lancet, 27 Sept 2012

Los hallazgos traerían alivio a las mujeres de familias con antecedentes, luego de que un estudio en el 2007 sugiriera que sólo tener un pariente con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 elevaba el riesgo de una persona de desarrollar cáncer mamario, aún cuando sus propios resultados fueran negativos.

«Los resultados son alentadores y tranquilizadores», dijo la doctora Allison Kurian, de la Escuela de Medicina de la Stanford University, cuyo estudio fue publicado en Journal of Clinical Oncology.

La mujer estadounidense promedio tiene alrededor de un 12 a un 13 % de posibilidades de desarrollar cáncer de mama en su vida.

Alrededor de un 5 a un 10 % de los tumores mamarios son genéticos y la mayoría de esos casos son provocados por anormalidades en los genes BRCA1 o BRCA2.

Las mujeres con esas variaciones genéticas corren entre cinco y 20 veces más riesgo de padecer cáncer de mama o de ovario, y deben someterse a pesquisas oncológicas más intensivas y tomar otras precauciones para reducir su riesgo tumoral.

Muchas de esas mujeres optan por la extracción de las mamas u ovarios para evitar desarrollar cáncer.

Una vez que estas mutaciones aparecen en una familia, otros miembros también son evaluados. Suele considerarse que las mujeres de esas familias que arrojan resultados negativos a las pruebas tienen casi el mismo riesgo que la población general.

Pero un estudio del 2007 publicado en Journal of Medical Genetics desafió ese concepto, al sugerir que incluso las mujeres que no portan la mutación cancerígena presente en la familia corren entre dos y cinco veces más riesgo de desarrollar cáncer.

Eso creó una ansiedad considerable entre los médicos y las pacientes, dijo Kurian durante una entrevista telefónica.

Para el nuevo estudio, su equipo analizó datos de más de 3000 familias con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 de tres países: Estados Unidos, Canadá y Australia.

Los expertos compararon las tasas de cáncer entre las portadoras y las no portadoras de las variaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 con antecedentes familiares.

El equipo no halló evidencia de una aumento del riesgo de cáncer mamario entre las mujeres que no portaban la mutación que sí estaba presente en algún otro miembro de su familia.

«Es tranquilizador que no observamos ninguna señal de riesgo de cáncer elevado en las mujeres que arrojan resultados negativos a una mutación (con presencia) familiar», finalizó Kurian.
Noviembre 1/2011 CHICAGO, (Reuters) –

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

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Allison W. Kurian,Gail D. Gong,Esther M. John,David A. Johnston,Anna Felberg,Dee W. West.Breast Cancer Risk for Noncarriers of Family-Specific BRCA1 and BRCA2 Mutations: Findings From the Breast Cancer Family Registry. Publicado en JCO Octubre 31, 2011