El estudio, publicado en la revista JAMA Oncology, revela el impacto de variantes genéticas germinales en el cáncer de mama de intervalo, proporcionando nuevos conocimientos para elaborar estrategias de detección personalizadas.

Aunque la incidencia del cáncer de mama ha aumentado en las últimas décadas, la mortalidad ha disminuido durante este mismo período. Una de las principales razones del aumento en la supervivencia de los pacientes, es el establecimiento de programas de cribado en la mayoría de países desarrollados. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los cánceres de mama no se detectan mediante estos programas, sino durante el intervalo de tiempo entre dos revisiones establecidas, debido a síntomas que la propia paciente percibe antes de la siguiente revisión. Estos cánceres se conocen como cánceres de intervalo, y los motivos de este diagnóstico pueden deberse o bien a que el cáncer ya estaba presente en la última mamografía pero que pasó desapercibido (en cuyo caso una alta densidad en la mama juega un papel fundamental en el enmascaramiento del tumor), o porque son cánceres que han crecido a un ritmo especialmente elevado. Estos últimos han planteado durante mucho tiempo desafíos para su tratamiento, debido a su naturaleza agresiva y peores tasas de supervivencia en esos pacientes en comparación con los cánceres detectados en programas de cribado. Sin embargo, el papel de las variantes genéticas en este tipo de cáncer de mama había sido hasta ahora en gran medida inexplorado.

En este estudio, en el que participaron 4121 pacientes con cáncer de mama y 5631 controles, examinaron meticulosamente los 34 genes principales asociados al cáncer de mama. El objetivo principal fue el de discernir la influencia de portar mutaciones en estos genes a la hora de ser diagnosticado con cáncer de intervalo o con cáncer detectado mediante cribado, y todo ello teniendo en cuenta la densidad de la mama.

El estudio proporcionó dos conclusiones clínicas importantes. En primer lugar, los investigadores descubrieron que mutaciones genéticas que acortan la secuencia codificante de proteínas (protein-truncating variants en inglés) en alguno de los cinco genes principales del cáncer de mama (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 y PALB2), aumentaban significativamente la probabilidad de ser diagnosticado con cáncer de intervalo. En particular, este aumento del riesgo se debió principalmente a mutaciones en los genes BRCA1/2 y PALB2. En segundo lugar, entre aquellos pacientes que habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, los portadores de mutaciones en cualquiera de estos cinco genes tuvieron una supervivencia significativamente más baja en comparación con los pacientes que también habían sido diagnosticados con cáncer de intervalo, pero que no portaban ninguna de estas mutaciones.

Otro importante hallazgo de este estudio fue que las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, en combinación con variantes genéticas en cualquiera de estos cinco genes, tenían 4 veces más probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer de intervalo que de tener un cáncer detectado mediante pruebas de cribado. Este incremento en la probabilidad fue superior al esperado por tener ambos factores de riego, lo que sugiere que se necesitan más esfuerzos de secuenciación a gran escala para desentrañar completamente los motivos genéticos de la sinergia observada.

Según los investigadores, este es el primer informe que analiza las diferencias genéticas entre los cánceres detectados mediante pruebas de cribado y los cánceres de intervalo, utilizando los cinco genes principales del cáncer de mama. Los resultados sugieren que los cánceres de intervalo son distintos a los detectados mediante pruebas de cribado, tanto genética como biológicamente. También proporciona información valiosa para identificar a aquellas mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama agresivo que eluda la detección mediante programas de cribado. Todo esto puede ayudar a desarrollar mejoras en estos programas, aumentando la capacidad de detectar el cáncer de mama en una etapa más temprana, reduciendo con ello su mortalidad.

