El ensayo, conocido como INCIPIENT, está diseñado para evaluar la seguridad de las células T CARv3-TEAM-E en pacientes con GBM recurrente. Apenas unos días después de un único tratamiento, los pacientes experimentaron reducciones dramáticas en sus tumores, y un paciente logró una regresión tumoral casi completa. El enfoque del estudio combina dos formas de terapia, lo que permite tratar el glioblastoma de una manera más amplia y potencialmente más efectiva.

Los autores desarrollaron previamente células CAR-T para atacar una mutación cancerosa común conocida como EGFRvIII, pero cuando eso por sí solo tuvo efectos limitados, su equipo diseñó estas células CAR-T para administrar TEAM contra EGFR de tipo salvaje, que no se detecta en condiciones normales en el tejido cerebral, pero se expresa en más del 80% de los casos de GBM.

El enfoque combinado resultó prometedor en modelos preclínicos de glioblastoma, lo que animó al equipo de investigación a buscar una traducción clínica. Se inscribieron tres pacientes en el estudio entre marzo de 2023 y julio de 2023. Las células T de los pacientes se recolectaron y transformaron en la nueva versión de células CAR-TEAM, que luego se volvieron a infundir en cada paciente. Los pacientes fueron monitorizados para detectar toxicidad durante todo el estudio. Todos los pacientes habían sido tratados con radiación de atención estándar y quimioterapia con temozolomida y fueron inscritos en el ensayo después de la recurrencia de la enfermedad. Los pacientes toleraron bien las infusiones, aunque casi todos tuvieron fiebre y un estado mental alterado poco después de la infusión.

Ver artículo: Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick M, Mount C, Balaj L, et al.   Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma.  N Engl J Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1056/NEJMoa2314390.

15 marzo 2024| Fuente: Neurología| Tomado de |Noticia

El descubrimiento de una diana molecular desconocida hasta ahora ha inspirado lo que podría convertirse en un gran avance terapéutico para los enfermos de glioblastoma, el cáncer cerebral más frecuente y agresivo, según publican los investigadores en la revista ´Nature Cancer´.

Las células del glioblastoma son muy invasivas y se extienden rápidamente desde la masa central del tumor, lo que hace muy difícil su erradicación total. Incluso con los tratamientos actuales, como la temozolomida, la quimioterapia estándar aprobada para tratar el glioblastoma, los tumores resistentes a la temozolomida recidivan en más del 50 % de los pacientes, y menos del 1 % sobrevive diez años después del diagnóstico.

Ahora un equipo de investigadores del Hospital para Niños Enfermos (SickKids), en Canadá, ha presentado un nuevo enfoque terapéutico para el glioblastoma denominado péptido de diseño, dirigido a una interacción proteína-proteína en las células del glioblastoma.

«Al descubrir el papel de una interacción proteína-proteína desconocida hasta ahora en el glioblastoma, hemos podido desarrollar un péptido de diseño que posee una sólida eficacia terapéutica en el tratamiento de los principales tipos de glioblastoma en modelos preclínicos –explica el doctor Xi Huang, científico principal del programa de Biología del Desarrollo y de las Células Madre–. Esto podría constituir la base de la terapia de glioblastoma de próxima generación».

El desarrollo del péptido de diseño comenzó cuando Huang y el primer autor, el doctor Weifan Dong, descubrieron que dos proteínas llamadas EAG2 y Kvbeta2, ambas muy presentes en las células del glioblastoma, interaccionaban en el lugar donde las células cancerosas se encuentran con el tejido cerebral sano.

«Examinamos de cerca estas dos proteínas y descubrimos que cuando interactuaban creaban un complejo de canales de potasio que es fundamental para la naturaleza agresiva del cáncer –explica Dong, antiguo estudiante de doctorado y actual becario posdoctoral en el laboratorio Huang–. Lo sorprendente es que este complejo de canales de potasio EAG2-Kvbeta2 parece formarse sólo en células de glioblastoma, no en células sanas».

Entusiasmado por sus hallazgos, el equipo de Huang empezó a investigar esta interacción específica como posible diana para el tratamiento del glioblastoma. Determinaron que la interacción EAG2-Kvbeta2 es necesaria para que las neuronas se comuniquen con las células del glioblastoma, facilitando el crecimiento tumoral, la invasión y la quimiorresistencia.

El péptido de diseño impide que se produzca la interacción proteína-proteína, frenando el crecimiento e impidiendo que el cáncer se extienda a las células circundantes. En modelos preclínicos, el péptido de diseño también provocó la muerte de células de glioblastoma de todos los subtipos.

«Incluso los tumores que habían desarrollado resistencia a la temozolomida respondieron al péptido de diseño», afirma Dong. «Pero no observamos ningún efecto secundario, probablemente debido a que la interacción EAG2-Kvbeta2 sólo parece estar presente en las células cancerosas».

Ahora, con el apoyo de Industry Partnerships & Commercialization (IP&C) en SickKids, el descubrimiento del péptido de diseño de Huang ha sido protegido mediante la presentación de una solicitud de Tratado de Cooperación en materia de Patentes (PCT), mientras que los esfuerzos de comercialización activos dirigidos por IP&C están en marcha. Juntos, el equipo tiene previsto completar los estudios preclínicos y llevar este péptido de diseño a ensayos clínicos lo antes posible.

Referencia

Dong W, Fekete A, Chen X, Liu H, Beilhartz GL, Chen X, et al. A designer peptide against the EAG2–Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma. Nat Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00626-8

12/09/2023

Fuente: (IMMedico) Tomado Noticia-Oncología © 2023 Copyright: Publimas Digital

Los autores recuerdan que recientemente, se han comenzado a aplicar tecnologías ómicas que permiten estudiar desde una perspectiva global y con un alto grado de detalle las diferencias intrínsecas existentes entre pacientes que tienen el mismo tipo de tumor, lo que en el caso del glioblastoma ha permitido diagnosticar a pacientes en distintos subtipos, proneural, mesenquimal y clásico, los cuales exhiben un distinto comportamiento y agresividad en su avance. Así, por medio de este estudio se ha buscado realizar un enfoque integrativo, donde investigar las diferencias que existen entre los distintos subtipos tumorales analizando las distintas capas de complejidad de la información celular, como son los patrones de metilación del ADN y de expresión génica. Este enfoque ha permitido encontrar cómo distintas proteínas parecen tener un papel importante en el desarrollo del subtipo mesenquimal, por lo que podrían ser utilizadas como dianas terapéuticas en tratamientos personalizados.
En concreto, mediante el estudio de la metilación del ADN, los investigadores buscan «huellas» o «trazos» entre los distintos subtipos que les permitan identificar qué proteínas puedan estar activando rutas de señalización indispensables para el crecimiento tumoral. La metodología utilizada en este estudio puede ser aplicada a distintas enfermedades de las cuales no se conozca su etiología o cómo se encuentran dirigidas. De este modo, esto abre la puerta para estudiar en más detalle no sólo la segregación de los tumores en distintos subtipos, mejorando así el manejo de la enfermedad, sino la búsqueda de potenciales dianas terapéuticas que permita diseñar un tratamiento más eficaz.

Referencia

Santamarina-Ojeda P, Tejedor JR, Pérez RF, et al. Mol Oncol. 2023 Jun 26. doi: 10.1002/1878-0261.13479.

Neurología.com

El profesor de neurocirugía de la Universidad de Washington Eric Leuthard, uno de los autores del estudio, señaló que están «muy animados», pero también son «muy prudentes» porque necesitan evaluar a más pacientes de los tratados hasta el momento antes de poder «extraer conclusiones firmes».

El cerebro humano cuenta con un extraordinario sistema de defensa capaz de filtrar las bacterias y las sustancias químicas, pero en el caso de los pacientes que sufren un tumor dicha protección bloquea la mayor parte de los medicamentos a base de quimioterapia.

Sin embargo, un equipo de expertos de las universidades estadounidense de Florida y Washington han descubierto que un sistema láser que ya se usa para combatir tumores cerebrales tiene otra utilidad.

El empleo de esa técnica permite «abrir una venta temporal», de cuatro a seis semanas, en la barrera hematoencefálica, lo que permite que la quimioterapia pueda llegar al cerebro.

Los médicos realizaron un estudio piloto con 14 pacientes aquejados de glioblastoma, que es el tipo de cáncer cerebral más común y agresivo, a los que sometieron a un cirugía mínimamente invasiva con láser para tratar una recidiva del tumor que padecían.

El calor del láser se sabe que ayuda a matar las células cancerígenas, pero los investigadores descubrieron que con esa técnica podían además penetrar en la barrera hematoencefálica del cerebro, que se mantiene abierta durante un tiempo.

Este descubrimiento abre la posibilidad de que los medicamentos que resultaban ineficaces debido a esa la barrera puedan usarse ahora contra el glioblastoma, señaló el profesor David Tran de la Universidad de Florida, uno de los autores del estudio, en un comunicado.

El equipo está siguiendo de cerca a los pacientes del estudio y los primeros resultados señalan que, «como media, están teniendo mejores resultados en términos de supervivencia y resultados clínicos, de lo que esperábamos» agregó Leuthard.

Además la técnica láser empleada solo abre la barrera hematoencefálica cerca del tumor pero la respeta en otras zonas del cerebro, lo que potencialmente puede limitar los efectos dañinos de la quimioterapia, explica el estudio.

marzo 02/2023 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La mayoría de tumores presenta una población de células que tienen características similares a las células madre (posibilidad de renovarse de manera indefinida y capacidad de diferenciarse al resto de células), que conlleva que sean las que inician y mantienen el tumor, además de ser las responsables de la recurrencia de los tumores y de la resistencia a las terapias antitumorales. Se denominan células madre malignas y son dianas terapéuticas ideales, ya que su eliminación podría provocar el fin del tumor y su recurrencia.

El glioblastoma es el tumor cerebral más frecuente y agresivo y también se caracteriza por presentar células madre malignas. En el estudio, el equipo de Biodonostia ha identificado que las células madre malignas del glioblastoma tienen activada de manera continua un tipo de autofagia denominada autofagia mediada por chaperonas.

La autofagia, en general, y la autofagia mediada por chaperonas, en particular, es un mecanismo de reciclado, limpieza y regeneración que ocurre naturalmente en las células del organismo, preservándolas de la acumulación de toxinas y eliminando moléculas dañadas. El estudio identifica que las células madre malignas se “aprovechan” de la autofagia mediada por chaperonas para mantenerse funcionales indefinidamente y evitar el ataque de los tratamientos quimioterápicos.

El estudio revela una capacidad previamente desconocida de las células madre malignas de modular la autofagia mediada por chaperonas, permitiendo su supervivencia y promoviendo así la progresión del tumor. Los resultados identifican a la autofagia mediada por chaperonas como una nueva diana terapéutica prometedora para tratar el glioblastoma, el cáncer cerebral más agresivo que por ahora no tiene cura.

Este trabajo ha podido ser realizado gracias a la financiación y apoyo que el grupo recibe de Instituciones públicas como el CIBERFES, Instituto de Salud Carlos III, el Departamento de Salud del Gobierno Vasco y de asociaciones sin ánimo de lucro como la Asociación Contra el Cáncer (AECC) o la Asociación AlegreMente.

abril 14/2022 (Dicyt)

 Referencia:

Auzmendi-Iriarte J.; Otaegi-Ugartemendia M.; Carrasco-Garcia E.; Azkargorta M.; Diaz A.; Saenz-Antoñanzas A.; Andermatten J.A. Garcia-Puga M.; Garcia I.; Elua-Pinin A.; Ruiz I.; Sampron N.; Elortza F.; Cuervo A.M.; Matheu A.: Chaperone-Mediated Autophagy Controls Proteomic and Transcriptomic Pathways to Maintain Glioma Stem Cell Activity . Molecular Cell Biology| April 01 2022 . Cancer Res (2022) 82 (7): 1283–1297. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-2161

Un estudio revela una nueva terapia efectiva para el tratamiento contra el glioblastoma, un tipo de cáncer muy agresivo que se forma a partir de unas células llamadas astrocitos, que ayudan a que las neuronas funcionen correctamente. Este método terapéutico consiste en el uso concomitante del fármaco ADI-PEG20 –que elimina la arginina sistémica, lo que puede detener el crecimiento de las células cancerosas que necesitan de este aminoácido para crecer– junto con radioterapia cerebral focal.

