La identificación de FOSL1 supone encontrar una pieza del rompecabezas que se buscaba hacía tiempo. Se sabía ya que otro gen, el NF1, tiene un papel importante en glioblastoma mesenquimal, pero se desconocía su mecanismo de acción. Este trabajo señala a FOSL1 como el eslabón perdido entre NF1 y la activación del programa genético implicado en glioblastoma mesenquimal.

Aunque hacía tiempo que se buscaba el eslabón perdido,  el gen FOSL1 no era uno de los focos de la investigación. Lo que puso tras su pista a los investigadores fue el análisis molecular de más de un centenar de líneas celulares de los distintos subtipos de glioblastoma, algunas disponibles en las bases de datos y otras generadas por los propios autores, un esfuerzo solo posible gracias a herramientas bioinformáticas.

Los investigadores demuestran en ratones que sin el gen máster regulador FOSL1 los animales tardan mucho más tiempo en desarrollar glioblastoma mesenquimal, aunque tengan mutaciones en NF1. Además, comprueban que las llamadas células madre del tumor, responsables de que el tumor aparezca de nuevo tras haber sido eliminado, pierden justamente esa capacidad de regeneración tumoral en los animales sin FOSL1.

El subtipo con peor pronóstico

Los glioblastomas son los tumores del sistema nervioso central más comunes y letales en adultos. Se clasifican en varios tipos, atendiendo a sus características moleculares, pero tienen una gran tendencia a cambiar de un subtipo a otro. Esto es importante porque la transición más frecuente es hacia el subtipo mesenquimal, que es la que responde peor al tratamiento. Hacía tiempo que los investigadores trataban de entender cómo se produce esta transición.

Este trabajo también muestra que FOSL1 tiene un papel esencial: “Nuestros datos experimentales muestran que FOSL1 es un regulador clave de la plasticidad entre subtipos del glioblastoma y la transición mesenquimal”, escriben los autores.

El hallazgo, que se publica en la revista eLife, no se traducirá a corto plazo en un nuevo tratamiento, pero desvela un aspecto fundamental de la biología del glioblastoma mesenquimal y, por tanto, “es un paso adelante en la búsqueda de terapias contra un tumor de mal pronóstico”, dice Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros, del CNIO, coautor principal del trabajo.

Por tanto, el paso siguiente en la investigación será “buscar una manera de bloquear este gen”, señala Squatrito, posiblemente recurriendo a técnicas de edición genética como CRISPR.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III,  el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Fundación Seve Ballesteros, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación La Caixa y  la Berlin Charité Medical University.

septiembre 13/2021 (Diario Médico)

De acuerdo con pruebas in vitro y en modelos animales, la progesterona y el estradiol (hormonas femeninas), así como la testosterona (hormona masculina), provocan que las células tumorales proliferen, migren e invadan cada vez más el tejido sano, afirmó Ignacio Camacho Arroyo, integrante de la Unidad de Investigación en Reproducción Humana, del Instituto Nacional de Perinatología-FQ.

“Hace más de 20 años nos llamó la atención que estos tumores fueran más comunes en hombres que en mujeres, en una proporción de tres a dos. Entonces comenzamos a trabajar sobre el efecto de las principales hormonas sexuales”, dijo.

Aclaró que a pesar de la diferencia en la incidencia, las hormonas sexuales femeninas y masculinas tienen el mismo efecto sobre los glioblastomas: promover su crecimiento.

Junto con su equipo de trabajo, el universitario también descubrió que la progesterona promueve el desarrollo del cáncer a través de dos mecanismos. En el primero actúa dentro de la célula mediante receptores, proteínas que pueden modificar la expresión de muchos genes relacionados con la proliferación, migración e invasión tumoral; y el segundo, a través de señales que ocurren en la membrana de la célula, y que incluso pueden llegar al núcleo.

El científico de la UNAM, uno de los líderes a nivel mundial en el estudio de los efectos y mecanismos de acción de las hormonas sexuales en el sistema nervioso central, señaló que hay diferentes tumores cerebrales, que se originan en distintas partes y provienen de diversos tipos de células; entre ellas están las troncales cancerosas y los astrocitos, estos últimos importantes para el funcionamiento del cerebro, y que pueden duplicarse de manera descontrolada.