Artículo científico: Rodriguez J, Grassmann F, Xiao Q, Eriksson M, Mao X, Bajalica Lagercrantz S, et al. Investigation of Genetic Alterations Associated With Interval Breast Cancer. JAMA Oncol [Internet].2024[citado 2 feb 2024]. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6287

1 febrero 2024| fuente: Genotipia.com| Tomado de | Noticias de Investigación

Este estudio supone una continuación del número especial de ‘Science’ publicado en junio de 2023, que reunía el mayor catálogo de información genómica de primates hasta la fecha. El genoma no codificante es aquel que no contiene información sobre las proteínas del cuerpo y, a pesar de que conforma el 99 por ciento del ADN, su función se desconoce en gran medida. Gracias al ADN secuenciado en el CNAG, el estudio ha generado y comparado los genomas de 239 especies de primates y de 202 especies de mamíferos.

El análisis ha revelado que hay cientos de miles de secuencias reguladoras no codificantes, derivadas de adaptaciones evolutivas recientes, que están conservadas exclusivamente en primates y humanos. La conservación o ausencia de cambios en los elementos genómicos a lo largo de la evolución por efecto de la selección natural es un indicativo de la importancia de su función para la supervivencia de una especie o de un orden de animales como los primates, incluidos los humanos.

Una pequeña variación en su secuencia de ADN de los cientos de miles de regiones reguladoras identificadas en este estudio podría derivar en alteraciones de los rasgos biológicos humanos, incluida la salud humana. ‘La conservación en regiones del genoma humano es una de las herramientas más poderosas que tenemos para encontrar funcionalidad en el vasto genoma humano.

Entender la funcionalidad del genoma continúa siendo uno de los retos más importantes de la genética humana’, comenta Tomàs Marqués-Bonet, investigador ICREA en el IBE y catedrático de Genética del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF).

UN PASO ESENCIAL PARA EL MAPEO GENÉTICO

Comprender los efectos de las variantes genéticas humanas es crucial para el diagnóstico y tratamiento precisos de las enfermedades genéticas. Sin embargo, los efectos de las variantes genéticas en el genoma no codificante siguen siendo difíciles de predecir. En cambio, con las secuencias de ADN codificantes de proteínas, una parte del genoma mucho más estudiada, se han logrado avances recientes utilizando técnicas de aprendizaje profundo o ‘Deep Learning’.

Ahora, esta tecnología podría aplicarse a las secuencias no codificantes identificadas en el estudio. ‘Mapear los elementos de secuencia conservados en el genoma no codificante constituye un paso esencial para comprender los efectos de todas las variantes en todo el genoma y vincularlos con rasgos y resultados de enfermedades específicos’, ha expresado Lukas Kuderna, primer autor del estudio, ahora investigador en Illumina y antes en la UPF.

Hasta la fecha, los estudios de genómica comparada han tenido éxito en encontrar secuencias conservadas, en especies distantes de mamíferos. Sin embargo, las adaptaciones evolutivas recientes más cercanas al origen de la especie humana han resultado mucho más difíciles de identificar.

Esto sucede porque se encuentran en el genoma no codificante que, en comparación con el ADN codificante, evoluciona mucho más rápido. Mediante la comparación de las secuencias conservadas en especies de primates y humanos, el estudio demuestra que una fracción sustancial de los elementos reguladores no codificantes del genoma humano tienen orígenes relativamente recientes. El estudio demuestra que muchos de estos elementos reguladores no codificantes, que anteriormente se pensaba que no estaban conservados y tenían un significado biológico incierto, representan en realidad adaptaciones evolutivas recientes en humanos.

‘Estos elementos reguladores del ADN, que se han conservado a lo largo de la evolución de los primates, podrían desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de rasgos de primates y humanos, ofreciendo nuevos conocimientos sobre los fundamentos moleculares de la biología única de nuestra propia especie’, ha finalizado Marqu¨s-Bonet.

Ver más información: Kuderna LF, Ulirsch JC, Rashid S, Ameen M, Sundaram L, Hickey G, et al. Identification of constrained sequence elements across 239 primate genomes. Nature [Internet].2023.