Según el trabajo, llevado a cabo por investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)y del Imperial College de Londres (Reino Unido), este doble tratamiento ha logrado eliminar por completo el tumor en los modelos animales usados en la investigación. Los resultados se publican en The Journal of Clinical Investigation.

El doble tratamiento consiguió eliminar por completo el tumor cerebral en modelos in vivo, que fallecieron por causas naturales sin mostrar manifestación alguna de la enfermedad

En la actualidad, el glioblastoma es una enfermedad terminal cuya esperanza de vida media es menor a 2 años. Los tratamientos que se aplican hoy en día están basados en terapias de más de 30 años de antigüedad, ya que, hasta la fecha, no se han producido avances significativos para combatir de forma eficiente este tipo de tumores.

Los resultados suponen una nueva propuesta terapéutica contra el glioblastoma: el uso del fármaco ADI-PEG20 en combinación con la aplicación de radioterapia focal cerebral. Con esto se logró observar cómo se conseguía eliminar por completo un tumor cerebral, incurable hasta la fecha, en modelos in vivo que fallecieron por causas naturales sin mostrar manifestación alguna de la enfermedad.

Avance en el tratamiento del cáncer

Los datos obtenidos suponen un avance esperanzador hacia el tratamiento de enfermos con este tipo de tumores, ya que, independientemente del éxito de los nuevos fármacos contra el cáncer, actualmente su eficacia en el sistema nervioso central es muy limitada. Esto se debe, en gran medida, a la dificultad para que estos lleguen hasta las células cancerosas alojadas en el interior del cerebro.

Los datos obtenidos suponen un avance esperanzador, porque, independientemente del éxito de los nuevos fármacos contra el cáncer, su eficacia en el sistema nervioso central es muy limitada en la actualidad

“Hemos conseguido curar animales de una enfermedad agresiva y terminal. Los análisis post mortem detectaron cómo la respuesta inmunitaria cerebral y las células de la microglía se activaron durante el tratamiento, dirigiendo su ataque contra las células tumorales y facilitando la completa eliminación del tumor”, señala Manuel Sarmiento, investigador del IBiS.

Además, existe un ensayo clínico centrado en otro tipo específico de enfermos de glioblastoma, basado en el uso del mismo fármaco, cuyos resultados están siendo muy prometedores. El tratamiento no manifestó efectos secundarios en los enferms involucrados en dicho ensayo.

El equipo investigador espera que en los próximos meses se inicie el reclutamiento de los primeros enfermos para el inicio del ensayo clínico de Fase I.

abril 11/2022 (SINC)

Referencia:

Hajji et al. “Arginine deprivation alters microglia polarity and synergises with radiation to eradicate non arginine auxotrophic glioblastoma tumors”. The Journal of Clinical Investigation. 2022.  doi.org/10.1172/JCI142137

La molécula salinosporamida A —también llamada Marizomb— está en fase III de ensayos clínicos, para tratar el glioblastoma, un agresivo cáncer cerebral, en hospitales de todo el mundo.

Este fármaco fue desarrollado por investigadores del Instituto Scripps de Oceanografía de la Universidad de California en San Diego (UC San Diego), (Estados Unidos), a partir de un microorganismo marino.

Ahora, un equipo de esta misma institución ha descifrado, por primera vez, el proceso enzimático que activa esta molécula. En el trabajo se describe cómo una  enzima llamada SalC ensambla lo que los investigadores denominan la ‘ojiva’ anticancerígena de la salinosporamida A. El estudio se ha publicado en Nature Chemical Biology.

El trabajo describe cómo una enzima llamada SalC ensambla lo que denominan la ‘ojiva’ anticancerígena de la salinosporamida A.

“Nuestro estudio resuelve un enigma de casi 20 años sobre cómo esta bacteria marina fabrica la ojiva, que es exclusiva de la molécula de salinosporamida, y abre la puerta a la futura biotecnología para fabricar nuevos agentes anticancerígenos”, dice Katherine Bauman, autora principal de estudio.

Por su parte, Bradley Moore, coautor y asesor de Bauman, destaca que “el hecho de que ahora se conozca este mecanismo podría servir en el futuro para utilizar las enzimas en la producción de otros tipos de salinosporamidas capaces de atacar no solo el cáncer, sino también enfermedades del sistema inmunitario e infecciones causadas por parásitos”.

Una bacteria marina descubierta en 1990

La salisporamida tiene una larga historia en Scripps y la UC San Diego. El microbiólogo Paul Jensen y el químico marino Bill Fenical, de Scripps, descubrieron tanto la salinosporamida A como el organismo marino que produce la molécula, tras recoger el microbio de los sedimentos del océano Atlántico tropical en 1990. Algunos de los ensayos clínicos realizados a lo largo del desarrollo del fármaco tuvieron lugar en el Cancer Center, de la UC San Diego Health.

Para Bauman, una de las grandes incógnitas por resolver era saber cuántas enzimas eran responsables de plegar la molécula en su forma activa. “Yo hubiera apostado por varias enzimas implicadas. Al final, fue solo SalC, lo cual es sorprendente”, añade.

Moore indica que “la molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma”. El experto detalla que su estructura comienza como una molécula lineal que se pliega en una forma circular más compleja.

La molécula de salinosporamida tiene una capacidad especial para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que explica su progreso en los ensayos clínicos para el glioblastoma, expresa Bradley Moore, coautor

«Nosotros como químicos no podemos hacerlo, pero la naturaleza ha fabricado esta molécula con una sola enzima, lo cual es sencillamente maravilloso”, apunta Moore.

Dañina para las células cancerosas

La enzima implicada es común en la biología, ya que participa en la producción de ácidos grasos en los humanos y de antibióticos como la eritromicina en los microbios.

El equipo logró determinar la estructura molecular de SalC. Para ello, utilizó el Advanced Light Source, un potente acelerador de partículas que genera luz de rayos X, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.

La bacteria marina implicada, llamada Salinispora tropica, fabrica salinosporamida para evitar ser devorada por sus depredadores. Pero los investigadores descubrieron que la salinosporamida A también puede tratar el cáncer.

Previamente, se habían aislado otras salinosporamidas, pero la salinosporamida A tiene características de las que carecen las demás, incluida una actividad biológica que la hace dañina para las células cancerosas, concluyen los autores.

abril 11/2022 (SINC)

Referencia:

K. Bauman, Bradley Moore et al «Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead”. Nature Chemical Biology (marzo, 2022)

El estudio, recientemente aceptado para su publicación en la revista  The Journal of Clinical Investigation, revela que una nueva terapia: el uso concomitante de ADI-PEG20 junto con radioterapia cerebral focal. Este trabajo ha sido llevado a cabo por los investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla, los doctores Manuel Sarmiento Soto, Juan García Revilla y el José Luis Venero, en colaboración con el doctor Nabil Hajji y la doctora Nel Syed del Imperial College de Londres.

En la actualidad, el glioblastoma es una enfermedad terminal cuya esperanza de vida media es menor a 2 años. Los tratamientos que se aplican actualmente están basados en terapias de más de 30 años de antigüedad, ya que, hasta la fecha, no se han producido avances significativos para combatir de forma eficiente este tipo de tumores.

Los resultados de este estudio suponen una nueva propuesta terapéutica contra el glioblastoma: el uso del fármaco ADI-PEG20, que elimina la arginina sistémica, en combinación con la aplicación de radioterapia focal cerebral. Con esto se logró observar cómo se conseguía eliminar por completo un tumor cerebral, incurable hasta la fecha, en modelos in vivo que fallecieron por causas naturales sin mostrar manifestación alguna de la enfermedad.

«Con este nuevo tratamiento, hemos conseguido curar animales de una enfermedad agresiva y terminal, los análisis post-mortem detectaron cómo la respuesta inmune cerebral, y fundamentalmente las células de la microglía, se activaron durante el tratamiento, dirigiendo su ataque contra las células tumorales, facilitando así la completa eliminación del tumor», señala el doctor Sarmiento.

Los datos obtenidos suponen un avance esperanzador hacia el tratamiento de pacientes con este tipo de tumores, ya que, independientemente del éxito de los nuevos fármacos contra el cáncer, actualmente su eficacia en el sistema nervioso central es muy limitada debido, en gran medida, a la dificultad para que estos lleguen hasta las células cancerosas alojadas en el interior del cerebro.

Es interesante resaltar también que existe un ensayo clínico (NCT04587830) centrado también en otro tipo específico de pacientes de glioblastoma, basado en el uso del mismo fármaco, cuyos resultados están siendo muy prometedores. Además, el fármaco no manifestó efectos secundarios en los pacientes involucrados en dicho ensayo.

febrero 24/2021 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un estudio revela una nueva terapia efectiva para el tratamiento contra el glioblastoma, un tipo de cáncer muy agresivo que se forma a partir de unas células llamadas astrocitos, que ayudan a que las neuronas funcionen correctamente. Este método terapéutico consiste en el uso concomitante del fármaco ADI-PEG20 –que elimina la arginina sistémica, lo que puede detener el crecimiento de las células cancerosas que necesitan de este aminoácido para crecer– junto con radioterapia cerebral focal.

Según el trabajo, llevado a cabo por investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y del Imperial College de Londres (Reino Unido), este doble tratamiento ha logrado eliminar por completo el tumor en los modelos animales usados en la investigación. Los resultados se publican en The Journal of Clinical Investigation.

El doble tratamiento consiguió eliminar por completo el tumor cerebral en modelos in vivo, que fallecieron por causas naturales sin mostrar manifestación alguna de la enfermedad.

En la actualidad, el glioblastoma es una enfermedad terminal cuya esperanza de vida media es menor a 2 años. Los tratamientos que se aplican hoy en día están basados en terapias de más de 30 años de antigüedad ya que, hasta la fecha, no se han producido avances significativos para combatir de forma eficiente este tipo de tumores.

Los resultados suponen una nueva propuesta terapéutica contra el glioblastoma: el uso del fármaco ADI-PEG20 en combinación con la aplicación de radioterapia focal cerebral. Con esto se logró observar cómo se conseguía eliminar por completo un tumor cerebral, incurable hasta la fecha, en modelos in vivo que fallecieron por causas naturales sin mostrar manifestación alguna de la enfermedad.

Avance en el tratamiento del cáncer

Los datos obtenidos suponen un avance esperanzador hacia el tratamiento de pacientes con este tipo de tumores, ya que, independientemente del éxito de los nuevos fármacos contra el cáncer, actualmente su eficacia en el sistema nervioso central es muy limitada. Esto se debe, en gran medida, a la dificultad para que estos lleguen hasta las células cancerosas alojadas en el interior del cerebro.

Los datos obtenidos suponen un avance esperanzador, ya que, independientemente del éxito de los nuevos fármacos contra el cáncer, su eficacia en el sistema nervioso central es muy limitada en la actualidad

“Hemos conseguido curar animales de una enfermedad agresiva y terminal. Los análisis post mortem detectaron cómo la respuesta inmunitaria cerebral y las células de la microglía se activaron durante el tratamiento, dirigiendo su ataque contra las células tumorales y facilitando la completa eliminación del tumor”, señala Manuel Sarmiento, investigador del IBiS.

Además, existe un ensayo clínico centrado en otro tipo específico de pacientes de glioblastoma, basado en el uso del mismo fármaco, cuyos resultados están siendo muy prometedores. El tratamiento no manifestó efectos secundarios en los pacientes involucrados en dicho ensayo.

