El estudio, publicado en la revista Aging Cell, se ha llevado a cabo en colaboración, asimismo, con el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III de Madrid y la Universidad Thomas Jefferson de Estados Unidos.

El corazón es el órgano del cuerpo que más energía genera y consume para garantizar su actividad contráctil ininterrumpida y, por ello, las células musculares cardíacas (los cardiomiocitos) contienen el mayor número de mitocondrias (hasta un 40 % de su volumen celular).

Con la edad, los cardiomiocitos se vuelven menos eficientes y se adaptan peor a situaciones de gran demanda metabólica (esfuerzo). Esto puede evolucionar hacia el desarrollo de insuficiencia cardíaca, una de las enfermedades más prevalentes en la edad avanzada, responsable de una importante pérdida de calidad de vida y que sigue teniendo un pronóstico muy pobre.

La deficiencia energética mitocondrial durante el envejecimiento también participa en la muerte de los cardiomiocitos durante el infarto de miocardio. En 2019, el mismo grupo de investigación del VHIR identificó una pérdida de la capacidad de los cardiomiocitos viejos para detoxificar ciertos intermediarios metabólicos altamente tóxicos (los productos dicarbonílicos) que acaban por provocar daños terminales en varias proteínas (glicaciones espontáneas) con consecuencias poco conocidas.

Ahora, los investigadores han identificado la ATP sintasa mitocondrial como una importante diana molecular de este ataque químico y han investigado las consecuencias fisiopatológicas que esto puede tener sobre los cardiomiocitos. A partir de modelos celulares y de ratón y utilizando técnicas de espectrometría de masas y microscopía de alta resolución, se ha demostrado que la glicación de esta proteína provoca cambios estructurales en la mitocondria.

“Para que la mitocondria genere energía de forma eficiente, es necesario que su membrana interna se pliegue en crestas mitocondriales. La ATP sintasa mitocondrial participa en el correcto pliegue de la membrana mitocondrial en todas las células eucariotas. Por primera vez, hemos visto que, con la edad, y a causa de la glicación de la ATP sintasa, las crestas de muchas mitocondrias no tienen la curvatura correcta. Esto reduce notablemente la capacidad de generar energía y con el paso del tiempo puede derivar en un déficit energético patológico y la aparición de insuficiencia cardíaca”, explica Marisol Ruiz-Meana, investigadora principal del grupo de Enfermedades Cardiovasculares del VHIR e investigadora del CIBERCV.

A causa de que la ATP sintasa mitocondrial también se relaciona con la aparición de poros en la membrana mitocondrial que acaban por provocar la muerte de los cardiomiocitos por colapso energético, este mecanismo de daño molecular aumenta también el riesgo de que las células del corazón mueran durante la isquemia (infarto de miocardio).

Los resultados se validarán ahora en humanos con el objetivo de buscar estrategias farmacológicas para prevenir la insuficiencia cardíaca. “Conocer estos mecanismos nos ayudará a estudiar cómo evitar la acción de los productos de la glicación sobre las células y/o a revertir las consecuencias funcionales derivadas”, concluye la Dra. Ruiz-Meana.

 mayo 02/2022 (Dicyt)

A medida que envejecemos, el corazón se adapta peor al ejercicio y se vuelve más vulnerable al estrés y al daño por isquemia. Si lo observamos a nivel celular, vemos que, en las células musculares del corazón, los cardiomiocitos, se produce un desajuste progresivo entre sus necesidades energéticas y la capacidad para generar energía. Esto facilita el desarrollo de insuficiencia contráctil, entre otras alteraciones. Pero se desconocen los mecanismos celulares responsables de este deterioro, y hasta ahora la principal hipótesis era el aumento de daño oxidativo asociado a la edad.

En este estudio, publicado en la revista Circulation, se ha identificado “una nueva vía para explicar el proceso y los mecanismos que llevan a un cardiomiocito envejecido pero sano a convertirse en un cardiomiocito deteriorado que predisponga al corazón a desarrollar una insuficiencia cardíaca”, explica Marisol Ruiz-Meana.

“Esta nueva vía es la glicación, un ataque químico no regulado que produce alteraciones irreversibles y terminales en las proteínas”, afirma. El estudio demuestra que el daño glicativo asociado a la edad afecta al receptor de rianodina, el canal que controla la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico, una red de conductos que se extiende por toda la célula y que en cada latido cardíaco libera y recoge calcio para regular la activación de las proteínas contráctiles y la producción de energía (en forma de ATP) en las mitocondrias.

El estudio indica que el receptor de rianodina se encuentra parcialmente glicado en los cardiomiocitos de ratones viejos (más de 20 meses) y de pacientes mayores de 75 años. La glicación del receptor de rianodina hace que el cierre de este canal sea defectuoso, de forma que se produce una liberación no controlada de calcio desde el retículo sarcoplásmico que acaba exponiendo a las mitocondrias a un exceso de calcio. Como consecuencia, las mitocondrias acumulan calcio en su interior y pierden la capacidad respiratoria necesaria para generar energía de forma eficiente.

Los investigadores proponen que esta cadena de alteraciones producida por la glicación constituye la base fisiopatológica del deterioro funcional del corazón durante el envejecimiento que, a su vez, podría facilitar la transición hacia la insuficiencia cardiaca, una condición que aumenta de forma exponencial a medida que envejecemos y que constituye una de las principales causas de muerte y discapacidad en todos los países del mundo. La identificación de este mecanismo molecular de envejecimiento cardíaco podría permitir el desarrollo de tratamientos encaminados a prevenirlo.
noviembre 7/2018 (dicyt.com)