2 diciembre 2023 | Fuente: Europa Press | Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Científicos revelaron un vínculo entre el genoma de los primeros homo sapiens que llegaron a Europa hace 45 000 años, de los que se pensaba no había herencia genética, y el de las poblaciones mucho más tardías de un período del Paleolítico, conocido por sus estatuillas de Venus.

El descubrimiento se hizo a partir de fragmentos de cráneos del sitio arqueológico de Buran Kaya III, en la península de Crimea,  al norte del mar Negro, excavado hace más de diez años.

Nuevas técnicas genómicas

Se trata de huesos de dos individuos de hace entre 36 000 y 37 000 años, cuyo genoma fue recientemente extraído gracias a nuevas técnicas, según un estudio publicado esta semana en Nature Ecology & Evolution.

Un equipo internacional de investigadores comparó sus genomas con bases de datos de ADN, y con el genoma del humano moderno más antiguo de Europa, secuenciado en el cráneo de una mujer de hace unos 45 000 años, encontrado en el territorio de República Checa.

Un período en el que los primeros homo sapiens, procedentes de África, desembarcaron en el continente euroasiático, cuya población se formó en oleadas sucesivas.

La revelación genómica podría alterar el esquema evolutivo asumido hasta

Una parte de esta población pionera se estableció en Asia, dejando un legado genético incluso entre las poblaciones actuales.

La historia fue más caótica para la rama europea, de la que hasta ahora no se había encontrado una huella genética.

Esto hacía suponer que había desaparecido, hasta ser «totalmente reemplazada» -varios miles de años más tarde- por una nueva ola de migración, de la que forman parte los humanos de Buran Kaya III, genéticamente cercanos al actual homo sapiens, explicó a AFP Eva María Geigl, directora de investigación del organismo científico francés CNRS y coautora del estudio.

¿Sobrevivientes de una crisis ecológica?

El declive se produjo debido a un enfriamiento del clima y una aridificación ocurridos hace entre 40 000 y 45 000 años, agravados por una gigantesca erupción del volcán de los Campos Fedenos (Italia) que cubrió una parte de Europa con una nube de cenizas.

Esta crisis ecológica fue «lo suficientemente grave como para provocar la desaparición de estos primeros sapiens y quizás también de los neandertales», otra especie humana que se extinguió en el mismo período, continúa la genetista.

Pero el descubrimiento de su rastro en el genoma de los humanos del sitio de Crimea sugiere que una parte de este asentamiento pionero sobrevivió a la catástrofe.

«Algunos individuos sobrevivieron ya que dejaron parte de sus genes», detalla Thierry Grange, director de investigación del CNRS y coautor.

Sus descendientes «se mezclaron con los recién llegados después de que el clima se calentara y se volviese más húmedo», añade Geigl.

Los dos humanos del sitio de Crimea, que también fueron comparados con genomas más recientes, están genéticamente vinculados con poblaciones de Europa del oeste asociadas a la cultura , situada entre hace 31.000 y 23.000 años.

Una cultura conocida por la producción de estatuillas femeninas llamadas Venus, o la Dama de Brassempuy (figura de marfil que representa una cabeza humana).

Prueba genética crucial

Las excavaciones de Buran Kaya III permitieron descubrir objetos bastante similares (herramientas de piedra y marfil de mamut), pero el vínculo con dicha cultura en el oeste era discutido entre los arqueólogos.

Ambas «estaban demasiado alejadas geográficamente, y había más de 5 000 años de diferencia», subraya Grange.

Sus trabajos aportan la prueba genética que permite afirmar que la cultura gravetiana tenía muchos orígenes en el este.

También que los antepasados de Europa del este emigraron hacia el oeste, «contribuyendo a los genomas de los europeos actuales», concluye Geigl.