El equipo investigador espera que en los próximos meses se inicie el reclutamiento de los primeros pacientes para el inicio del ensayo clínico de Fase I.

febrero 23/2022 (SINC)

Referencia:

Hajji et al. “Arginine deprivation alters microglia polarity and synergises with radiation to eradicate non arginine auxotrophic glioblastoma tumors”. The Journal of Clinical Investigation. 2022.

Incluso con terapia intensiva, relativamente pocos pacientes sobreviven más de dos años después del diagnóstico, y menos del 10 % sobrevive más de cinco años. A pesar de los extensos estudios centrados en las características genómicas del glioblastoma, se ha avanzado relativamente poco en la mejora del tratamiento de los pacientes con esta enfermedad mortal.

El estudio, de 99 tumores de pacientes, es el esquema más grande y detallado de este tumor cerebral mortal y se publica en la revista Cancer Cell.

«Para mejorar las terapias para este cáncer mortal, comprender las células tumorales en sí es importante, pero no suficiente», explica el autor principal Li Ding, profesor de medicina y genética y director de biología computacional en la División de Oncología de la Universidad de Washington.

«También debemos comprender las interacciones de las células tumorales con el entorno circundante, incluidas las células inmunes y los tejidos conectivos y los vasos sanguíneos, añade. En nuestro estudio, realizamos análisis de alta resolución y alta profundidad en 99 tumores de glioblastoma. Aprovechando nuevas tecnologías, que incluyen proteómica, metabolómica y secuenciación unicelular, este estudio es una inmersión extremadamente profunda en la biología del tumor de glioblastoma, que revela nuevas posibilidades de terapia».

El estudio identificó nuevas proteínas activadas, en particular PTPN11 (tirosina-proteína fosfatasa no receptora tipo 11 también conocida como proteína-tirosina fosfatasa 1D) y PLCG1 (fosfoinosítido fosfolipasa C gamma 1), que sirven como centros de señalización que impulsan el crecimiento tumoral en algunos pacientes; revelaron patrones de expresión génica involucrados en un proceso llamado transición epitelial a mesenquimatosa que es común en la formación de tumores; identificó cuatro categorías diferentes para clasificar el glioblastoma, según el número y los tipos de células inmunitarias presentes en los tumores; y determinó cómo una modificación de la proteína poco estudiada, la acetilación, puede explicar algunas diferencias funcionales entre los subtipos de glioblastoma.

«La acetilación cambia la forma de una proteína y a menudo da como resultado la apertura de complejos de ADN-proteína para facilitar la expresión génica. Al agregar la acetilación de proteínas a nuestro estudio, pudimos completar el ciclo de proteínas a genes y expresión génica, arrojando luz sobre importantes cambios regulatorios. en el glioblastoma», apunta la coautora principal Karin Rodland, científica en jefe de investigación biomédica del Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico.

«Las implicaciones más inmediatas de estos hallazgos son un mejor diseño de los ensayos clínicos, resalta el coautor Milan G. Chheda, profesor asistente de medicina que trata a pacientes en el Centro Oncológico Siteman del Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Para la mayoría de los ensayos clínicos, tomamos a todos los participantes y les damos el mismo tratamiento. No estamos diseñando ensayos de la manera más precisa porque no hemos entendido completamente las diferencias moleculares entre el tumor de cada paciente. Esto nos lleva a llamar un tratamiento un fracaso cuando de hecho puede estar ayudando a personas específicas».

El nuevo estudio demuestra que es probable que los tumores individuales respondan de manera diferente a las terapias dirigidas. Por ejemplo, el panorama inmunológico de estos tumores varió ampliamente y encajó en cuatro categorías separadas.

• -Los tumores de tipo 1 contienen una gran cantidad de células inmunitarias llamadas macrófagos y algunas células T.
• -Los tumores de tipo 2 tienen un número moderado de macrófagos.
• -Los tumores de tipo 3 incluyen un gran número de células T y algunos macrófagos.
• -Los tumores de tipo 4 son lo que Ding llama un desierto inmunológico, con pocas o ninguna célula inmunitaria de ningún tipo.

Por lo tanto, una inmunoterapia que se dirija a los macrófagos, por ejemplo, podría funcionar bien en pacientes con tumores de tipo 1, pero no en absoluto en pacientes con tipo 4. Aun así, un ensayo clínico que agrupe a todos los pacientes puede que no muestre que tal medicamento funcione en absoluto cuando se promedia entre todos los pacientes.

«Lo que es especialmente atractivo de este estudio es la agrupación del glioblastoma en cuatro grupos basados en subtipos inmunitarios que surgieron al combinar el análisis integral proteómico y genómico, apunta Henry Rodríguez, director de la Oficina de Investigación Proteómica Clínica del Cáncer del NCI. Esto puede abrir la puerta a respuestas efectivas a las terapias inmunes».

El coautor Albert H. Kim, profesor de cirugía neurológica en la Universidad de Washington y director del Centro de tumores cerebrales de Siteman, resalta que «los ensayos clínicos de inmunoterapia en glioblastoma han sido negativos hasta ahora. Y el hecho de que hay cuatro diferentes subgrupos inmunes pueden ser una de las razones detrás de esto. No podemos tratar todos los tumores de glioblastoma como una sola enfermedad».

Un grupo dirigido por el coautor principal Tao Liu, del Pacific Northwest National Laboratory, midió todas las proteínas en las muestras tumorales, así como dos modificaciones específicas, llamadas fosforilación y acetilación, que afectan funciones biológicas como la señalización celular.

La adición de estos datos al análisis genómico de los tumores reveló un pequeño subconjunto de glioblastomas que no encajaba perfectamente en ninguno de los subtipos genómicos típicos. Estos tumores de subtipo mixto se asociaron con un resultado clínico deficiente, lo que proporcionó a los investigadores pistas sobre los factores que afectan la agresividad de un tumor que no eran evidentes solo a partir de la información genética.

«Estos patrones proporcionan información adicional para que los investigadores comprendan cómo los subtipos de glioblastoma que identificaron pueden variar en función biológica, apunta Liu. Este análisis multifacético proporciona un nivel de detalle sin precedentes, que está comenzando a conectar los puntos que faltan en el glioblastoma».

Chheda agrega que «este documento es un ejemplo de los avances que se pueden lograr cuando existe una colaboración profunda entre muchos expertos de todo el país a quienes el Instituto Nacional del Cáncer tiene la capacidad de reunir».

Los investigadores están llevando a cabo más estudios para identificar los mejores medicamentos para investigar en pacientes con glioblastoma, dependiendo de dónde caigan sus enfermedades en el nuevo mapa tumoral.

febrero 14/2021 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Xu, X., Chen, W., Zhu, W. et al. Adeno‐associated virus (AAV)-based gene therapy for glioblastoma. Cancer Cell Int 21, 76 (2021). https://doi.org/10.1186/s12935-021-01776-4

Investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y la Universidad de Maryland, de Estados Unidos, han liderado un trabajo, publicado en el Journal of Controlled Release, que identifica una forma de optimizar el transporte de fármacos al cerebro.

Los expertos unieron un anticuerpo capaz de reconocer la proteína ICAM-1, una molécula expresada en la superficie de los vasos sanguíneos, a una serie de nanopartículas poliméricas que pueden trasladar un fármaco e inyectarlo por vía intravenosa.

Tras su administración en ratones de laboratorio, en poco tiempo las nanopartículas recubiertas con este anticuerpo habían conseguido llegar al cerebro atravesando la barrera hematoencefálica, que separa el torrente sanguíneo de este tejido y se caracteriza por tener una permeabilidad altamente selectiva.

La barrera hematoencefálica actúa de manera eficaz al proteger al cerebro de patógenos y sustancias tóxicas que puedan circular en la sangre, lo que hace que las enfermedades que afectan al cerebro sean difíciles de tratar, pues el 98 % de los fármacos no pueden cruzarla.

En cambio, sustancias naturales como nutrientes, hormonas y células del sistema inmunitario sí pueden atravesarla y entrar al cerebro desde el flujo sanguíneo.

La estrategia diseñada por el grupo de Silvia Muro, profesora de la  Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) del IBEC, para superar esta barrera se basa precisamente en el uso de ICAM-1, que es una de las dianas usadas por las células del sistema inmunitario para atravesar esta barrera.

Un hallazgo significativo

Según apuntan los científicos, se trata de un hallazgo muy significativo, pues podría mejorar la liberación de fármacos a través del endotelio, que es el tejido que recubre la parte interna de los vasos sanguíneos. De esta forma, los fármacos podrían penetrar eficazmente la barrera hematoencefálica y entrar al cerebro.

Este sistema podría adaptarse para liberar otros fármacos y ayudar a pacientes de otras enfermedades que afectan al cerebro, como alzhéimer, párkinson, meningitis o glioblastoma

Demostramos como esta estrategia ayuda a transportar al cerebro de ratones un fármaco que no puede pasar por sí mismo a este órgano, lo que podría ofrecer un nuevo tratamiento para la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, un síndrome neurodegenerativo congénito e incurable, sin tratamiento actual, afirma Muro.

Igualmente, el sistema podría adaptarse para liberar otros fármacos y ayudar a pacientes de otras enfermedades que afectan al cerebro, como alzhéimer, párkinson, meningitis o glioblastoma. De hecho, la investigadora está inmersa en otro proyecto cuyo objetivo es obtener nuevos anticuerpos para avanzar esta estrategia hacia la práctica clínica.

junio 02/2020 (SINC)

 Referencia:

Manthe R.L. , Loeck M., Bhowmick T., Solomon M., Muro S. : Intertwined mechanisms define transport of anti-ICAM nanocarriers across the endothelium and brain delivery of a therapeutic enzyme. Journal of Controlled Release, 2020.

La idea de utilizar el derivado del veneno en una terapia CAR la ha aportado Michael Barish, profesor del City of Hope y director del Departamento de Desarrollo y Biología de Células Madre. “Al igual que un escorpión usa toxinas de veneno para atacar y matar a sus presas, nosotros usamos la clorotoxina para dirigir a las células T al ataque de las células tumorales, con la ventaja adicional de que las células T CAR-CLTX se mueven y vigilan activamente el cerebro buscando objetivos”, explica Barish, que es coautor de esta investigación.

Aunque podría pensarse que es la clorotoxina lo que destruye las células del cáncer, lo que realmente las erradica es la unión específica a las células y la activación de los linfocitos T modificados.

El objetivo de este nuevo compuesto celular es el glioblastoma, el tumor cerebral más frecuente, y también uno de los cánceres más letales; además del hecho de estar diseminado por todo el cerebro, otra dificultad que plantea su tratamiento es que es un tipo de tumor con un elevado grado de heterogeneidad.

Muestras de 15 pacientes

Para demostrar la capacidad de unión de la CLTX a las células tumorales, los investigadores utilizaron 23 muestras de resecciones de 15 pacientes con glioblastoma. La clorotoxina se unía a una gran proporción, cerca del 80 %, de las células, según publicaron en Science Translational Medicine.

También estudiaron líneas celulares derivadas del glioblastoma, donde constataron que el receptor se unía al tumor en 21 de las 22 líneas cultivadas, al menos en una proporción del 70 %. Para los científicos estos datos muestran la capacidad de la clorotoxina para unirse a células en tumores heterogéneos.

Además, el receptor se adhiere a las células madre del tumor, que se cree están detrás de la reaparición del cáncer. Asimismo, las células T CAR-CLTX reconocieron y eliminaron amplias poblaciones de células del cáncer cerebral, sin dañar las células no tumorales del cerebro ni las de otros órganos, demostrando así una acción específica.

Otra de las investigadoras, Christine Brown, profesora de Inmunoterapia del City of Hope y subdirectora del Laboratorio de Investigación en Tratamiento con Células T, considera que la inmunoterapia que incorpora la clorotoxina tiene potencial frente a tumores sólidos, lo que resulta “especialmente necesario en pacientes con cánceres difíciles de tratar, como el glioblastoma”. Brown también destaca que “esta es una estrategia completamente nueva para la terapia CAR”, en la que el receptor de antígeno utilizado incorpora una estructura de reconocimiento diferente de otros constructos de este tipo.

