En este ensayo de fase 1-2 se ha probado, y aún continua en evaluación, un nuevo candidato a terapia génica para hemofilia B: se trata de un virus adenoasociado (AAV), denominado FLT180a, para tratar casos graves y moderadamente graves de esta patología por vía inyectable.

La hemofilia B es un trastorno hemorrágico hereditario y poco común causado por niveles bajos de la proteína del factor IX (FIX), necesaria para la formación de coágulos sanguíneos, cuyo papel es ayudar a prevenir o detener el sangrado. El gen responsable de producir la proteína FIX se encuentra en el cromosoma X, por lo que la forma grave de hemofilia B es mucho más común en los hombres.

Producción sostenida de FIX 

Actualmente, los pacientes con hemofilia B necesitan inyectarse regularmente, generalmente a la semana, FIX recombinante, una terapia de reemplazo regular para prevenir el sangrado excesivo. Pero, a pesar de los avances en el tratamiento, los pacientes siguen experimentando daño articular debilitante.

Los resultados publicados –el ensayo clínico multicéntrico de Fase 1-2, llamado B-Amaze, y el estudio de seguimiento a largo plazo relacionado-, han encontrado que el tratamiento único con FLT180a condujo a la producción sostenida de proteína FIX del hígado en 9 de 10 pacientes a través de cuatro niveles de dosis diferentes, eliminando así la necesidad de recurrir a una terapia de reemplazo regular.

De los 17 pacientes -varones a partir de los 18 años- que se sometieron a exámenes de detección, 10 con hemofilia B grave o moderadamente grave participaron en el ensayo de 26 semanas con la administración de FLT180a. Todos están inscritos en el estudio de seguimiento a largo plazo cuyo objetivo es evaluar la seguridad y la durabilidad de la expresión de FIX durante 15 años.

Según Pratima Chowdary, principal autora del estudio e investigadora del Royal Free Hospital y del Cancer Institute de la UCL, eliminar la necesidad de que los pacientes con hemofilia se inyecten regularmente la proteína de la que carecen es un paso importante para mejorar su calidad de vida. «El estudio de seguimiento a largo plazo controlará a los pacientes para determinar la durabilidad de la expresión y la vigilancia de los efectos tardíos». 

La terapia génica con el virus adenoasociado (AAV) se basa en la utilización de un conjunto de las proteínas que se encuentran en la capa externa del virus y su objetivo es entregar una copia funcional de un gen directamente a los tejidos del paciente para compensar al que no funciona correctamente. Las proteínas recién sintetizadas se liberan en la sangre y una infusión única puede lograr efectos duraderos, señalan en el trabajo como una de las principales de este ensayo.

Además de la inyección única con terapia génica, los pacientes tomaron inmunosupresores, durante varias semanas o varios meses, para evitar que su sistema inmunológico rechazara la terapia.

Todos los casos informaron efectos secundarios conocidos. A pesar de que el tratamiento fue generalmente bien tolerado, todos los participantes experimentaron algún tipo de evento adverso. Uno registró un coágulo sanguíneo anormal, ya que recibió la dosis más alta de FLT180a y tenía los niveles más altos de proteína FIX.

Para el cofundador de la biotecnológica Freeline, Amit Nathwani, coautor también del estudio, la terapia génica es todavía un campo joven, pero amplían los límites de la ciencia para aquellas  personas que presentan enfermedades genéticas graves.

«Los datos a largo plazo de B-Amaze se suman al creciente cuerpo de evidencia de que la terapia génica tiene el potencial de liberar a los pacientes del desafío de estar adheridos a una terapia de por vida o proporcionar un nuevo enfoque terapéutico que no existe hoy en día». 

En 9 de los 10 pacientes, y según los datos del trabajo, la terapia consiguió aumento sostenido en la producción de proteína FIX, lo que condujo a una disminución del sangrado excesivo. Tampoco necesitaron más inyecciones semanales de proteína FIX.

Después de 26 semanas de tratamiento, 5 pacientes tenían niveles normales de proteína FIX, 3 presentaban niveles bajos, pero aún elevados y un paciente tratado con la dosis más alta registró un nivel anormalmente alto.

Pamela Foulds, directora médica de Freeline, señala que «los datos a largo plazo del estudio B-Amaze continúan respaldando la confianza en que una dosis única de FLT180a podría proteger a las personas con hemofilia B del sangrado y de la necesidad de reemplazo de FIX de por vida a través de expresión de FIX a niveles protectores».

julio 31/2022  (Diario Médico)

Referencia:

Chowdary, P., Shapiro, S., Makris, M., Evans, G., Boyce, S., Talks, K., … & Nathwani, A. (2022). Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B. New England Journal of Medicine, 387(3), 237-247.