Referencia

Bennett EA, Parasayan O, Prat S, Péan S, Crépin L, Yanevich A, et al. Genome sequences of 36,000- to 37,000-year-old modern humans at Buran-Kaya III in Crimea. Nat Ecol Evol[Internet]. 2023[citado 24 oct 2023].. https://doi.org/10.1038/s41559-023-02211-9

25 octubre 2023 | Fuente: DW.com

El desarrollo de las herramientas de edición del genoma ha abierto innumerables aplicaciones, entre las que destaca su utilización terapéutica para corregir mutaciones responsables de enfermedades genéticas.

Tras los prometedores resultados en la eficacia para introducir cambios específicos en el ADN, la cuestión más importante es si las diferentes herramientas son lo suficientemente seguras como para utilizarse en la práctica clínica.

Recientemente, investigadores del Instituto Científico de San Rafael, en Italia, han encontrado que dos de las aproximaciones más novedosas, los editores de bases y editores de calidad (prime editing), pueden causar una respuesta adversa en la célula. Los resultados apuntan a que será necesario investigar en mayor profundidad la seguridad y eficiencia de ambas estrategias, así como evaluar el riesgo-beneficio de su utilización en el ámbito clínico.

Las herramientas CRISPR y su impacto en el genoma 

Los editores de bases y los editores de calidad son herramientas derivadas del conocido sistema de edición genómica CRISPR. Su principal ventaja es que a diferencia del sistema CRISPR original, no necesitan cortar la doble cadena de ADN. Precisamente esta característica apuntaba a que las dos herramientas podrían ser más seguras ya que estudios previos habían encontrado que los cortes del ADN inducidos por CRISPR-Cas original activaban una respuesta que podía afectar a la integridad del genoma.

Para conocer mejor el rendimiento de los editores de bases y editores de calidad, el equipo de investigadores del Instituto Científico de San Rafael dirigido por Luigi Naldini ha realizado un análisis comparativo detallado de estas herramientas respecto al sistema CRISPR original. Concretamente, por su potencial aplicación en múltiples enfermedades, se han enfocado en un tipo de célula: las células madre progenitoras sanguíneas, para las que estudios previos ya han obtenido resultados preliminares positivos.

Los investigadores evaluaron diversos parámetros en células humanas y modelos de ratón y encontraron, como se esperaba, que la tasa de eficacia de editores de base y editores de calidad es elevada y permite generar células madre progenitoras sanguíneas que reemplacen a las células defectuosas. Dentro de los editores utilizados, el más eficiente fue el editor de bases que convierte la base adenina en timina.

Sin embargo, los resultados también indican que ambos tipos de editores inducen una respuesta de expresión en la célula que reduce la eficiencia de la edición genómica. Esta respuesta negativa reduce también la repoblación de células hematopoyéticas en trasplantes de células humanas en modelos de ratón. Además, también se generan roturas de doble cadena en el ADN y productos genéticos derivados con actividad tóxica, aunque a menor frecuencia de lo que sucede con el sistema CRISPR-Cas9. Por último, los editores de bases también aumentan la carga mutacional en los genomas de las células afectadas.

Implicaciones de los resultados

En la actualidad, los editores de bases ya han sido protagonistas de importantes avances. Por ejemplo, es destacable su reciente utilización para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T en pacientes que han agotado otras opciones de tratamiento, estrategia que cuenta con dos casos de éxito. En este escenario tan prometedor, conocer bien las repercusiones moleculares de estas técnicas puede contribuir a diseñar formas de optimizarlas o tomar decisiones sobre su adecuación en cada contexto clínico o enfermedad.

De momento, los resultados del trabajo indican que los editores de bases y editores de calidad reducen pero no evitan completamente que se produzcan roturas en la doble cadena del ADN en las regiones diana de la edición genómica.

Los investigadores plantean en el trabajo diferentes estrategias para minimizar los efectos negativos de las estrategias de edición genómica. Además, destacan la necesidad de realizar más investigaciones para poder trasladar la edición genómica a la práctica clínica de la manera más segura y eficiente posible.