Sobre la base de los hallazgos de este estudio, sus autores ya trabajan para llevar la nueva terapia a enfermos diagnosticados con cáncer cerebral con la esperanza de mejorar los resultados clínicos en esta grave enfermedad. Ya cuentan con la aprobación de la agencia reguladora estadounidense FDA para iniciar el primer ensayo clínico con las células T CAR-CLTX.

mayo 06/2020 (Diario Médico)

El glioblastoma es el cáncer cerebral más frecuente y agresivo, debido a su gran habilidad para burlar al sistema inmune. Sin embargo, la forma en que logra inducir esta tolerancia inmune no se conocía completamente. Un trabajo publicado en la revista PNAS, llevado a cabo en el Instituto de Neurociencias (centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel Hernández) en Alicante y el IMIB-Arrixaca de Murcia, ha averiguado en detalle cómo consigue este tumor invadir el tejido sano sin apenas resistencia, un hallazgo que podría convertirse en una diana terapéutica que frene la progresión de este cáncer cerebral.

En una investigación anterior el equipo liderado por el doctor Salvador Martínez, director del Instituto de Neurociencias, y la doctora Rut Valdor, del IMIB-Arrixaca, había mostrado cómo el glioblastoma secuestra las células contráctiles que rodean los vasos sanguíneos del cerebro y forman también parte de la barrera que lo protege. El objetivo es desactivar la función antitumoral que poseen estas células, denominadas pericitos, y obligarlas a trabajar en la expansión del tumor.

Y ahora, este mismo equipo ha averiguado cómo logra el glioblastoma este cambio en la función de los pericitos. Para que dejen de ser células defensoras y se conviertan en enemigas, el tumor actúa sobre uno de los servicios de limpieza  celular: la autofagia mediada por chaperonas. Mediante la autofagia la célula descompone y destruye proteínas dañadas o anómalas. Y las chaperonas son proteínas que trabajan activamente en esta tarea. La alteración por el glioblastoma de este servicio de limpieza cambia la función de defensa proinflamatoria de los pericitos por otra inmunosupresora, que favorece la supervivencia del tumor.

Inactivando el tumor

Uno de los aspectos más interesantes de la investigación es que los investigadores han podido comprobar en un modelo de ratón que el bloqueo de esta autofagia anómala dificulta el desarrollo del tumor, al provocar la adhesión defectuosa del glioblastoma al pericito y, con ello, la muerte de las células cancerosas, por lo que se convierte en un objetivo terapéutico prometedor.

Este trabajo revela una capacidad previamente desconocida del glioblastoma para modular la autofagia mediada por chaperonas (AMC) en los pericitos, y promover así la progresión del tumor. Nuestros resultados apuntan a la AMC como un objetivo terapéutico prometedor para tratar este agresivo cáncer cerebral hasta ahora sin cura, señala el doctor Martínez.

Trabajos previos del grupo mostraron que la influencia del glioblastoma sobre el pericito impide que los linfocitos T destructivos puedan atacar al tumor. Por eso el cerebro no detecta el glioblastoma y no puede reaccionar contra él, explica Salvador Martínez, director del grupo de Neurobiología Experimental del Instituto de Neurociencias.

Este nuevo hallazgo del grupo estrecha el cerco contra este agresivo tumor cerebral y está en sintonía con la hipótesis actual sobre el papel de la autofagia en la supresión de los primeros estadios del desarrollo tumoral y cómo las alteraciones en este proceso contribuyen a su progresión.

El glioblastoma multiforme es un cáncer altamente invasivo que se caracteriza por cambios en los vasos sanguíneos cerebrales y la invasión gradual de los tejidos circundantes. Es el tumor cerebral más frecuente y de peor pronóstico. A pesar de décadas de intensa investigación, su compleja biología sigue sin entenderse del todo y los tratamientos existentes no han conseguido un incremento significativo de la supervivencia.

setiembre 25/2019 (DICYT)

Referencia bibliográfica

Valdora R., García-Bernala D., Riquelmea D., Martinez C.M:,  et al.. Glioblastoma ablates pericytes antitumor immune function through aberrant up-regulation of chaperone-mediated autophagy. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.1903542116

Su trabajo, publicado en Scientific Reports  y realizado sobre modelos de glioblastoma «in vitro» e «in vivo«, tiene como protagonista a la familia de factores de transcripción NFAT, y más concretamente a la proteína NFATc3, que se asocia con el control de la ruta de señalización de calcio y, según demuestra este trabajo, con el control del crecimiento tumoral.

El glioblastoma es la forma más agresiva de las que puede presentar un glioma, uno de los tipos más graves de cáncer. No tiene tratamiento eficaz e, incluso tras cirugía, quimio y radioterapia, la tasa de supervivencia media no supera los dos años. El factor de transcripción (NFAT), estudiado en células de glioblastoma, controla la expresión de citoquinas asociadas a la proliferación tumoral y sus funciones son variables según el tipo celular.

La comunidad científica lleva tiempo estudiando esta ruta de señalización, ya que tiene un importante efecto sobre la homeostasis y el crecimiento celular. El obstáculo que ha frenado su uso en el tratamiento del cáncer, es que los inhibidores de la ruta que se utilizan tienen muchos efectos secundarios. Si a ello se suma que la terapia con citoquinas no acaba de ofrecer todos los beneficios esperados, la investigación en este campo tiene una gran importancia para desarrollar terapias eficaces, aseguran los científicos.

La investigación se ha centrado en analizar a distintos miembros de la familia NFAT y su relación con la proliferación celular y el establecimiento in vivo del tumor. Tras detectar qué miembros de NFAT están más expresados en tejido tumoral, estudiaron muestras clínicas y distintos modelos de líneas de laboratorio obtenidas de gliomas.

La selección de NFATc3, uno de los miembros de la familia NFAT, focalizó más la investigación, después de comprobar que era la proteína más expresada en todos los modelos estudiados. Su estudio en el crecimiento tumoral confirmó en un modelo «in vitro» que, cuando se bloqueaba su expresión, las células tumorales no eran capaces de proliferar ni migrar y, posteriormente, en un modelo «in vivo«, el tumor no lograba establecerse.

El núcleo de nuestro trabajo es haber encontrado un botón de apagado y encendido claro y específico del crecimiento tumoral. La ruta de señalización celular ya ha sido estudiada y tratada anteriormente, pero con inhibidores tan poco específicos que los efectos secundarios hacen muy difícil tratar este cáncer. Con estos hallazgos, se abre la puerta a buscar inhibidores mucho más precisos y sin esos efectos secundarios, ya que este factor de transcripción se expresa mucho más en la célula tumoral que en el resto del tejido normal del enfermo, concluyen.

Los autores creen que con NFATc3 se ha encontrado un candidato prometedor en la búsqueda de dianas terapéuticas para el tratamiento del glioblastoma. A partir de ahora, el equipo de la Unidad de Investigación en Enfermedades Crónicas tratará de buscar cómo bloquear esta familia de proteínas en un tumor ya establecido en modelos in vivo para, posteriormente, encaminar el trabajo hacia el ensayo clínico.

agosto 19/ 2019 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El estudio, publicado en Mayo Clinic Proceedings,  descubrió que muy poco ha cambiado en cuanto a la supervivencia a los 5 años (solamente el 5.5 por ciento de los pacientes se encuentra vivo después de 5 años del diagnóstico) y pide que se considere administrar tratamientos más agresivos a todos los pacientes con glioblastoma.

Según estudios previos, el 75 por ciento del cáncer cerebral primario corresponde a los gliomas y de ellos, el tipo más agresivo es el glioma grado 4 o glioblastoma. El análisis retrospectivo de 48 652 casos de la base de datos nacional sobre cáncer, ocurridos entre enero de 2004 y diciembre de 2009, descubrió que 2249 pacientes sobrevivieron al menos 5 años desde el diagnóstico. En los pacientes que sobrevivieron 5 años, el tiempo promedio de supervivencia fue de 88 meses, a diferencia del tiempo promedio de supervivencia en quienes no sobrevivieron 5 años que fue de apenas 7 meses.

«La introducción de la quimioterapia en el tratamiento del glioblastoma fue revolucionaria, aunque el presente estudio plantea que la quimioterapia más bien sirve para ganar tiempo hasta que se presente la enfermedad nuevamente o la muerte. Por lo tanto, hay que realizar un esfuerzo considerable para poder brindar esperanza a los pacientes con glioblastoma«, señala el Dr. Daniel Trifiletti, oncólogo radioterapeuta de Mayo Clinic y autor experto del estudio.

El estudio contó con la participación de investigadores en oncología, radiación y estadística biomédica de las sedes de Mayo Clinic en Florida y Minnesota, así como de la Universidad Estatal de Tennessee en la región este.

Según el estudio, los factores que tuvieron relación con la supervivencia a los 5 años fueron, entre otros, de edad, raza y sexo. Es decir, las personas que aún estaban vivas después de 5 años eran adultos relativamente jóvenes, de razas diferentes a la blanca y del sexo femenino. Otros factores fueron: buena salud general, ingresos por encima del promedio, radioterapia y tumores en el lado izquierdo del cerebro o fuera del tallo cerebral. En contraposición con estudios previos, el tamaño del tumor no pareció afectar de forma significativa la probabilidad de sobrevivir a largo plazo.

Los resultados plantean que es necesario contar con tratamientos más agresivos y enfocados en la supervivencia a largo plazo. «Aunque no se sepa exactamente cómo lograr esto, lo más probable es que se requieran métodos novedosos y radicales para tratar la enfermedad«, afirma el Dr. Trifiletti. El estudio recomienda que a casi todos los pacientes se les ofrezca participar en un ensayo clínico.

El Dr. Trifiletti comenta que están en curso varios estudios para probar cirugías, técnicas de irradiación y terapias farmacológicas, todas nuevas y esperanzadoras. «La terapia celular es para mí lo más emocionante. En mi laboratorio, estoy evaluando la posibilidad de usar la terapia celular dirigida como un medio capaz de generar sinergia con las terapias existentes, incluida la radioterapia«, añade el médico.

junio 28/ 2019 (Noticias de la Ciencia)

Articulo de Referencia:

Trifiletti DM.and cols, Progress Toward Long-Term Survivors of Glioblastoma. Mayo Clinic Proceedings.  june 2019

En estudios anteriores se había descrito que el anticuerpo mAb806 reconoce una región de EGFR normalmente oculta. En los tumores portadores de la mutación EGFRvIII, la mitad de este receptor había sido eliminada, de manera que esta región resultaba accesible y por tanto podía utilizarse este anticuerpo para su tratamiento.

Ahora se ha comprobado que diferentes mutaciones en EGFR llevan a cabo un cambio en su forma que también permite que esta región sea detectable por mAb806.

Estos cambios en la forma de EGFR afectan a su activación. Analizando simulaciones computacionales de EGFR, los investigadores descubrieron que mientras en EGFRvIII una parte del receptor es eliminada, en otras mutaciones esta misma parte es «desplazada», con el mismo objetivo de activar al receptor.

El hallazgo proporciona una base racional para entender por qué diferentes mutaciones de glioblastoma presentan una respuesta similar a los fármacos: mutaciones aparentemente diferentes serían en realidad equivalentes y causarían el mismo efecto sobre el receptor, llevando a la aparición de tumores.

junio 17/2019 (NCYT)

Artículo de Referencia:

Orellana L, Thorne AH, Lema R, Gustavsson J, Parisian AD, Hospital A, et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116: 10009-18

Por primera vez en humanos, un estudio clínico ha analizado un nuevo concepto terapéutico consistente en vacunas de inmunoterapia adaptadas a las características específicas de los tumores individuales y sistemas inmunitarios de los pacientes con glioblastoma, un tipo de tumor cerebral muy agresivo. El Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona, ha participado en este estudio que hoy publica la revista Nature.