De acuerdo con sus características histopatológicas y moleculares, los astrocitomas se pueden clasificar en cuatro grados, siendo el cuarto el más violento, conocido como glioblastoma.

Cuando se diagnostica un glioblastoma la esperanza de vida es muy corta, en promedio de 15 meses, con muy mala calidad, y hasta el momento no hay opción terapéutica, subrayó el experto.

Su incidencia a escala mundial es de seis o siete casos por cada 100 mil habitantes. A diferencia de otros tumores, en este no hay remedio: una vez diagnosticado se sabe que el paciente morirá.

Por lo general, se aloja en la corteza cerebral. El problema, abundó Camacho, es que sus síntomas son muy generales: mareos, cambios en el estado de ánimo, temblores, vómitos, y hasta que se agravan es cuando el paciente acude a un servicio de neurología.

Los glioblastomas se pueden presentar a cualquier edad, pero son más frecuentes entre adultos de 50 a 70 años, y se desconoce por qué se originan.

Investigación universitaria

Camacho Arroyo detalló que en su investigación analizan la manera de inhibir la acción de las hormonas sexuales. “Lo hemos hecho a través de varios modelos; por ejemplo, usando fármacos llamados antagonistas que bloquean su efecto”.

Otra manera es inhibir la expresión de los receptores a hormonas sexuales (proteínas específicas) a través de distintas estrategias de biología molecular. Bloqueándolos o impidiendo su producción, también se frenan los efectos de las hormonas.

La intención de esta investigación a largo plazo es generar una terapia que contribuya al tratamiento, sostuvo el científico. “Ya hemos trabajado en la parte básica y pretendemos que nuestra labor tenga una repercusión en el ámbito clínico, aportar un elemento para el tratamiento de los pacientes”.

En protocolos de investigación del Instituto Nacional de Cancerología, junto con la quimioterapia habitual, se ha comenzado a dar a los pacientes un antagonista del receptor para progesterona, la mifepristona o RU486, y así reforzar el efecto de los fármacos que se utilizan tradicionalmente para tener una mejor respuesta del paciente: alargar y mejorar su calidad de vida.

El grupo de Camacho es uno de los más productivos en esa área de estudio, y ha dado a conocer sus avances en artículos científicos y de divulgación, así como en capítulos de libro. Algunas de las revistas especializadas que han publicado sus investigaciones son Endocrinology, Cellular and Molecular Endocrinology, Journal of Biochemistry and Molecular Biology, Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research e International Journal of Molecular Sciences.

Su equipo ha contado con la colaboración de integrantes del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, así como de los institutos nacionales de Neurología y Neurocirugía, y de Medicina Genómica.

agosto 05/2020 (Dicyt)

La ironía es que uno de los virus más mortales del mundo puede ser útil para tratar uno de los cánceres cerebrales más mortales, destaca Anthony van den Pol, profesor de neurocirugía de Yale, autor del estudio.

El enfoque aprovecha una debilidad en la mayoría de los tumores cancerosos y también una defensa contra el Ébola contra la respuesta del sistema inmunitario a los patógenos.

A diferencia de las células normales, un gran porcentaje de células cancerosas carece de la capacidad de generar una respuesta inmune innata contra los invasores, como los virus. Esto ha llevado a los investigadores del cáncer a explorar el uso de virus para combatir algunos cánceres.

El uso de virus conlleva un riesgo obvio: pueden introducir infecciones potencialmente peligrosas. Para solucionar este problema, los científicos, incluido Van den Pol, han experimentado creando o probando virus quiméricos, o una combinación de genes de múltiples virus, que tienen la capacidad de atacar las células cancerosas sin dañar a los pacientes.

Uno de los siete genes del virus Ébola que lo ayuda a evitar una respuesta del sistema inmune también contribuye a su letalidad. Esto intrigó a van den Pol de modo que, con su colega de Yale Xue Zhang, usaron un virus quimérico que contiene uno de los genes del virus Ébola: una glicoproteína con un dominio de línea de mucina (MLD).