“Los editores de bases y editores de calidad están en constante evolución, habiéndose descrito configuraciones alternativas que utilizan diferentes dominios efectores”, señala el equipo en un artículo paralelo. “Aunque las variantes emergentes podrían tener propiedades bioquímicas mejoradas o novedosas, la interacción entre diferentes rutas celulares de reparación del ADN que podrían antagonizar, fijar la edición o resolver el desajuste de base mediante un proceso propenso a errores, probablemente seguirá desafiando la precisión de la edición”.

Por último, el trabajo de Naldini y colaboradores ofrece una base sobre cómo evaluar de forma sistemática la eficacia y seguridad de las herramientas de edición genómica. Ante el continúo desarrollo de nuevas estrategias, como la reciente NICER, este tipo de evaluaciones deberá estandarizarse para comparar de forma eficiente entre técnicas.

Referencia

Fiumara M, Ferrari S, Omer-Jave, A, Beretta S, Albano L, Canarutto D, et al. Genotoxic effects of base and prime editing in human hematopoietic stem cells. Nat Biotechnol[Internet]. 2023[citado 4 oct 2023]. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01915-4

5 octubre 2023 | Fuente: Genotipia.com| Tomado de Genética Médica

Un estudio internacional con participación de investigadores de Barcelona ha llevado a cabo un análisis del genoma completo de más de 1,5 millones de personas, de las cuales más de 110.000 habían experimentado un ictus.

Investigadores del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau (Barcelona) han participado en un estudio internacional en el que ha encontrado 89 genes implicados en el riesgo de desarrollar un ictus, de los que 61 no se habían descrito previamente.

Los resultados del trabajo se publican en Nature, donde los autores explican que han analizado datos por medio de estudios de asociación del genoma completo de más de 1,5 millones de pacientes, de los que más de 100.000 habían sufrido un ictus.

El ictus es una de las principales causas de muerte, pero hasta ahora los estudios de factores de riesgo genéticos de la enfermedad habían analizado principalmente muestras de personas de origen europeo y, según los autores, el trabajo más extenso tenía datos de 67.000 pacientes y 500.000 controles sanos.

El equipo investigador destaca que han elaborado el estudio «más amplio y completo» hasta la fecha: han realizado el análisis de asociación del genoma completo en 1.503.898 participantes, de los que 110.182 han sufrido un ictus de cinco ascendencias diferentes.

Han realizado este trabajo con la participación del International Stroke Genetics Consortium, del que forma parte el consorcio español GeneStroke Consortium y la cohorte española GCAT Genomes for Life.

Los investigadores también han demostrado que la suma de los factores de riesgo genético predicen el riesgo futuro de ictus, independientemente de los factores de riesgo clínicos, después de analizar los datos de 52.600 personas con enfermedad cardiometabólica.

Al conocer mejor los mecanismos implicados en el desarrollo del ictus, se pueden buscar nuevos tratamientos dirigidos, evaluar la eficacia de fármacos ya aprobados para otras enfermedades que puedan servir para tratar a este tipo de paciente y hacer prevención en aquellas personas con alto riesgo por sus características genéticas.

10 de Agosto del 2023  Jano.es

El genoma de un organismo es el conjunto de toda la información genética que contiene, explíquese de otra manera todas las secuencias de ADN, que codifiquen o no para alguna proteína.

En lo general, se considera que el ADN se encuentra dentro de los genes, que a su vez se encuentran dentro de los cromosomas. La realidad es que el ADN de un mamífero se localiza en el núcleo de la célula (en los cromosomas) y en diferentes organelos celulares.