El estudio GAPVAC-101 en fase 1, internacional y multicéntrico demuestra la prueba de concepto del enfoque del Consorcio de Vacunación Activamente Personalizado de Glioma. Está dirigido por Wolfgang Wick, de la Universidad de Heidelberg y del Consorcio Alemán del Cáncer, y por Pierre-Yves Dietrich, de la Universidad de Ginebra. Ha contado con la participación de Juan Sahuquillo, jefe del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIR); Francisco Martínez Ricarte, investigador del mismo grupo y Jordi Rodón, investigador asociado al Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO) y actualmente también investigador en el MD Anderson Cancer Center de Texas, en Estados Unidos.

La perspectiva de un enfoque activamente personalizado para el tratamiento del glioblastoma está cada vez más cerca, ya que por primera vez, la viabilidad de una forma tan personalizada de inmunoterapia ha sido ejemplificada en un entorno clínico.

El glioblastoma, una forma agresiva de tumor cerebral con mal pronóstico y que cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo para la supervivencia general. De hecho, las características propias del tumor, como por ejemplo la baja carga mutacional que implica que el sistema inmunitario solo pueda atacar a pocos neoantígenos, ha contribuido a que los pacientes no hayan podido beneficiarse bastante de los últimos avances en inhibidores tumorales específicos.

En el estudio participaron 15 pacientes de seis hospitales europeos, uno de ellos del referido centro catalán. Todos habían sido recientemente diagnosticados de glioblastoma y recibieron dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. La primera de las vacunas, APVAC1, era activamente personalizada y estaba dirigida a antígenos no mutados. La segunda vacuna, APVAC2, se dirigía preferentemente contra neoantígenos. Las composiciones de las vacunas eran totalmente personalizadas para cada paciente en función del análisis del transcriptoma, el inmunopeptidoma y el mutanoma de los tumores del individuo y, en el caso del APVAC1, también se basaron en la capacidad de cada paciente para desarrollar una respuesta inmunitaria. Las dos vacunas mostraron una seguridad y una inmunogenicidad favorables.

Wolfgang Wick afirma que “la capacidad de aprovechar el repertorio completo de antígenos tumorales, incluidos los antígenos no mutados y los antioxidantes, puede ofrecer inmunoterapias más efectivas, sobre todo para tumores con baja carga mutacional”. Y es que, tal como señala Ugur Sahin, director ejecutivo de BioNTech AG y vicepresidente del consorcio Gapvac, “la alta tasa de inmunogenicidad de los targets de la vacuna detectada en este estudio colaborativo indicaría que incluso los tumores con una baja carga mutacional, como los glioblastomas, son susceptibles de ser abordados con inmunoterapia personalizada”.

Harpreet Singh, director Científico de Immatics Biotechnologies GmbH y coordinador del consorcio Gapvac, destaca la satisfacción “de haber podido conseguir un grado tan alto de personalización del tratamiento gracias a la capacidad de realizar espectrometría de masas, secuenciación de última generación, microarrays de ARNm, análisis del repertorio inmunológico y fabricación de medicamentos individualizados para cada paciente”.
enero 1/2019 (diariomedico.com)

Por primera vez en humanos, un estudio clínico ha analizado un nuevo concepto terapéutico consistente en vacunas de inmunoterapia adaptadas a las características específicas de los tumores individuales y sistemas inmunitarios de los pacientes con glioblastoma, un tipo de tumor cerebral muy agresivo.

El Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona, ha participado en este estudio que publica la revista Nature.

El estudio GAPVAC-101 en fase 1, internacional y multicéntrico demuestra la prueba de concepto del enfoque del Consorcio de Vacunación Activamente Personalizado de Glioma. Está dirigido por Wolfgang Wick, de la Universidad de Heidelberg y del Consorcio Alemán del Cáncer, y por Pierre-Yves Dietrich, de la Universidad de Ginebra. Ha contado con la participación de Juan Sahuquillo, jefe del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIR); Francisco Martínez Ricarte, investigador del mismo grupo y Jordi Rodón, investigador asociado al Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO) y actualmente también investigador en el MD Anderson Cancer Center de Texas, en Estados Unidos.

La perspectiva de un enfoque activamente personalizado para el tratamiento del glioblastoma está cada vez más cerca, ya que por primera vez, la viabilidad de una forma tan personalizada de inmunoterapia ha sido ejemplificada en un entorno clínico.

El glioblastoma, una forma agresiva de tumor cerebral con mal pronóstico y que cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo para la supervivencia general. De hecho, las características propias del tumor, como por ejemplo la baja carga mutacional que implica que el sistema inmunitario solo pueda atacar a pocos neoantígenos, ha contribuido a que los pacientes no hayan podido beneficiarse bastante de los últimos avances en inhibidores tumorales específicos.

En el estudio participaron 15 pacientes de seis hospitales europeos, uno de ellos del referido centro catalán. Todos habían sido recientemente diagnosticados de glioblastoma y recibieron dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. La primera de las vacunas, APVAC1, era activamente personalizada y estaba dirigida a antígenos no mutados. La segunda vacuna, APVAC2, se dirigía preferentemente contra neoantígenos. Las composiciones de las vacunas eran totalmente personalizadas para cada paciente en función del análisis del transcriptoma, el inmunopeptidoma y el mutanoma de los tumores del individuo y, en el caso del APVAC1, también se basaron en la capacidad de cada paciente para desarrollar una respuesta inmunitaria. Las dos vacunas mostraron una seguridad y una inmunogenicidad favorables.

Wolfgang Wick afirma que “la capacidad de aprovechar el repertorio completo de antígenos tumorales, incluidos los antígenos no mutados y los antioxidantes, puede ofrecer inmunoterapias más efectivas, sobre todo para tumores con baja carga mutacional”. Y es que, tal como señala Ugur Sahin, director ejecutivo de BioNTech AG y vicepresidente del consorcio Gapvac, “la alta tasa de inmunogenicidad de los targets de la vacuna detectada en este estudio colaborativo indicaría que incluso los tumores con una baja carga mutacional, como los glioblastomas, son susceptibles de ser abordados con inmunoterapia personalizada”.

Harpreet Singh, director Científico de Immatics Biotechnologies GmbH y coordinador del consorcio Gapvac, destaca la satisfacción “de haber podido conseguir un grado tan alto de personalización del tratamiento gracias a la capacidad de realizar espectrometría de masas, secuenciación de última generación, microarrays de ARNm, análisis del repertorio inmunológico y fabricación de medicamentos individualizados para cada paciente”.
diciembre 28/2018 (diariomedico.com)

“El nuevo virus aporta una característica singular y es que una vez que el virus ha infectado la célula tumoral consigue que la célula produzca OX40L, una molécula coactivadora del sistema inmune”, describe  Ricardo Diez Valle, neurocirujano y responsable del Área de Tumores Cerebrales de la Clínica Universidad de Navarra.

Respecto a investigaciones anteriores con virus modificados genéticamente, la suma de esta nueva molécula inmunoterápica es la gran novedad que incorpora este ensayo clínico pionero en el mundo. En estudios previos, se ha demostrado que los virus oncolíticos pueden inducir una respuesta inmune, que ataca al tumor, pero este es el primer virus en el mundo diseñado expresamente para potenciar esa respuesta.

La CUN va a ser el único centro que inicie la investigación en pacientes de esta nueva terapia, dirigida a adultos con glioblastoma recurrente. El estudio en fase I ha comenzado este mes de octubre y en él se comprobará de forma prioritaria la seguridad de la terapia.

El tratamiento del virus modificado con la molécula coactivadora del sistema inmune ha sido diseñado y desarrollado por el laboratorio de Juan Fueyo y Candelaria Gómez-Manzano, del Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston.

La investigación de este tratamiento para el glioblastoma tiene especial interés ya que se trata del tumor cerebral más agresivo que existe. Su incidencia es de 3 nuevos casos al año por cada 100 000 habitantes y el intervalo de edad en el que aparece con mayor frecuencia es entre los 45 y los 70 años.

Estudios previos

Hasta el momento se ha probado en diversos ensayos clínicos la eficacia y seguridad de tratamientos con virus modificados genéticamente para adquirir propiedades oncolíticas. El mismo equipo de la Clínica -dirigido por Díez Valle junto a Sonia Tejada, neurocirujana de la CUN, y a Marta Alonso, directora de Laboratorio de Terapias biológicas de tumores cerebrales de la CUN y del CIMA- ha intervenido con el equipo del Fueyo en una investigación anterior publicada el pasado mes de febrero en el Journal Clínical Oncology. En aquella ocasión la terapia en pacientes con glioblastoma consistía en la inyección del virus DNX 2401, cuya acción oncolítica quedó demostrada.

Los resultados de dicha investigación fueron prometedores al conseguir supervivencias a largo plazo en casos de gliomas recurrentes de alto grado. Las conclusiones del estudio relacionan la eficacia de la terapia con los efectos oncolíticos del virus seguidos de una respuesta inmune contra el tumor cerebral. El nuevo virus está diseñado para incrementar esas respuestas.

Actualmente, la CUN mantiene una línea de investigación básica, de la mano de Marta Alonso, y clínica con virus oncolíticos. En esta línea, Sonia Tejada continúa con otro ensayo clínico con este virus, dirigido a niños con tumores difusos de protuberancia.

Coactivador del sistema inmune

El virus que se utilizará es un adenovirus que se ha modificado para hacerlo eficaz en el tratamiento del glioblastoma. Las modificaciones genéticas que se le han efectuado al adenovirus para eliminar las células tumorales son tres. Dos ya estaban presentes en la versión previa: por un lado, se le ha eliminado parte de la cadena genética del ADN que codifica una de las proteínas más importantes del virus. Al privarle de la función de dicha proteína, el virus carecerá de la capacidad de multiplicarse en una célula normal sana, “por lo que resulta inofensivo frente a ellas”, asegura Díez Valle.

Por el contrario, las células tumorales tienen la característica de permanecer siempre activadas para su multiplicación, “lo que posibilita que el virus modificado pueda replicarse en su interior hasta producir la muerte de estas células por lisis”, describe el facultativo. Por otra parte se ha cambiado la forma de introducirse en las células, haciendo que entren más fácilmente en las células tumorales que en las sanas.

En el nuevo virus, la respuesta inmune se verá reforzada gracias al tercer cambio añadido al virus DNX 2440. El virus induce la síntesis en las células infectadas de una molécula coactivadora del sistema inmune del paciente. La nueva terapia utilizada surge a raíz de un hallazgo obtenido en anteriores ensayos con virus oncolíticos. Los investigadores observaron al aplicar dichas terapias la activación natural del sistema inmune del paciente contra las células tumorales tras la inoculación del virus.

De este modo, el laboratorio de Fueyo y Gómez-Manzano diseñó el nuevo tratamiento en el que la acción del virus en la destrucción del tumor se refuerza con esa activación inmune gracias a una nueva molécula específica, OX40L. Esto hace que el refuerzo de la actividad del sistema inmune se produzca solo en el tumor, no en todo el cuerpo, buscando la mayor eficacia y la menor toxicidad.

Procedimiento del ensayo

La metodología del ensayo comienza con la biopsia del tejido tumoral para corroborar el diagnóstico de recidiva de la enfermedad. Tras comprobar que el glioblastoma ha reaparecido, se inyecta el virus directamente en el tumor. Para la inoculación del virus en el tejido cerebral, el equipo dispone de una cánula específica para administrar la inyección que facilita la difusión del virus por el interior del tumor. Se trata de un sistema muy novedoso diseñado por la empresa americana Alcyone.

Tal y como ha sucedido en anteriores estudios, los especialistas esperan que el tumor reduzca su tamaño progresivamente, en el curso de unas semanas. En cuanto a pacientes con glioblastoma que ya han participado en otros ensayos clínicos con terapias de virus modificados genéticamente, Díez Valle recuerda que algunos han permanecido libres de enfermedad años después de haber participado en el ensayo.
noviembre 1/2018 (diariomedico.com)

Tras la cirugía y la quimio o radioterapia, los pacientes recibieron temozolomida, el tratamiento estándar en este tipo de cáncer, en combinación con la vacuna o placebo. La vacuna fue posteriormente administrada a los pacientes que, habiendo iniciado el ensayo en el grupo placebo, sufrieron recurrencia.