Tras un periodo de seguimiento acumulado de 492 semanas de observación de los primeros 10 participantes varones adultos, el nivel de actividad medio del factor IX fue del 34 % del normal (rango 14 % al 81 %) tras una administración única de SPK-9001. La tasa anual de sangrado (TSA) global disminuyó un 97 %, de una media de 11,1 episodios por año antes de la administración del vector a una media de 0,4 episodios por año después de la administración del vector (p=0,02), mientras que el uso de concentrados de factor IX bajó un 99 % (p= 0,004).

“Las personas con hemofilia B necesitan estar sometidas a vigilancia durante toda la vida y recibir infusiones periódicas de concentrados de factor IX para prevenir sangrados espontáneos potencialmente mortales y para proteger las articulaciones. La disciplina requerida para seguir la pauta profiláctica habitual puede suponer una gran carga para la calidad de vida de los pacientes, y esta pauta genera costes importantes para los pacientes, sus familiares y el sistema sanitario. Los datos sugieren que una infusión única de SPK-9001 podrían tener el potencial de mantener de forma segura el nivel de actividad coagulante del factor IX, lo que podría dar lugar a que no fuera necesario administrar infusiones habituales de factor IX con fines profilácticos, reducir significativamente el sangrado y eliminar casi la necesidad de administrar infusiones de concentrados de factor IX exógenos“, ha declarado la Dra. Katherine A. High, presidenta y directora de investigación y desarrollo de Spark Therapeutics y coautora del artículo.

En este ensayo clínico abierto, no aleatorizado y multicéntrico de fase 1/2 no se observaron acontecimientos adversos graves durante o después de la infusión de SPK-9001 y ningún participante presentó episodios trombóticos ni desarrolló inhibidores frente el factor IX. Dos participantes presentaron un aumento asintomático y transitorio de las enzimas hepáticas que se resolvió reduciendo gradualmente la dosis de corticosteroides orales. Un participante con enfermedad articular grave recibió factor IX por sospecha de sangrado, pero el uso total de factor IX en ese participante fue un 91% menor que antes de recibir la infusión de SPK-9001.

Para conocer en su totalidad el diseño y los resultados preliminares de este estudio, se puede consultar el artículo Hemophilia B Gene Therapy with a High Specific Activity Factor IX Variant (Terapia génica para la hemofilia B con una variante del factor IX con una actividad específica elevada).

Paralelamente, datos adicionales a fecha 27 de noviembre de 2017, que incluyen datos de 11 participantes, fueron presentados por la Dra. Lindsey A. George, médico adjunta de la División de Hematología del Hospital Infantil de Filadelfia e investigadora principal del ensayo, durante el transcurso del 59º congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) que se ha celebrado en Atlanta del 9 a 12 de diciembre de 2017.

enero 1/2018 (immedicohospitalario.es)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2018/01/02/spark-therapeutics-y-pfizer-anuncian-los-datos-preliminares-de-un-ensayo-clinico-en-hemofilia-b/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/12/22/la-terapia-genica-resuelve-la-hemofilia-b-en-un-ensayo/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/12/22/la-terapia-genica-resuelve-la-hemofilia-b-en-un-ensayo/#comments Thu, 22 Dec 2016 05:56:12 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=54949 Terapia génica, dirigida e inmunoterapia protagonizan estudios pioneros presentados en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

Un estudio clínico ha demostrado que una sola dosis de terapia génica fue suficiente para restaurar en pacientes con hemofilia B niveles casi normales del factor IX de coagulación. Los resultados de este ensayo realizado con nueve enfermos se han presentado en una sesión científica del reciente congreso de la Sociedad Americana de Hematología, en San Diego (Estados Unidos), a cargo de Lindsey A. George, hematóloga del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y autora principal del estudio.

El tratamiento actual de la hemofilia B se basa en la administración de dosis intravenosas del factor IX hasta dos veces a la semana; además de una necesaria planificación, los niveles obtenidos pueden fluctuar, provocando hemorragias articulares. La terapia génica es desde hace años un objetivo para los investigadores en este campo, pero se había frustrado en ensayos anteriores debido a que aparecía una respuesta inmunológica elevada al gen introducido. De hecho, en este ensayo, dos pacientes experimentaron esa reacción, aunque sin consecuencias que comprometieran la seguridad del tratamiento, si bien recibieron esteroides.

Nivel del 30 por ciento
En el estudio se introdujo mediante un vector viral el gen que permite la producción del factor IX en las células hepáticas de pacientes hemofílicos con entre 18 y 52 años y la forma moderada o grave de la enfermedad. Todos ellos presentaban un nivel basal del factor de coagulación inferior o igual al 2 por ciento del nivel de las personas sanas.