Cuando se analiza el genoma de una especie se determinan los genes que este contiene. El genoma de las diferentes especies de mamíferos son distintas, tanto en su longitud, número de cromosomas e información que contienen. En el caso del humano, que es el mamífero que mejor se ha estudiado, se cuentan con 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales o gonosomas (dos cromosomas “X” en hembras, y “X” y “Y” en machos). Se debe de recordar que cada cromosoma es par porque uno de ellos proviene de la madre y el otro del padre, lo que permite la recombinación y la presencia de un ser diferente y recombinado del material genético de los padres.

A la información de cada uno de los padres se le denomina genoma haploide, los humanos pueden tener entre unos 20 000-25 000 genes. Se menciona este intervalo debido a que todavía gran parte de la información genética de los seres humanos no ha sido tipificada, entendida y determinada, por lo que todavía se encuentra en desarrollo. Se estima que el genoma haploide contiene unos 3 200 000000 pares de bases (3,200 Mb). En este cúmulo de bases, como sustancia fundamental del núcleo celular, se encuentra la cromatina, de la cual se ha estimado que 92 % se encuentra en el interior del nucleoplasma, y se le llama eurocromatina, puede ser leída y codificada; mientras que el 8 % restante es heterocromatina, ubicada en la periferia nuclear cuya función es estructural y no es posible ser leída de manera habitual.

El genoma está constituido por la información genética de manera codificada que es necesaria para síntesis de todas las proteínas del organismo. Las proteínas son las piedras angulares del funcionamiento de cada ser vivo al tener una alta variedad de funciones como es el caso de ser: estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras y señalizadoras, organizándose en enormes redes funcionales de interacciones, fundamentales para la vida.

“El Proyecto Genoma Humano” nació en el año 1990, como un gran proyecto de investigación con la finalidad de identificar y cartografiar todos los genes del genoma humano. Esto incluía su localización física dentro del cúmulo de información genética y la funcionalidad de cada uno de los genes, determinando qué proteínas podían sintetizar.

Este proyecto fue un esfuerzo internacional entre universidades y centros de investigación de Estados Unidos, Canadá, Nueva Zelanda, Reino Unido y España, con un costo aproximado de 3 000 millones de dólares.

El proyecto además de generar el genoma humano fue un proyecto que impulsó de manera determinante las investigaciones y avance de la tecnología en los campos de la genómica y computacional.

Derivada de este proyecto surgió una disciplina completamente nueva la bioinformática, en la que se desarrollan análisis estadísticos para el manejo de grandes bases de datos, frecuentemente derivados de los resultados genéticos.

El genoma completo del humano fue presentado en abril del 2003. Se debe de aclarar que, por la gran impotencia del conocimiento del genoma, la Corporación Celera (empresa estadounidense fundada en 1998) trabajó de manera independiente en su propio proyecto cuya meta fue secuenciar y ensamblar el genoma humano completo en un periodo de tres años. En la actualidad, la tecnología y capacidad de análisis permite obtener el genoma de una especie en particular en un periodo de meses y a un costo considerablemente menor.

El conocimiento del genoma es y continuará siendo un parteaguas en el conocimiento y aplicación de la medicina en el humano, ya en la actualidad se puede identificar de manera precisa si hay una síntesis de una proteína errónea o faltante que se relacione con una enfermedad determinada, por lo que es posible prevenir las enfermedades antes de que ellas se manifiesten y haya consecuencias en la salud de la persona portadora.

El ejemplo más palpable es el “diagnóstico prenatal” que se practica en diferentes países del mundo. El diagnóstico consiste en la toma de una pequeña muestra del líquido amniótico donde se localizan células desprendidas del producto y de la que se obtiene su información genética. Este estudio permite el diagnóstico en el feto en etapa temprana para determinar la presencia de defectos congénitos y una prognosis del bebé luego de nacer.

El conocimiento del genoma está abriendo lentamente la “caja de Pandora” de las potenciales enfermedades y sus posibles curas, logrando importantes avances en la salud humana.

 febrero 16/2023 (Dicyt)

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha concedido el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2022 al investigador sueco Svante Pääbo (Estocolmo, 1955), vinculado actualmente al Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva en Leipzig (Alemania) y al Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa (Japón).