Jian Campian, investigador del estudio, afirma que la supervivencia del 30 % de la población de este ensayo fue muy superior a la que cabría esperar con un tratamiento estándar. Estos pacientes, considerados como supervivientes de larga duración, no presentaban signos prognosis particularmente buena, lo que ha motivado que los investigadores continúen estudiándolos para conocer las causas de esta extraordinaria supervivencia.

La vacunación tuvo pocos efectos adversos (AEs), particularmente en comparación con el tratamiento estándar. Solo el 2 % de los pacientes sufrieron AEs serios, como inflamación cerebral o convulsiones.

Campian indica que los hallazgos de este estudio son esperanzadores con respecto del uso de células dendríticas, también en otras indicaciones y con el potencial de ser combinadas con otros tratamientos.
junio 19/2018 (immedicohospitalario.es)

Es más, la reconstitución de RanBP6 frenó el crecimiento del tumor en modelos de ratón en los que se habían implantado líneas celulares humanas que carecían de esta proteína. Los autores señalan que estos hallazgos podrían tener «implicaciones clínicas importantes».

Los tumores cerebrales malignos representan alrededor del 3 por ciento de los casos de cáncer y cada año se diagnostican unos 100 000 nuevos casos en el mundo. El glioblastoma es el tumor más frecuente y más letal del sistema nervioso central en adultos. Tras una década de investigación, ha quedado patente la complejidad del genoma del glioma pero aún se desconoce el significado funcional de la inmensa mayoría de las alteraciones genéticas identificadas.

El Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros, dirigido por Massimo Squatrito, en colaboración con el laboratorio de Ingo Mellinghoff en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York (Estados Unidos), ha descubierto un nuevo mecanismo que contribuye a prevenir el desarrollo del glioblastoma.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) desempeña un papel crucial en el desarrollo normal y, también, en el cáncer. EGFR es uno de los primeros receptores vinculados al cáncer en humanos y es una importante diana terapéutica en oncología. La activación aberrante de EGFR en cáncer estimula el crecimiento tumoral, un fenómeno que se atribuye normalmente al aumento en el número de copias del gen o a mutaciones que incrementan su función. Sin embargo, también podría deberse a fallos en los sistemas que lo regulan.

Relación de STAT3 con EGFR

Bárbara Oldrini, del CNIO, y Wan-Ying Hsieh, del MSKCC, primeros autores del trabajo, han descubierto una nueva capa dentro de la compleja regulación de EGFR. Se trata de una proteína (RanBP6) que no se había descrito hasta la fecha y que modula la expresión de EGFR. RanBP6 es miembro de la familia de las importinas y, según han demostrado los autores, regula la importación al núcleo de otra molécula, STAT3. Cuando se silencia RanBP6, la importación de STAT3 disminuye y esto aumenta la expresión de EGFR.

«Nuestro trabajo muestra por primera vez que STAT3 es un inhibidor directo de la expresión de EGFR. Creo que esto tiene implicaciones clínicas importantes ya que actualmente se está investigando con inhibidores de STAT3 para el tratamiento del glioblastoma y otros tumores y la inhibición de STAT3 podría causar un efecto indeseado, la activación de EGFR», señala Massimo Squatrito, principal autor del estudio.

Él y sus colegas analizaron muestras de un grupo de pacientes con glioblastoma y observaron que en algunos de ellos RanBP6 estaba silenciado. Después, generaron modelos de ratón en los que el bloqueo de esta proteína favorecía el crecimiento tumoral al estimular la expresión de EGFR. Además, los autores comprobaron cómo la reconstitución de RanBP6 en células de pacientes frenaba el crecimiento del tumor en modelos murinos.

«Estos resultados proporcionan un ejemplo de desregulación de EGFR en cáncer a partir de la alteración de los componentes de su vía de importación nuclear. Hemos identificado un nuevo vínculo entre esta vía y otras vías de señalización claves en cáncer, lo cual invita a realizar un estudio más profundo ahora que los inhibidores de transportadores nucleares se están probando como posibles tratamientos oncológicos», explica Oldrini.

Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Seve Ballesteros, la Sociedad de Tumores Cerebrales de Estados Unidos, Los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), la Fundación para la Investigación del Cáncer Geoffrey Beene, Cycle of Survival, el Departamento de Defensa de Estados Unidos y la Fundación Sontag.
diciembre 20/2017 (diariomedico.com)

Estudios preliminares han demostrado que el virus transmitido por mosquitos puede destruir las células responsables del glioblastoma, la forma más común de cáncer cerebral.

El glioblastoma afecta a 12 000 personas por año en Estados Unidos y su tratamiento estándar consiste en quimioterapia y radioterapia. Pero la mayoría de los pacientes muere en los dos años siguientes a su diagnóstico.

‘Resulta sumamente frustrante tratar a un paciente de una forma tan agresiva como ya sabemos para ver que su tumor reaparece al cabo de unos pocos meses’, dijo Milan Chheda de la Facultad de Medicina  de la Universidad de Washington en St. Louis, coautor de la investigación publicada en The Journal of Experimental Medicine.

‘Así que nos preguntamos si la naturaleza podía ofrecernos un arma para actuar sobre las células responsables de esta recurrencia’, agregó.

El secreto del aparente éxito del zika, según los últimos experimentos, es que el virus apunta específicamente a las células madre del cáncer cerebral, que tienden a sobrevivir a la quimioterapia y propagarse.

Cuando una mujer embarazada es infectada con zika se enfrenta a un mayor riesgo de tener un bebé con una cabeza inusualmente pequeña, porque el virus destruye estas mismas células, dando lugar a la condición irreversible conocida como microcefalia.

El zika suele atacar las células progenitoras (células madre) neuronales, que son comunes en los fetos pero raras en los adultos.

‘Mostramos que el virus del Zika puede matar el tipo de células del glioblastoma que tienden a ser resistentes a los tratamientos actuales y llevar a la muerte’, dijo el también coautor del estudio Michael Diamond, profesor de medicina  de la Facultad de Medicina  de la Universidad de Washington en St. Louis.

Los investigadores inocularon el virus y un placebo de agua salada en 33 ratones con tumor cerebral, dijo el informe.

Dos semanas más tarde ‘los tumores eran significativamente más pequeños en los ratones tratados con zika’, explicó, agregando que estos ratones además sobrevivieron ‘significativamente más tiempo que los que recibieron agua salada’.

Se necesita realizar más investigaciones para que el tratamiento se pueda intentar con seguridad en humanos.

Estudios adicionales sobre los efectos del zika en el tejido cerebral de pacientes con epilepsia mostraron que el virus no infectó células cerebrales no cancerosas.

‘Vemos que el zika podría ser usado un día en combinación con terapias actuales para erradicar todo el tumor’, afirmó Chheda.
septiembre 8/2017 (AFP)

Un pequeño estudio clínico, en Science Translational Medicine, confirma la viabilidad y seguridad de esta estrategia terapéutica en tumores sólidos.

Un ensayo clínico preliminar muestra que la infusión de linfocitos T-CAR -células T quiméricas, que se modifican para que expresen receptores antigénicos contra el cáncer- se tolera bien en pacientes con glioblastoma. Los hallazgos, que ya se presentaron en la reunión americana del cáncer ASCO hace dos años, podrían expandir el empleo de estos tratamientos basados en linfocitos T-CAR a los tumores sólidos, además de los hematológicos donde se estudian intensamente.

El glioblastoma es la forma más agresiva de tumores gliales, con una supervivencia media de entre 15 y 18 meses. Un 30 por ciento de los glioblastomas albergan mutaciones que originan la expresión de la proteína EGFRvIII en la superficie de las células tumorales. Eso es lo que los científicos Donald O’Rourke y Carl June, de la Universidad de Pensilvania, han aprovechado para diseñar las células T-CAR, según exponen en Science Translational Medicine.

Los investigadores reclutaron a diez pacientes con glioblastoma recurrente, que expresaban EGFRvIII, y diseñaron las células T-CAR para cada uno de los enfermos. Es importante destacar que ninguno de los participantes presentó signos de toxicidad inesperada tras recibir la infusión intravenosa de los linfocitos. En uno de los pacientes, la enfermedad se estabilizó durante los 18 meses siguientes, una respuesta que permanece hoy. Siete enfermos necesitaron neurocirugía, lo que permitió a los científicos investigar los cambios en el microambiente tumoral después del tratamiento. Así observaron que una pequeña fracción de las células T originariamente infundidas lograron penetrar en el glioblastoma; sin embargo, los tumores también comenzaron a producir grandes cantidades de señales inmunosupresoras en respuesta.

Los autores consideran que aunque este estudio es demasiado pequeño para discernir el beneficio clínico, la fabricación de linfocitos T-CAR es factible y su administración segura para los pacientes con este tumor.

No obstante, la investigación ha identificado dos obstáculos que habrá que superar para expandir el tratamiento: por un lado, la expresión de EGFRvIII en los pacientes es muy variable y además, como comprobaron en las intervenciones quirúrgicas al estudiar el microambiente tumoral, algunas células T-CAR provocaron una reacción inmunosupresora.

«Es un ensayo en fase inicial, pero nos alienta el hecho de que las células entraron en el cerebro, proliferaron y redujeron el nivel de antígeno con muy poca toxicidad para los pacientes», dice O’Rourke. «Podemos construir sobre esto una opción terapéutica para estos pacientes, nos da pistas sobre qué hacer a continuación».
julio 28/2017(diariomedico.com)

Para ampliar el alcance de fármacos en el cerebro con dosis seguras, investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, utilizaron cápsulas de dimensiones nanométricas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y “entregar” el medicamento en el sitio exacto donde debe actuar: en el caso de esta investigación, partes del cerebro tomadas por un glioblastoma, el tipo más común de tumor cerebral maligno en adultos, que aún no posee un tratamiento farmacológico eficiente.

Pruebas realizadas en ratones que padecen la enfermedad mostraron que las nanocápsulas atravesaron la barrera hematoencefálica cargando el antiinflamatorio indometacina y redujeron sustancialmente el volumen de los tumores: hasta un 70 %. Estos resultados se obtuvieron en el marco del proyecto intitulado Estudio de la eficacia terapéutica de nanocápsulas de indometacina y éster etílico de indometacina: ensayos de microscopía intravital, realizado con el apoyo de la FAPESP y coordinado por Sandra Helena Poliselli Farsky.

“Uno de los efectos adversos de la indometacina lo constituyen las lesiones gastrointestinales. En los experimentos, la administración crónica –por vía oral– de este antiinflamatorio sin las nanocápsulas terminó causando la muerte de los animales debido a lesiones de este tipo. En tanto, la administración de nanocápsulas con indometacina no provocó daños gastrointestinales y redujo significantemente los tumores”, comenta la investigadora.

Para Stephen Fernandes de Paula Rodrigues, posdoctorando bajo supervisión de Poliselli Farsky, “el éxito de las pruebas representa una gran posibilidad de mejoría de las condiciones de salud de los pacientes con glioblastoma que, en la mayoría de los casos, tienen una expectativa de vida corta, de alrededor de 12 meses”.

“Se trata de una enfermedad muy severa y cuyos tratamientos disponibles son todavía poco eficaces, pues la cirugía no es capaz de extraer todas las células tumorales, muy unidas al tejido cerebral, y la quimioterapia debe ser sumamente agresiva para atravesar la barrera hematoencefálica, razón por la cual provoca efectos adversos importantes.”

El tratamiento quimioterapéutico convencional de glioblastomas implica la administración del fármaco temozolomida, de elevado costo y pocas garantías de eficacia. Entre los efectos adversos de su administración en concentraciones suficientes como para atravesar la barrera hematoencefálica se encuentran los daños a la médula ósea roja, donde se encuentran las células madre hematopoyéticas, encargadas de generar las células necesarias para la reconstitución de la sangre y del sistema inmunológico.

