Un estudio dirigido por científicos del Sanford Burnham Prebys Medical del Discovery Institute (SBP), en La Jolla (California), describe una tecnología que podría conducir a nuevas terapias para las lesiones cerebrales traumáticas. El descubrimiento, publicado en Nature Communications, proporciona un medio de dirigir fármacos o nanopartículas a las áreas dañadas del cerebro.

«Hemos encontrado una secuencia peptídica de cuatro aminoácidos, cisteína, alanina, glutamina y lisina (CAQK), que reconoce el tejido cerebral dañado», explica el autor principal del trabajo, Erkki Ruoslahti, profesor del NCI-Designated Cancer Center de SBP. «Este péptido se podría utilizar para aplicar tratamientos que limitan la extensión del daño», augura.

«Las intervenciones actuales para la lesión cerebral aguda están dirigidas a estabilizar al paciente mediante la reducción de la presión intracraneal y el mantenimiento del flujo sanguíneo, pero no hay medicamentos aprobados para detener la cascada de eventos que causan daños secundarios», lamenta el coautor Aman Mann, investigador postdoctoral en el laboratorio de Ruoslahti.

Alternativa a la administración intracerebral
Hay más de un centenar de compuestos en ensayos preclínicos para disminuir el daño cerebral después de una lesión. Estos fármacos bloquean los eventos que causan daños secundarios, como inflamación, altos niveles de radicales libres, sobrexcitación de las neuronas y señalización que conduce a la muerte celular. «Nuestro objetivo era encontrar una alternativa a la inyección directa de agentes terapéuticos en el cerebro, que es invasiva y puede añadir complicaciones», relata Ruoslahti. «El uso de este péptido para suministrar fármacos significa que podría ser administrado por vía intravenosa y aun así alcanzar el sitio de la lesión en cantidades suficientes para tener un efecto», añade.

El péptido CAQK se une a los componentes de la malla que rodea las células del cerebro, llamadas proteoglicanos de sulfato de condroitina. Las cantidades de estas grandes proteínas aumentan después de una lesión cerebral. «No solo mostramos que CAQK lleva medicamentos del tamaño de moléculas y nanopartículas a las zonas dañadas en modelos de ratón de lesión cerebral aguda, también probamos la unión del péptido a muestras de cerebro humano dañado y encontramos la misma selectividad», agregó Mann.

«Este péptido también se podría emplear para crear herramientas para identificar lesiones cerebrales, particularmente las leves, uniendo el péptido a los materiales que pueden detectarse por los dispositivos de formación de imágenes médicas -comenta Ruoslahti-. Y, debido a que el péptido puede liberar nanopartículas que se pueden cargar con moléculas grandes, podría permitir terapias de enzimas o de silenciación de genes».

El equipo de Ruoslahti y sus colaboradores están probando las aplicaciones de estos hallazgos en modelos animales de otras lesiones del sistema nervioso central, como lesiones de médula espinal y esclerosis múltiple.
junio 30/2016 (Diario Médico)

«Hemos encontrado una gran diferencia entre los perfiles metabólicos de las células de cáncer de ovario muy agresivas y poco agresivas, particularmente respecto a la producción y uso del aminoácido glutamina», dice Deepak Nagrath, de la Universidad William Marsh Rice (Estados Unidos) y autor principal del estudio. «Las células tumorales de ovario muy agresivas son dependientes de la glutamina y hemos demostrado en laboratorio que privar a estas células de las fuentes externas de glutamina es necesario para tratamientos en los que estas células son el objetivo», añade.

«Por otra parte, las células poco agresivas utilizan una vía metabólica interna para producir una porción significativa de la glutamina que consumen, por lo que necesitan otro tipo de tratamiento, como por ejemplo uno que ataque a las fuentes internas de glutamina», comenta Nagrath. Además, como indica el experto, «cada tipo de cáncer tiene su propia firma metabólica».

Por eso, la investigación ha dado como resultado una prueba bioquímica específica que los patólogos podrían utilizar para guiar los tratamientos con múltiples fármacos. Para esta prueba es necesario medir la tasa entre la cantidad de glutamina que una célula toma del exterior y la cantidad de glutamina que produce internamente.