Según ha expuesto George, los pacientes mantuvieron un nivel del factor del 30 por ciento, lo suficiente para sacarlos de la categoría de graves. «Con ese nuevo nivel de hemofilia ya no es necesario que los pacientes recurran al tratamiento con factor para evitar hemorragias. Esto representa una mejoría muy importante en la calidad de vida de estos enfermos y un cambio en cómo pensamos en el tratamiento de la hemofilia». La hematóloga añade que un nivel del 30 por ciento del factor está cerca de lo normal, por lo que los enfermos experimentarían la hemorragia solo en una situación de trauma o de cirugía. No obstante, uno de los enfermos requirió una inyección del factor días después de la terapia génica.

Los pacientes refirieron una reducción significativa de los episodios hemorrágicos; seis de lo siete primeros en tratarse aumentaron su actividad física y todos declararon que su calidad de vida era mejor. En los dos restantes aún es pronto para determinar el impacto de la terapia en el día a día.

A pesar de estos buenos resultados, George se ha mostrado cauta en su optimismo, pues reconoce que el estudio es pequeño y que se ha desarrollado en un periodo de tiempo corto.
diciembre 21/2016 (diariomedico.com)

Leer más:

Gene therapy for haemophilia

Long-Term Safety and Efficacy of Factor IX
Gene Therapy in Hemophilia B

En ese último estudio, los investigadores han evaluado la eficacia de esta terapia génica en perros nacidos con hemofilia B. Los investigadores compararon un abordaje convencional en los animales con la nueva estrategia y observaron su efecto durante más de cinco años.

Los perros que recibieron terapia génica experimentaron menos hemorragias que los no tratados.Las biopsias de hígado revelaron que con este tipo de vector el gen codificador del factor IX canino se integraba con éxito en el ADN de los animales, y les permitía una producción estable de los factores de coagulación.

Seguridad
Posteriores experimentos en tres modelos murinos diferentes con susceptibilidad a desarrollar cáncer también demostraron la bioseguridad de esta terapia génica, que no causó mutagénesis insercionales asociadas a tumores ni otras toxicidades de origen genético. «Nuestro estudio sugiere que el vector lentiviral es un buen candidato para diseñar una terapia génica que se dirija al hígado, y para tratar la hemofilia», concluyen.
marzo 11/2015 (Diario Médico)

Un equipo liderado por Andrew Davidoff, del St. Jude Children’s Research Hospital, en Memphis (Estados Unidos), infundió a 10 pacientes con hemofilia B grave una sola dosis del vector del virus adenoasociado de serotipo 8 (AAV8) que posibilitó la expresión terapéutica a largo plazo del factor IX, lo que condujo a la mejoría clínica.

Durante el periodo de seguimiento de hasta tres años no se registró ningún efecto tóxico tardío. Hasta ahora, la eficacia de la terapia génica con el vector AAV8 en hemofilia B grave se había demostrado en periodos de hasta 16 meses.

El objetivo de la investigación que se acaba de publicar era comprobar si la expresión del factor IX se sigue manteniendo hasta los 36 meses y si al cabo de un tiempo se incrementaba la toxicidad.

La seguridad se mantuvo y el aumento de los niveles de factor IX observado en seis de los pacientes condujo a una reducción de más del 90 por ciento tanto de los episodios de hemorragia como del uso profiláctico de concentrado de factor IX.
noviembre 21/2014  (DM)

La hemofilia B es una enfermedad crónica de la sangre, donde la sangre no coagula adecuadamente, es causada por mutaciones en el gen del Factor IX. Los síntomas de la hemofilia se caracterizan por una hemorragia grave (especialmente en las articulaciones) y hematómas.

Nuevos conocimientos sobre las causas de sangrado incontrolable en pacientes con hemofilia se revelaron en un estudio que será publicado en la revista Biophysical. La investigación indicó que los coágulos de sangre se propagan en ondas que viajan a través de vasos, un hallazgo que puede conducir al desarrollo de tratamientos nuevos y más eficaces.

Rixubis, una proteína purificada hecho con tecnología de ADN recombinante, se pretende prevenir y controlar el sangrado excesivo asociado con la hemofilia. La droga es la primera nueva forma de terapia para personas que sufren de hemofilia B, que afecta a más de 3300 personas en los Estados Unidos y alrededor de 25 000 en todo el mundo.