También se observó leucopenia, como resultado de la producción perjudicada de los glóbulos blancos o leucocitos, y de su movilización hacia la sangre con una rapidez insuficiente. Los leucocitos combaten infecciones, de manera tal de que, si se encuentran en niveles bajos, aumenta la susceptibilidad del organismo.

La obtención de las nanocápsulas utilizadas como alternativa a la quimioterapia convencional estuvo a cargo de Sílvia Stanisçuaski Guterres y Adriana Raffin Pohlmann, de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS), que partieron de polímeros de poli (épsilon-caprolactona), un compuesto químico que, por ser biodegradable y biocompatible, no es tóxico para el organismo. Las investigadoras agregaron a la síntesis de las nanocápsulas la indometacina, que además de controlar la inflamación, disminuye el dolor y combate la fiebre.

Inicialmente se probó la capacidad de las nanocápsulas para atravesar la barrera hematoencefálica de cerebros sanos de ratones. A tal fin, se las marcó con un agente fluorescente durante el proceso de síntesis y se las rastreó en el torrente sanguíneo y en el tejido cerebral de los animales mediante microscopía intravital, una tecnología que permite la observación y la obtención de imágenes in vivo de sistemas biológicos.

En condiciones normales, la fluorescencia se observaría únicamente en el interior de los vasos, pues la barrera hematoencefálica impediría el avance de las moléculas. En tanto, con las nanocápsulas, fue posible seguirla desde el interior de los vasos hasta el parénquima cerebral, el tejido del cerebro, atravesando con éxito la barrera.

Una vez confirmada la capacidad de infiltración, los investigadores indujeron glioblastomas en los ratones y los trataron con las nanocápsulas de indometacina; y observaron una disminución del volumen tumoral sin reacciones adversas, lo cual sugiere el transporte exitoso de la indometacina y el efecto del fármaco en las células del tumor.

Para los investigadores, los resultados son prometedores y pueden llevar al desarrollo de una nueva estrategia de tratamiento de glioblastomas y de otras enfermedades que afectan el sistema nervioso central, tales como las de Alzheimer y de Parkinson.

“Aún serán necesarios muchos estudios de laboratorio hasta que sea posible realizar los ensayos en humanos; pero, toda vez que la barrera hematoencefálica constituye un impedimento a la administración de una serie de medicamentos, la capacidad de ‘anclarlos’ en cápsulas de dimensiones tan diminutas y de fácil permeación celular puede explorarse con grandes posibilidades de éxito, ayudando incluso en la prevención de enfermedades en áreas sanas del cerebro”, dice Fernandes de Paula Rodrigues.

Los resultados de esta investigación pueden verificarse en el artículo intitulado Lipid-core nanocapsules act las a drug shuttle through the blood brain barrier and reduce glioblastoma after intravenous or oral administration, publicado en Journal of Biomedical Nanotechnology. Lo firman Stephen Fernandes de Paula Rodrigues, Luana Almeida Fiel Baumbach, Ana Lucia Borges Shimada, Natalia Pereira, Sílvia Stanisçuaski Guterres, Adriana Raffin Pohlmann y Sandra Helena Poliselli Farsky.
diciembre 14/2016 (noticiasdelaciencia.com)

“A partir de estos resultados, se podría explorar el uso de este nuevo gen como complemento para el diagnóstico o el desarrollo de potenciales estrategias terapéuticas”, indicó a la Agencia CyTA-Leloir la líder del estudio, la doctora Carolina Pérez Castro, del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA), un instituto del CONICET asociado a la Sociedad Max Planck de Alemania.

El grupo de Pérez Castro empleó herramientas bioinformáticas, estudios genéticos en muestras de tumores humanos (en colaboración con el banco de cerebros de la Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia – FLENI) y modelos de desarrollo tumoral en ratones. Y descubrió que el gen KANSL2 cumple un rol crítico en la progresión de este tumor regulando la expresión genes claves de cierta población de células malignas con propiedades de células madre, llamadas gliobastoma stem cells o GSCs.

“Las GSCs poseen alta capacidad de autorrenovación y diferenciación. Y son fundamentales para el mantenimiento y recurrencia del tumor después de tratamientos convencionales”, indicó la jefa del grupo “Células Madre Tumorales y Plasticidad Celular” en el IBioBA.

“Nuestra teoría, y la de muchos en la comunidad científica, es que justamente éste tipo de células son las que confieren resistencia a los tratamientos contra el glioblastoma”, añadió Perez Castro. “De ahí la importancia de haber descubierto algunas de las funciones del gen sobre esta población celular.”

Tal como se describe en la revista científica Cancer Research, los autores del estudio probaron en ratones que la disminución de KANSL2 reduce la capacidad de progresión del tumor y aumenta la sobrevida en ratones ensayados.

El trabajo también lo firman Nazarena Ferreyra Solari, Fiorella Belforte y Lucia Canedo, del grupo de Pérez Castro, y el colaborador del IBioBA, Mario Rossi. Participaron también investigadores del FLENI encabezados por el doctor Gustavo Sevlever y sus colaboradores, y el doctor Joaquín Espinosa, del Instituto Linda Crnic para el estudio del síndrome de Down, Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, en Estados Unidos.
octubre 28/2016 (edicionesmedicas.com.ar)

Esto «pone al sistema inmune en máxima alerta», allanando el camino para que el tratamiento experimental funcione mejor para atacar la enfermedad, dijo la investigadora Kristen Batich, del Centro Médico de la Universidad Duke.

En el estudio, ella y otros describieron un ensayo en 12 pacientes.

Algunos que recibieron la vacuna contra el tétanos vivieron más años que los que no se la aplicaron.

El doctor John Sampson, también de Duke, y uno de los autores del estudio, dijo que los resultados son promisorios, aunque destacó que el estudio era pequeño y dijo que se necesitan mayores análisis para confirmar los resultados. Existe la idea de darle seguimiento, pero todavía no se han reclutado los pacientes, agregó Batich.

Expertos en cáncer cerebral que no participaron en el estudio dijeron estar impresionados.

Los resultados son «muy emocionantes», dijo el doctor Nader Sanai, del Instituto Neurobiológico Barrow en Phoenix. Y aunque señaló que se necesita más trabajo, reconoció que «lo que se tiene hasta ahora es muy positivo».

La vacuna contra el tétanos se recomienda de rutina para niños y adultos.

El nuevo estudio se centró en el glioblastoma, que en muchos casos a pesar de que se extirpa el tumor casi siempre vuelve a crecer y termina ocasionando la muerte a los pacientes. Los pocos medicamentos para tratar este cáncer tienen poco efecto y la mitad de los pacientes mueren en un plazo de 15 meses.

En el estudio, los 12 pacientes fueron tratados con cirugía, radiación y quimioterapia. Todos recibieron una vacuna común contra el tétanos y luego tres inyecciones con sus propias células, cada dos semanas. Luego el grupo se dividió en dos, y una mitad recibió otra vacuna de tétanos y la otra no.

De los seis pacientes que recibieron el placebo, solo uno seguía vivo dos años después del diagnóstico, sobrevivió tres años y medio.

Pero también está el caso de Sandy Hillburn, de 68 años y de Nueva Jersey. En abril 2006 le diagnosticaron glioblastoma y le dieron solo tres meses de vida. Fue cuando decidió participar en un estudio experimental, hace nueve años y contando.

«Estaba muy optimista de que podría funcionar», dice Hillburn. » Dije ‘claro, gracias’. Y todavía sigo dando las gracias».
abril 3/2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un grupo de científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) publica en la revista de la Sociedad Química alemana, «Angewandte Chemie«, el diseño de una especie de lanzadera que traspasa la barrera hematoencefálica.

De esa forma, podría superarse ese acceso ahora infranqueable para el 98 % de fármacos candidatos a tratar enfermedades del sistema nervioso central.

El equipo de químicos del IRB Barcelona ya estudia su aplicación a necesidades médicas concretas. Junto a investigadores clínicos, están preparando terapias para el glioblastoma -el tumor cerebral más agresivo en adultos-, la ataxia de Friedreich -una enfermedad neurodegenerativa hereditaria- y, próximamente, para un tipo de cáncer cerebral infantil.

«Se calcula que el 20 % de las personas necesitará algún día un tratamiento dirigido al cerebro», explica Meritxell Teixidó, investigadora asociada del IRB Barcelona y responsable de esta línea de investigación. El trabajo se desarrolla en el Laboratorio de Péptidos y Proteínas del IRB Barcelona, dirigido por Ernest Giralt, también catedrático de la Universidad de Barcelona, siendo uno de los pocos laboratorios en el mundo que trabaja en este tipo de desarrollos.

Los científicos han aprovechado los receptores por los que el cerebro se abastece de hierro para introducir la «lanzadera-ambulancia» sin entorpecer a los nutrientes ni alterar la función protectora de la barrera. «Queríamos un vehículo que fuera solo eso, un vehículo, y además que fuera pequeño -un péptido- y que perdurara en sangre», describe Roger Prades, estudiante de doctorado y primer autor de este trabajo, al que el equipo ha dedicado cuatro años de investigación en química de péptidos.

Su valía terapéutica queda rubricada precisamente por esas dos características: es un péptido de 12 aminoácidos, y permanece en sangre de 12 a 24 horas. El estudio muestra también, en experimentos preliminares con ratones, que no hay respuesta del sistema inmune y la toxicidad es baja.
febrero 12/2015 (Diario Médico)

Los medicamentos contra el cáncer son cada vez más sofisticados y delicados, pero aún así, algunas células de cáncer se escapan de ellos, ¿cómo es esto posible?.

Los expertos llevan años intentando averiguar cuáles son los mecanismos mediante los cuales estas células dañinas consiguen burlar los medicamentos. Este sistema de evasión ha sido estudiado por la Universidad de Wisconsin-Madison (Estados Unidos) y han llegado a la conclusión podría ser que el cáncer evade los medicamentos mediante su infiltración a través de la puerta trasera de las células.

El normal funcionamiento de los fármacos oncológicos es sencillo: desactivan el receptor del de crecimiento epidérmico (EGFR) en el que muchos cánceres se desarrollan. Aún así estos medicamentos no consiguen lograr que algunas células paren en su progresión y expansión del tumor. Este ha sido el principal foco en el que se han centrado el equipo de Xiaojun Tan y Richard A. Anderson.

Han descubierto que en algunos casos el cáncer estaba esquivando los tratamientos infiltrándose por la puerta de atrás celular: «Lo que vemos aquí es bastante diferente -señala Tan-. Es una estrategia alternativa para promover la supervivencia de las células del cáncer». Xioaojun Tan observó que aunque los fármacos cumplían su función (desactivaban la EGFR), las células tumorales eran capaces de emplear la forma inactiva para prosperar. Estos descubrimientos podrían tener un importante impacto en el tratamiento del cáncer y también un impacto económico para los investigadores que se encargan de desarrollar fármacos.

Normalmente, las funciones de EGFR son beneficiosas para la célula, pero en algunos cánceres como por ejemplo, el de ovario, piel u otros más raros y agresivos como el glioblastoma en el cerebro, el gen que controla EGFR se reprograma y se produce una cantidad de este receptor que hace que las células tengan un crecimiento sin control y de esta manera se propague el cáncer.«Cada año se diagnostican miles de casos de tumores ligados a EGFR -afirma Anderson-. Por eso, estos datos podría tener implicaciones para millones de pacientes en todo el mundo».

El receptor desactivado está implicado en un proceso llamado autofagia o autoalimentación. Se sabe que las células sanas emplean este proceso para sobrevivir durante los tiempos de carencias (esto es cuando los recursos son escasos o la célula está estresada).

En esas circunstancias, la célula consume su contenido no esencial pero energéticamente costoso en un movimiento por intentar sobrevivir. Este mecanismo también lo emplean las células en el intento de sobrevivir en condiciones de estrés. Los investigadores han descubierto que las células tumorales, además de tener un exceso de EGFR, también presentan altos niveles de otra proteína llamada LAPTM4B que acompaña al receptor EGFR inactivo hasta el lugar dentro de las células donde se inicia la autofagia. Cuando se ha producido esto, el EGFR inactivo puede ayudar a desencadenar una serie de cambios celulares que desencadenan la autofagia.