«Esta tasa es un marcador sólido de pronóstico», afirma Anil Sood, colaborador en el estudio. «Una tasa alta está relacionada directamente con la agresividad tumoral y la susceptibilidad de ser metastásico. Los pacientes con este perfil muestran el peor pronóstico de supervivencia», asegura Sood.

Por otro lado, Nagrath concluye que «la enzima glutaminasa es clave para la absorción de la glutamina desde el exterior de la célula y la glutaminasa es el objetivo principal actualmente en el desarrollo de medicamentos. Sin embargo, hemos descubierto que centrarse únicamente en la glutaminasa haría que pasásemos por alto las células del cáncer de ovario menos agresivas porque están en una etapa metabólica donde ya no son dependientes de la glutaminasa».
mayo 9/2014 (Diario Médico)

Su estudio se centra en una línea de trabajo basada en las propiedades de la glutamina para disminuir las alteraciones asociadas a esta enfermedad, tales como la inflamación y la fibrosis, según se ha comprobado en modelos animales.

«Hemos profundizado en algunos de los mecanismos moleculares responsables del efecto beneficioso de la glutamina, encaminado a identificar el papel del estrés de retículo endoplasmático (RE) y de la muerte celular por apoptosis», explica Javier González Gallego, coordinador del estudio junto con María Jesús Tuñón.

Modelo empleado
«Se ha utilizado un modelo animal de enfermedad de Crohn inducido por el ácido 2,4,6-tribenceno sulfónico (TNBS), así como cultivos de células CACO intestinales. El RE desempeña en las células un importante papel fisiológico que incluye la síntesis, plegamiento y modificación de proteínas secretoras y de membrana», indican desde el Ibiomed.

Así, «las alteraciones en la homeostasis del RE pueden provocar la acumulación de proteínas alteradas y la muerte de las células por mecanismos de apoptosis».

En palabras de González Gallego, «eso es lo que ocurre en el modelo animal de enfermedad de Crohn, en el cual se ha observado cómo se incrementa tanto la apoptosis, medida a través de la actividad de caspasas efectoras y de la expresión de mediadores, tales como Bax, BCl-2, Bcl-xL o citocromo C, como el estrés de RE, determinado por medio de la expresión de CHOP o BiP». Además, «se puede comprobar por doble inmunofluorescencia cómo la apoptosis y el estrés de RE coexisten en las mismas células intestinales. Todos estos efectos eran inhibidos significativamente por la instilación intestinal de glutamina».

Efecto directo
Por otro lado, «los estudios en células CACO permitieron poner de manifiesto que la glutamina tenía un efecto directo sobre el estrés de RE, pues en presencia de estimuladores como tunicamicina o brefeldina inhibía significativamente la expresión de mediadores que participan en las tres vías de señalización del mismo (PERK, ATF6 e IRE1)», indica Javier González.

Aunque los investigadores reconocen las limitaciones del modelo animal, los resultados del estudio evidencian que «es necesario impulsar más proyectos para identificar los procesos de acción de este aminoácido que constituye una relevante fuente de energía para las células intestinales y cuya importancia en su metabolismo se incrementa en situaciones de estrés».

De hecho, «la glutamina ya se utiliza en algunos casos para reparar daños asociados a situaciones de estrés intestinal en pacientes humanos, y puede ser una alternativa terapéutica a los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria intestinal».

El estudio se enmarca en las líneas de actuación del Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber) de Enfermedades Hepáticas y Digestivas y se realiza en colaboración con investigadores brasileños, en cuyo país la enfermedad inflamatoria intestinal tiene mayor incidencia.

Aunque se conoce desde hace bastantes años, su etiología y mecanismos patogénicos siguen sin estar resueltos. No obstante, se sabe que existen diversos factores implicados, como las interacciones del sistema inmunitario, la susceptibilidad genética y el ambiente. Debido a que no se ha identificado el origen, el tratamiento se dirige a reducir la inflamación intestinal y se fundamenta en la utilización de glucocorticoides, ácido 5-aminosalicílico e inmunosupresores.
noviembre 26/2012 (Diario Médico)

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Stefanie Niederlechner, Jelena Klawitter, Christine Baird, Alyssa R. Kallweit, Uwe Christians, Paul E. Wischmeyer. Fibronectin-Integrin Signaling Is Required for L-Glutamine’s Protection against Gut Injury. PLoS ONE 2012,  Doi: 10.1371/journal.pone.0050185.