En el virus del Ébola de tipo salvaje, la MLD juega un papel en ocultar el Ébola del sistema inmune. Inyectaron este virus quimérico en los cerebros de ratones con glioblastoma, y descubrieron que la MLD ayudaba selectivamente a atacar y destruir tumores cerebrales mortales de glioblastoma. El equipo trabajó con la glicoproteína MLD, no con el virus del Ébola completo.

Van den Pol explica que el efecto beneficioso de MLD parece ser que protege a las células normales de la infección, pero no a las células cancerosas, que carecen de la capacidad de generar una respuesta inmune a los patógenos.

Un factor clave puede ser que el virus con la glicoproteína MLD se replica con menos rapidez, lo que lo hace más seguro que los virus sin la parte MLD de la glicoproteína, apunta. En teoría, dicho virus podría usarse junto con la cirugía para eliminar los tumores de glioblastoma y ayudar a prevenir la recurrencia del cáncer, expresa.

febrero 25/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

En el marco de un estudio realizado en Brasil y publicado el pasado mes de abril en la CancerResearch quedó demostrado por primera vez In vivo que el virus del Zika puede utilizarse como herramienta en el tratamiento para tumores agresivos del sistema nervioso central humano.

Tras inyectar pequeñas cantidades del patógeno en el encéfalo de ratones en un estadio avanzado de la enfermedad, los científicos a cargo de esta investigación observaron una disminución significativa de la masa tumoral y una extensión de la duración de la vida de los animales. En algunos casos se registró la eliminación completa de los tumores e incluso de metástasis en la médula espinal.

“Estamos sumamente entusiasmados con la posibilidad de poner a prueba este tratamiento en pacientes humanos. Y ya estamos conversando con oncólogos. También hemos solicitado una patente referente al protocolo terapéutico aplicado en roedores”, comentó MayanaZatz, docente del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) y coordinadora del Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL),

Zatz coordinó la investigación junto a Oswaldo Keith Okamoto, también docente del IB-USP y miembro del CEGH-CEL. Colaboraron con ellos científicos del Instituto Butantan, del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) y de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), todas instituciones brasileñas.

“Estos resultados sugieren que el virus del Zika posee una afinidad aún mayor con las células tumorales del sistema nervioso central que con las células madre neurales sanas [los principales blancos del virus en el cerebro de fetos expuestos a la enfermedad durante su gestación]. Y al infectar a las células tumorales, las destruye rápidamente”, comentó Okamoto.

En su laboratorio del IB-USP, el científico ha venido dedicándose durante los últimos años a estudiar un grupo de genes que cuando se expresan en tumores malignos dotan a las células tumorales de propiedades similares a las de las células madre, y así las vuelven más agresivas y más resistentes al tratamiento.

Según Okamoto, estas células tumorales con características de células madre han sido observadas en diversos tipos de tumores sólidos, incluso en aquéllos que afectan al sistema nervioso central. Datos presentes en la literatura científica sugieren que las mismas ayudan al cáncer propagarse por el organismo y a restaurar el crecimiento tumoral después de la cuasi eliminación de la enfermedad mediante tratamientos de quimioterapia y radioterapia.

“Nuestros estudios y los de otros grupos demostraron que el virus del Zika provoca microcefalia porque infecta y destruye a las células madre neurales del feto, impidiendo así que se formen nuevas neuronas. Por eso surgió la idea de investigar si el virus también atacaría a las células madre tumorales del sistema nervioso central”, comentó Okamoto.

La metodología

El trabajo que ahora ha salido publicado se enfocó en los denominados tumores embrionarios de sistema nervioso central. En los experimentos se utilizaron tres linajes tumorales humanos: dos de meduloblastoma y otro de tumor atípico teratoiderabdoide (ATRT, las siglas en inglés de atypicalteratoid-rhabdoid tumor).

Tal como explicó Okamoto, las causas de ambos tipos de cáncer son aberraciones -genéticas o epigenéticas- que acometen a las células madre y a los progenitores neurales durante el desarrollo embrionario cuando el sistema nervioso se encuentra en formación.