Estos hallazgos son muy importantes ya que como sugieren los investigadores, además de suministrar los tratamientos que se han desarrollado para inactivar EGFR, se podrían añadir medicamentos que bloquean la autofagia. De esta manera, se podrá atacar el problema desde dos puntos diferentes y bloquear la entrada tanto delantera como trasera de la célula. Anderson afirma: «ésta sea una vía muy eficaz para el tratamiento del cáncer». Algunos antitumorales ya están en vías de investigación en Estados Unidos y podrán incorporarse a la investigación y desarrollo de estos estudios.
febrero 12/2015 (Diario Médico)

Este fármaco que se desarrolla en el Laboratorio de Comunicación Neuroendocrina del Departamento de Biología de la Facultad de Química no es un medicamento que alivie el cáncer cerebral.

Se trata de una opción complementaria que puede incrementar la eficiencia de la quimio y la radioterapia, destacó la institución, en un comunicado.

La importancia de este trabajo radica en que hasta el momento no hay una estrategia terapéutica eficiente para mejorar la calidad o aumentar el tiempo de vida del paciente que padece de un glioblastoma, tumor cerebral más frecuente.

Refirió que este es un fármaco que originalmente se utilizó como anticonceptivo y se estudian los efectos que tiene en esa afección, pues de acuerdo con modelos «In vitro», detiene el crecimiento neoplásico.

Al utilizar la Mifepristona, que es un esteroide antagónico de la progesterona, se detiene el avance del tumor cerebral, para llegar a esta conclusión, inicialmente se trabajó con pacientes del Instituto Nacional de Neurología (INN), señaló el comunicado.
enero 8/2015 (Notimex)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El trabajo, llevado a cabo en el Centro Regional de Investigaciones Biomédicas (CRIB), en Albacete, y en el que ha participado el equipo de Isabel Sánchez, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid (CSIC-UAM), se ha centrado en estudiar un nuevo mecanismo para aumentar la sensibilidad a la radioterapia de este tipo de tumores, mediante el uso del gen adenoviral E1a. La actual terapia del glioblastoma multiforme tras la cirugía se basa en una combinación de quimio y radioterapia; este tipo de tumores «presentan acusada radiorresistencia, siendo esa una de la causas en el escaso éxito terapéutico», ha indicado Sánchez.

Los investigadores del CRIB han demostrado cómo una proteína viral, E1a, induce una marcada radiosensibilidad en líneas celulares derivadas de glioblastoma. El hallazgo abre la posibilidad del uso de dicho gen en terapia génica para radiosensibilizar a estos tumores, lo que supondría un avance frente al glioblastoma. La investigación se publicará en la revista Cell Cycle el próximo mes de enero.
diciembre 5/2013 (Diario Médico)

El virus que se utilizará es el adenovirus 24-RGD, diseñado especialmente para infectar y destruir las células tumorales. Para ello se han realizado dos modificaciones genéticas en el virus para hacerlo eficaz en el tratamiento del glioblastoma. Por un lado, se ha eliminado parte de la cadena genética del ADN que codifica una de las proteínas más importantes del virus, por lo que carecerá de la capacidad de multiplicarse en una célula normal sana y resultará inofensivo frente a ellas. Por otro lado, las células tumorales tienen la característica de permanecer siempre activadas para su multiplicación, por lo que el virus modificado podrá replicarse en su interior hasta producir la muerte de estas células pos lisis.

Funcionamiento del virus contra el tumor
En el virus también se ha modificado la denominada «fibra», el elemento con el que se adhiere a las células y penetra en ellas. Se ha añadido un segmento, el RGD-4C, que potencia su unión a la superficie de las células tumorales, lo que permite que el virus modificado penetre más fácilmente en las células del tumor.

El resultado previsto consiste en que el virus inyectado en el tejido cerebral afectado por el tumor entre en las células tumorales, se multiplique y consigua destruirlas. Una vez eliminadas, saldrán de ellas más copias del virus que volverán a infectar otras células tumorales. En caso de que estas se terminasen, el virus no podría multiplicarse más y moriría. Cabe la posibilidad de que pueda ser eliminado por el sistema inmune del propio paciente.

Segunda fase: combinado con un quimioterápico
Los investigadores pretenden combinar, por primera vez a nivel mundial en humanos, el tratamiento experimental con un quimioterápico, la temozolomida, el fármaco más empleado en el tratamiento de glioblastomas.

La siguiente fase del ensayo consistirá en combinar el virus con un fármaco de eficacia parcial ya comprobada, administrándolo antes de que la enfermedad esté muy avanzada. El equipo pretende reclutar a 31 pacientes con la enfermedad en primera recidiva, a los que se les practicará una biopsoa para confirmar la recidiva del tumor. Tras verificar la existencia del mismo, comenzará el ensayo con la inyección del virus modificado en el tejido cerebral. La inoculación del virus puede realizarse alrededor de la zona donde estaba el tumor si se ha extirpado o en el propio tumor en caso de que no se haya podido resecar.

Se espera que el virus se multiplique y ataque las células tumorales, pasando de unas a otras y eliminándolas. Tras la inyección del virus, el enfermo recibirá un tratamiento durante dos meses. Una vez finalizado, se vigilará si el tumor se ha controlado o se ha regenerado. La hipótesis se centra en que el efecto combinado del virus y el fármaco puede eliminar las células tumorales.

Se estima que la fase más importante del estudio esté concluida en dos años y medio desde el inicio del ensayo clínico. No obstante, los especialistas aseguran que en quince meses se obtendrán datos importantes de la mitad de los pacientes.
septiembre 26/2013 (Diario Médico) 

Este avance en el tratamiento del glioblastoma ha sido presentado en la 49 reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) que reúne a unos 30 000 especialistas en cáncer de todo el mundo.

El estudio AVAglio avala para el glioblastoma el uso del fármaco Avastín, fabricado por Roche y cuyo principio activo es el Bevacizumab.

Ya se utiliza para otros tipos de cáncer y su aplicación para el glioblastoma está pendiente de autorización por parte de las autoridades sanitarias.

El estudio ha mostrado el beneficio de añadir este antiangiogénico (que ataca a los vasos sanguíneos que alimentan al tumor dificultando su desarrollo) al tratamiento estándar de radiología y de quimioterapia del glioblastoma, tumor que también se aborda con cirugía.

Por primera vez en diez años, un nuevo fármaco aporta más tiempo sin progresión preservando la calidad de vida de los pacientes, que pudieron prescindir de los corticosteroides, cuyo uso limita su capacidad funcional día a día, afirma.

El gliobastoma deteriora rápidamente la independencia y calidad de vida del afectado, por lo que el objetivo de las investigaciones se dirigen a que el enfermo viva más tiempo en las mejores condiciones posibles.

A nivel mundial, la incidencia de este tipo de tumor cerebral es aproximadamente de 3 a 4 casos por cada 100 000 habitantes/año, lo que se traduce en cerca de 240 000 diagnósticos al año.

Los 64 años es la edad media de diagnóstico y solo el 10 % de los afectados sobreviven a esta enfermedad cinco años después del diagnóstico.

Cuando el tumor se desarrolla (avanza con rapidez) afecta a funciones cerebrales como el habla, el movimiento, la vista o la personalidad.

Los datos presentados en ASCO reflejan que esta terapia combinada amplía la supervivencia libre de progresión 4,4 meses en pacientes recién diagnosticados de glioblastoma.

Los pacientes tratados con el antiangiogénico redujeron un 36 %  el riesgo de empeorar o fallecer.

En el ensayo AVAglio han participado siete hospitales españoles con 36 pacientes, del total de 921 incluidos. El máximo reclutador de este estudio en España es el doctor Cristóbal Belda, jefe de Neuro-Oncología de HM Hospitales.

Este especialista asegura, en un comunicado, que «si hasta la fecha sólo el 50 %  de los pacientes con glioblastoma multiforme conseguía superar la barrera de los 6 meses de supervivencia libre de progresión, ahora, al añadir Bevacizumab al tratamiento, ese mismo porcentaje alcanzará sin problema una supervivencia por encima de los 9 meses».

El actual tratamiento estándar de este tumor se basa en cirugía o biopsia, radioterapia y quimioterapia (temozolomida) seguido de quimioterapia en solitario.

Con estas opciones, en la mayoría de pacientes el tumor progresa al cabo de seis meses de recibir la primera terapia y la supervivencia no supera los 15 meses desde el momento del diagnóstico.

Según la doctora Carmen Balañá, del Instituto Catalán de Oncología de Badalona (Barcelona) y la coordinadora nacional del estudio en España, «en glioblastoma no podemos olvidar que el objetivo es ganar meses de vida, pero en un tumor cuyo impacto sobre la capacidad funcional de los pacientes es tan agresivo, es necesario que logremos que éstos vivan sin síntomas y que puedan llevar una vida normal durante el mayor tiempo posible».

Respecto a la posibilidad de suspender el uso de corticosteroides, la doctora Balañá explica que esto supone un gran beneficio ya que provoca efectos secundarios como obesidad, pérdida de masa ósea, fragilidad capilar, trastornos de carácter y una destrucción de parte del músculo y eso obliga a que se vean necesitados de ayuda para moverse.

Según la revisión de un comité independiente, en el estudio se mostró una reducción del 39 %  del riesgo de empeorar o fallecer, lo que supone una mejoría de la supervivencia libre de progresión del 64 %.

Asimismo el 72 % de los pacientes del grupo de Avastin continuó vivo al cabo de un año frente al 66 % de los tratados con placebo. A los dos años, el 34 % seguía vivo frente al 30 %.

Respecto a la supervivencia global, el otro objetivo primario de esta investigación, no se han conseguido diferencias significativas entre ambos brazos de tratamiento y la media de supervivencia fue similar (16,8 meses y 16,7 meses).

En relación a la seguridad, no se han observado eventos o efectos adversos desconocidos respecto a estudios anteriores con Bevacizumab en otros tumores (mama, colon, pulmón, riñón, ovario).
junio 1/2013 (EFE).-

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

El equipo, formado por científicos del Colegio Médico de Osaka, la Universidad de Kyoto, la farmacéutica Stella Pharma y el conglomerado Suimoto Heavy Industries, ha basado esta técnica experimental en la llamada captura neutrónica de boro (BCNT).

La técnica consiste en utilizar un acelerador de partículas, que ocupa unos 3 metros de ancho y cuyo precio oscila entre 2000 y 3000 millones de yenes (entre 20 y 30 millones de euros), en lugar de un reactor para crear los neutrones destinados a la terapia.

Los investigadores han presentado una solicitud para realizar ensayos clínicos utilizando la tecnología en pacientes que hayan sufrido una recaída en casos de glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo, con índices de supervivencia muy bajos.

El equipo espera obtener a principios de octubre la luz verde para poder iniciar los ensayos con su nueva terapia, detalló «Nikkei».

A los pacientes se les inyectará un compuesto químico con boro, elemento que se concentra preferentemente en las células tumorales.

La irradiación de neutrones provoca que el boro emita una fuerte radiación, al entrar en reacción, que destruye únicamente las células cancerígenas.

En una hora del nuevo tratamiento, los pacientes reciben una dosis de radiación del doble o el triple de lo que normalmente reciben en una terapia de seis semanas.

Más de 120 universitarios han realizado estudios con el reactor nuclear experimental de la Universidad de Kioto, con resultados en los que, en algunos casos, el tumor cerebral se ha reducido hasta en un 70 %.

Según el Ministerio nipón de Sanidad, en 2010 unas 353 000 personas murieron de cáncer en Japón, lo que supone uno de cada tres fallecimientos en el archipiélago.
septiembre 9/2012 (EFE)

Tomado del Boletín de Prensa Latina: Copyright 2012 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Pamplona, España, septiembre 9/2010 (EFE)