Karen Midthun, MD, director del Centro de la FDA para la Evaluación e Investigación Biológica, dijo: «A medida que la primera coagulación factor IX recombinante se indica específicamente para la profilaxis de rutina para evitar el sangrado, Rixubis se convierte en una nueva arma en nuestro arsenal para proteger a los pacientes con hemofilia B. Esta aprobación proporciona a los pacientes y a los médicos una opción de tratamiento alternativo para prevenir o reducir la frecuencia de episodios de sangrado».

Rixubis se administra mediante una inyección por vía intravenosa dos veces a la semana para la prevención de rutina de los episodios de sangrado.

Se evaluó la eficacia del fármaco que incluyó un total de 73 pacientes del sexo masculino entre las edades de 12 a 65 años. Los participantes recibieron Rixubis según fue necesario en respuesta a los síntomas de hemorragia y para la profilaxis de rutina.

Los que recibieron Rixubis para la profilaxis de rutina experimentaron una reducción significativa en el sangrado anual- un 75 % menor en comparación con los que recibieron otras opciones de tratamiento.

Los efectos secundarios graves y poco comunes de la droga incluyen reacciones alérgicas potencialmente mortales.

Sin embargo, los efectos secundarios más comunes y menos graves del fármaco incluyen:

disgeusia (sabor distorsionado)
resultados sanguíneos atípicos
dolor en una extremidad

El futuro de la terapia de la hemofilia B
Investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis encontró que los adultos con hemofilia B experimentaron mejoras significativas en sus síntomas después de un único tratamiento con terapia génica.

Un ensayo clínico realizado en la University College London (UCL) en el Reino Unido, demostró que el tratamiento es seguro. El estudio apareció en la edición digital de la New England Journal of Medicine.
junio 29/2013 (medicalnewstoday.com)

Investigadores dijeron que la misma tecnología fue estudiada para el tratamiento de la hemofilia A, el tipo más común de este trastorno hereditario de la coagulación.

«Es una técnica de curación de pacientes potencialmente permanente», dijo el doctor Charles Abrams, secretario de la Sociedad Americana de Hematología y jefe asociado de hematología/oncología en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia.

La estrategia consiste en reemplazar el gen defectuoso que causa el trastorno de la coagulación con una versión correcta a través de un virus de las células del hígado del paciente, las únicas células en el cuerpo capaces de producir ciertos agentes de coagulación que faltan o son deficientes en las personas con hemofilia.

Los agentes se numeran usando números romanos. Los dos principales tipos de la enfermedad son la hemofilia A, causada por una falta del agente VIII, y el hemofilia B, causada por una deficiencia del factor IX.

Investigadores del University College London Cancer Institute y del St. Jude’s Children Research Hospital en Memphis, Tennessee, estudiaron a seis hombres con hemofilia B severa que producían el agente de coagulación IX, también llamado FIX, por debajo del 1% de los niveles normales.

El objetivo general del tratamiento actual con FIX fabricados es alcanzar niveles de los agentes mayores del 1% de lo normal.

Cuatro de los seis participantes en el ensayo suspendieron el tratamiento rutinario y permanecen libre de sangrados espontáneos.

Los otros dos aumentaron el intervalo entre las inyecciones de FIX a una vez cada 10 días o dos semanas desde dos o tres veces a la semana, dijo el doctor Andrew Davidoff, presidente del departamento de cirugía de St. Jude’s y coautor del estudio.

Tratamientos frecuentes con FIX fabricados pueden costar cientos de miles de dólares al año, lo que convierte a la hemofilia en un objetivo tentador para la terapia genética.

El experimento «es un estudio sin precedentes», dijo la doctora Katherine Ponder, profesora de hematología y oncología en la Washington University en St. Louis, en el editorial del New England Journal of Medicine (doi: 10.1056/NEJMoa1108046).

«Si otros estudios determinan que este método es seguro, podría sustituir a la molesta terapia de proteínas utilizada actualmente por pacientes con hemofilia B», escribió.

Los resultados del estudio fueron publicados en el NEJM y dados a conocer el sábado en una reunión de la Sociedad Americana de Hematología en San Diego.

La hemofilia es un trastorno hereditario que afecta con más frecuencia a los hombres. A nivel mundial, cada año uno de cada 5000 hombres nacen con hemofilia A y 1 de cada 25 000 con hemofilia B.
diciembre 12/2011 (Reuters)

Tomado del Boletín de Prensa Latina, Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Nathwani, Amit C., Tuddenham, Edward G.D. Rangarajan, Savita, Rosales, Cecilia, McIntosh, Jenny, Linch, David C. Adenovirus-Associated Virus Vector–Mediated Gene Transfer in Hemophilia B. N Engl J Med, diciembre 2011.