“Las células madre neurales que sufren esas alteraciones dan origen posteriormente a las células tumorales. Forman tumores agresivos y de rápido crecimiento, que pueden manifestarse inmediatamente después del nacimiento o hasta la adolescencia”, dijo el investigador.

En una primera etapa de la investigación, el grupo testeó In vitro si el virus del Zika era capaz de infectar a esos tres linajes de tumores del sistema nervioso central y también a células de otros tipos frecuentes de cáncer: de mama, de próstata y colorrectal.

Se realizó un estudio de dosis escalonadas, es decir, se agregaron cantidades crecientes del virus al cultivo de las células tumorales hasta llegar a la cantidad capaz de promover la infección. Mediante microscopía de inmunofluorescencia, los científicos pudieron confirmar si el virus había invadido efectivamente el interior de las células tumorales y si había empezado a replicarse en ellas.

“Observamos que pequeñas cantidades del virus del Zika eran suficientes para infectar a las células de tumores del sistema nervioso central. Las de próstata llegaron a ser infectadas, pero en una proporción mucho menor. Por otra parte, aun con una gran dosis viral, no hubo infección en las células de cáncer de mama y de tumor colorrectal”, comentó Okamoto.

El segundo experimento consistió en comparar la capacidad del virus para infectar a las células madre neurales sanas -obtenidas a partir de células madre pluripotentes inducidas (IPS, por sus siglas en inglés, células adultas reprogramadas en laboratorio para comportarse como células madre)- y a las células madre tumorales de sistema nervioso central.

“Infectamos a ambos tipos celulares In vitro y observamos que las células madre tumorales son aún más susceptibles a la destrucción causada por el virus del Zika que las células madre neurales sanas. En ese mismo ensayo expusimos neuronas maduras al virus -diferenciadas a partir de las células madre neurales humanas- y observamos que no fueron infectadas o destruidas por el patógeno”, dijo el investigador.

“Ésta es una excelente noticia, toda vez que nuestro objetivo consiste en destruir específicamente a las células tumorales”, afirmó Zatz.

Tal como explicó la investigadora, las células madre neurales que se utilizaron en el experimento se obtuvieron durante un estudio anterior del grupo, realizado con pares de gemelos discordantes, es decir, casos en los cuales tan solo uno de los hermanos es afectado por el virus, aunque ambos hayan estado expuestos de igual modo al mismo durante la gestación.

Según Okamoto, el linaje de tumor atípico teratoiderabdoide fue el que exhibió la mayor sensibilidad a la infección.

“Realizamos un extenso estudio del perfil genético y molecular de esos linajes, que comprendió la secuenciación completa del exoma [la parte del genoma en donde se encuentran los genes que codifican proteínas], y el análisis de la expresión génica global y de alteraciones cromosómicas. Y arribamos a la conclusión de que ese linaje tumoral más sensible al virus también fue el que más se asemejó a las características moleculares de las células madre neurales sanas”, comentó el científico.

Datos preliminares del grupo sugieren que el virus del Zika también es capaz de infectar y destruir a otros tipos de células tumorales de sistema nervioso central, entre ellas las de los glioblastomas y los ependimomas.

Ensayos In vivo

Durante la tercera y última etapa de la investigación se realizaron ensayos con ratones inmunosuprimidos en diferentes grupos, a los cuales se les inyectaron células tumorales humanas tanto de meduloblastoma como del tumor atípico teratoiderabdoide.

En este modelo de estudio, se induce el tumor en una zona del encéfalo conocida como ventrículo lateral. Desde allí el mismo se propaga hacia otras regiones del sistema nervioso central, y luego a lo largo de la médula espinal, mimetizando casos avanzados de la enfermedad humana.

Una vez instalado el tumor, a algunos de los animales se les aplicó -en la misma zona del encéfalo- una inyección con una pequeña dosis del virus del Zika.

“En el grupo tratado observamos una disminución significativa del volumen tumoral. En algunos casos, se eliminó totalmente el tumor, e incluso sucedió lo propio con las metástasis que se habían formado en la médula espinal”, comentó Okamoto.