Según el jurado, el galardón se le concede «por sus descubrimientos sobre los genomas de los homininos extintos y la evolución humana». Sus hallazgos también le valieron en 2018 el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica.

Svante Pääbo logró secuenciar el genoma del neandertal, un pariente extinto de los humanos actuales, y descubrió a los denisovanos; y lo más importante: que se había producido una transferencia de genes entre los tres, se habían cruzado.

Sus estudios están vinculados a preguntas que han intrigado a la humanidad desde sus orígenes: ¿de dónde venimos y qué relación tenemos con los que nos precedieron?, ¿qué nos diferencia a nosotros, los Homo sapiens, ¿de los demás homininos (homínidos próximos al ser humano)?

Gracias a su investigación pionera, Svante Pääbo logró algo aparentemente imposible: secuenciar el genoma del neandertal, un pariente extinto de los humanos actuales. También hizo el sensacional descubrimiento de un hominino hasta entonces desconocido: el hombre de Denisova o denisovano.

Y lo que es más importante, descubrió que se había producido una transferencia de genes de estos homininos ya extinguidos al Homo sapiens tras la migración fuera de África hace unos 70 000 años. Este antiguo flujo de genes hacia los humanos actuales tiene relevancia fisiológica hoy en día, por ejemplo, afectando a la forma en que nuestro sistema inmunológico reacciona a las infecciones.

¿De dónde venimos?

La cuestión de nuestro origen y de lo que nos hace únicos ha ocupado a la humanidad desde la antigüedad. La paleontología y la arqueología son importantes para el estudio de la evolución humana. Sus investigaciones aportan pruebas de que el humano anatómicamente moderno, Homo sapiens, apareció por primera vez en África hace aproximadamente 300 000 años, mientras que nuestros parientes más cercanos conocidos, los neandertales, se desarrollaron fuera de África y poblaron Europa y Asia occidental desde hace unos 400 000 años hasta hace 30 000, momento en el que se extinguieron.

Hace unos 70 000 años, grupos de Homo sapiens emigraron de África a Oriente Medio y, desde allí, se extendieron al resto del mundo. Así, humanos modernos como nosotros y neandertales coexistieron en amplias zonas de Eurasia durante decenas de miles de años. Pero, ¿qué sabemos de nuestra relación con ellos? Las pistas se derivan de la información genómica.

A finales de la década de 1990, se había secuenciado casi todo el genoma humano. Este fue un logro considerable, que permitió realizar estudios posteriores sobre la relación genética entre diferentes poblaciones humanas. Sin embargo, los estudios sobre la relación entre los humanos actuales y los neandertales extintos requerirían la secuenciación del ADN genómico recuperado de especímenes antiguos.

Una tarea aparentemente imposible

Al principio de su carrera, Svante Pääbo quedó fascinado por la posibilidad de utilizar métodos genéticos modernos para estudiar el ADN de los neandertales. Sin embargo, pronto se dio cuenta de los enormes desafíos técnicos, ya que con el tiempo el ADN se modifica químicamente y se degrada en fragmentos cortos.

Después de miles de años, solo quedan trazas de ADN, y lo que queda está masivamente contaminado con ADN de bacterias y humanos contemporáneos. Como estudiante de postdoctorado con Allan Wilson, un pionero en el campo de la biología evolutiva, Pääbo comenzó a desarrollar métodos para estudiar el ADN de los neandertales, un esfuerzo que duró varias décadas.

En 1990, Pääbo fue contratado por la Universidad de Múnich (Alemania), donde, como profesor recién nombrado, continuó su trabajo sobre el ADN antiguo. Decidió analizar el de las mitocondrias neandertales, orgánulos de las células que contienen su propio ADN. El genoma mitocondrial es pequeño y contiene solo una fracción de la información genética de la célula, pero está presente en miles de copias, lo que aumenta las posibilidades de éxito.