La mayor extensión de la vida se observó entre los animales con tumor atípico teratoiderabdoide. Mientras que los ratones que no fueron tratados sobrevivieron hasta 30 días, la vida de aquellos a los que se les inyectó el virus del Zika en ese grupo se extendió hasta 80 días.

“Los animales terminaron muriéndose aun cuando se eliminó el tumor completamente, como consecuencia de las complicaciones de la enfermedad en un estadio avanzado. Es posible que la prolongación de la vida sea aún mayor en caso de que se aplique el tratamiento en un estadio más precoz. Es algo que debemos investigar”, dijo Okamoto.

Los investigadores también le inyectaron el virus a un grupo de roedores inmunosuprimidos que no tuvo cáncer inducido. En ese caso, el virus permaneció durante más tempo circulando por el organismo y los animales murieron al cabo de tan solo dos semanas como consecuencia de la infección viral.

“Los animales inmunosuprimidos son sumamente sensibles a cualquier patógeno, pero tuvimos que recurrir a ese modelo porque es el único en el cual las células tumorales humanas son capaces de proliferar”, explicó Okamoto.

Al investigar por qué el virus fue más letal con los animales sin cáncer que con los enfermos, el grupo descubrió que las partículas víricas que se generan cuando el virus del Zika infecta a las células tumorales son menos virulentas, es decir que tienen una menor capacidad de infectar a nuevas células que las partículas generadas en células sanas.

“Todo ese conjunto de resultados sugiere que diversos tipos de tumores agresivos del sistema nervioso central podrían tratarse mediante algún tipo de abordaje que involucre al virus del Zika en el futuro. Pero antes debemos investigar mejor qué tipos de tumores responden a este efecto oncolítico, cuáles son los beneficios del tratamiento y cuáles son los efectos colaterales de la exposición al patógeno”, ponderó Okamoto.

En simultáneo con el desarrollo de la parte teórica en laboratorio, según afirmó Zatz, el grupo pretende avanzar hacia la fase de ensayos clínicos en humanos. “Son tumores para los cuales actualmente existen pocas opciones terapéuticas. La idea sería empezar con dos o tres pacientes que no responden a los tratamientos convencionales, y si esta estrategia funciona, extenderlos a un grupo mayor”, sostuvo la científica.

Para Zatz, el hecho de que miles de brasileños hayan sido infectados por el virus del Zika durante la epidemia de 2015 indica que este procedimiento es lo suficientemente seguro. “Alrededor del 80 % de los infectados ni siquiera exhiben síntomas. El otro 20 %, en su mayoría, manifiestan síntomas leves, mucho menos agresivos que los del dengue o que los efectos adversos de la quimioterapia”, dijo.

Zatz hizo hincapié también en la importancia del programa CEPID para que estos estudios sean factibles. “Permitió la colaboración entre científicos con diferentes capacidades y con suma rapidez, lo cual puede marcar una diferencia decisiva”, dijo.
junio 1/ 2018  (dicyt.com)

Los resultados, publicados en la prestigiosa revista Cancer Research, indican que este gen regula, en parte, una maquinaria molecular similar a la que se necesita para el desarrollo embrionario normal, al actuar sobre las células madre tumorales del glioblastoma.

“Los genes de esta maquinaria dirigen la célula para que siga autoperpetuándose [para generar más células madre] o para que entre en un programa de diferenciación para dar otros tipos celulares”, explica Pérez Castro, investigadora adjunta del CONICET en el IBioBA. “Hicimos un screening en células madre embrionarias y de cultivos de tumores para observar qué tipo de genes se expresaban en ambos casos y determinamos que KANSL2 resultaba un excelente candidato a explorar junto a otros genes del desarrollo que se expresan en este tipo de tumor”, añadió la científica, directora del trabajo.

El glioblastoma, explica Pérez Castro, es un tumor cerebral de alta resistencia a tratamientos que ataca al cerebro infiltrándolo y, una vez que se detecta, dependiendo la localización, puede removerse íntegra o parcialmente. Sin embargo, en general tiene mucha capacidad de regenerarse -recidiva-, lo que estaría explicado por la presencia de estas células madre tumorales descriptas en este trabajo.

«Es un tumor heterogéneo y la plasticidad de estas células explicaría uno de los mecanismos por el este tipo de tumores desarrollan resistencia a las terapias actuales. Este gen, KANSL2, forma parte de un complejo que actúa en las células tumorales a nivel de la epigenética, es decir que producen cambios en la expresión de los genes pero no los modifica en su secuencia. Estos cambios de expresión dinámicos, regulan la interacción de las células entre sí, pero también su entorno. Conocer estas interacciones es importante para trazar un tratamiento eficaz de la enfermedad”, explica la doctora en Ciencias Biológicas.

Gustavo Sevlever, director del Laboratorio de Neuropatología del FLENI, explica que su institución proveyó las células sobre las que trabajaron y que fueron cultivadas directamente de un tumor extraído de los pacientes, lo cual confía en que es un excelente medio para ‘modelizar’ este tipo de enfermedades. “En este caso, se pudo probar este marcador [KANSL2] en un modelo humano de tumor de alto grado del sistema nervioso central a partir de células aisladas por nosotros de un tumor operado en la Institución”.

“En otros de enfermedades neurodegenerativas, en las formas hereditarias, se pueden fabricar neuronas que van a reproducir la enfermedad que el paciente tiene, lo que implica tener un modelo In vitro casi inagotable sobre el que se pueden probar recursos terapéuticos y diagnósticos”, explica.

Actualmente, y a nivel mundial, no existe una terapia efectiva contra el glioblastoma, si no que se focalizan en aumentar la sobrevida del paciente y disminuir el sufrimiento que le produce. “Es crítico encontrar terapias nuevas y dada la diversidad clásica de estas células, una única terapia no podría ser efectiva. Entonces el direccionamiento (o targeting, en inglés) tiene que ser multiterapéutico por la heterogeneidad de las células afectadas. Eso le pone un grado de dificultad adicional a la terapia de este tipo de cáncer”, concluye Pérez Castro.
diciembre 25/2016 (noticiasdelaciencia.com)

En el primer nivel
La investigación abre una nueva vía para la búsqueda de tratamientos no tóxicos que pudieran ser utilizados en los pacientes para controlar esta patología, la más agresiva dentro de los tumores cerebrales. El estudio, publicado en el Journal of Clinical Investigation (doi:10.1172/JCI63623.), demuestra que es posible eliminar estas células malignas si se bloquea una proteína, DYRK1A. Su inhibición evita que funcione con normalidad otra proteína, EGFR, que se expresa en la superficie celular y es responsable del inicio y crecimiento del tumor en el 50 %  de los gliobastomas. Por lo tanto, el estudio demuestra que actuar sobre la primera puede evitar que funcione la segunda y así conseguir que el tumor siga evolucionando.

El punto de partida ha consistido en inhibir la proteína DYRK1A en cultivos primarios derivados de muestras de tejidos de pacientes, enriquecidos con células iniciadoras del tumor, denominadas células madre del cáncer. De esta forma han comprobado, in vitro e in vivo en ratones, que el bloqueo de esta proteína provoca efectos irreversibles en las células tumorales y como consecuencia impide que siga creciendo el glioblastoma.

Diseñar terapias
Según los investigadores, los resultados son un punto de partida para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas en esta patología, que es resistente a quimioterapia y radioterapia. El descubrimiento es especialmente relevante, ya que los inhibidores utilizados hasta el momento para impedir que funcione con normalidad la proteína EGFR no han proporcionado resultados esperanzadores y la mayoría de los pacientes siguen mostrando resistencia y tumores activos tras el tratamiento con estos compuestos.

Asimismo, el trabajo evidencia por primera vez la importancia de la proteína DYRK1A en tumores sólidos y abre la puerta a investigar su participación en otros tumores que también dependen de EGFR, como son los de pulmón y mama.
junio 6/2013 (Diario Médico)

Natividad Pozo, Cristina Zahonero, Paloma Fernández, Jose M. Liñares, Angel Ayuso, Masatoshi Hagiwara. Inhibition of DYRK1A destabilizes EGFR and reduces EGFR-dependent glioblastoma growth.J Clin Invest. 2013;123(6):2475–2487.Jun 3, 2013