Con sus refinados métodos, Pääbo consiguió secuenciar una región de ADN mitocondrial de un trozo de hueso de hace 40 000 años. Así, por primera vez, tuvimos acceso a una secuencia de un pariente extinto. Las comparaciones con humanos y chimpancés contemporáneos demostraron que los neandertales eran genéticamente distintos.

Como los análisis del pequeño genoma mitocondrial solo aportaron información limitada, Pääbo asumió entonces el enorme reto de secuenciar el genoma nuclear neandertal. En ese momento, se le ofreció la posibilidad de crear el Instituto Max Planck en Leipzig al que sigue vinculado. En el nuevo centro, Pääbo y su grupo mejoraron constantemente los métodos para aislar y analizar el ADN de los restos óseos antiguos.

Secuenciación del genoma neandertal

El equipo aprovechó los nuevos avances técnicos, que hicieron que la secuenciación del ADN fuera muy eficiente. Pääbo también contrató a varios colaboradores con experiencia en genética de poblaciones y análisis de secuencias avanzados. Y sus esfuerzos tuvieron éxito, logrando publicar en Science, la primera secuencia del genoma neandertal en 2010. Los análisis comparativos demostraron que el ancestro común más reciente de los neandertales y el Homo sapiens vivió hace unos 800 000 años.

Los estudios de Pääbo revelaron que los humanos modernos y los neandertales se cruzaron durante sus milenios de coexistencia, y que los humanos actuales con ascendencia europea o asiática tienen el 1-4 % de su genoma de origen neandertal.

El investigador sueco y sus colaboradores pudieron ahora investigar la relación entre los neandertales y los humanos actuales de diferentes partes del mundo. Los análisis comparativos mostraron que las secuencias de ADN de los neandertales eran más similares a las de los humanos contemporáneos procedentes de Europa o Asia que a las de los humanos contemporáneos procedentes de África.

Esto significa que los neandertales y los Homo sapiens se cruzaron durante sus milenios de coexistencia. En los humanos actuales con ascendencia europea o asiática, aproximadamente el 1-4 % del genoma procede de los neandertales.

Un descubrimiento sensacional: los denisovanos

En 2008, se descubrió un fragmento de hueso de dedo de 40 000 años de antigüedad en la cueva de Denisova, en el sur de Siberia. El hueso contenía un ADN excepcionalmente bien conservado, que el equipo de Pääbo secuenció. Los resultados causaron sensación: la secuencia de ADN era única en comparación con todas las conocidas de neandertales y humanos modernos.

El nuevo premio nobel descubrió la existencia de los denisovanos, y poblaciones de Melanesia y otras partes del sudeste asiático llevan hasta un 6 % de ADN de este hominino

El investigador sueco había descubierto un hominino desconocido hasta entonces: el denisovano. Las comparaciones con secuencias de humanos contemporáneos de diferentes partes del mundo mostraron que también se había producido un flujo de genes entre el hombre de Denisova y el Homo sapiens. Esta relación se observó por primera vez en poblaciones de Melanesia y otras partes del sudeste asiático, donde los individuos llevan hasta un 6 % de ADN de denisovano.

Los descubrimientos de Pääbo han permitido una nueva visión de nuestra historia evolutiva. En la época en que el Homo sapiens emigró de África, al menos dos poblaciones de homininos extinguidas habitaban en Eurasia. Los neandertales vivían en el oeste, mientras que los denisovanos poblaban el este del continente. Durante la expansión de los sapiens fuera de África y su migración hacia el este, no solo se encontraron y cruzaron con neandertales, sino también con denisovanos.

Padre de la paleogenómica

La investigación de Pääbo también ha dado lugar a una disciplina científica totalmente nueva: la paleogenómica. Tras los descubrimientos iniciales, su grupo ha completado el análisis de varias secuencias genómicas adicionales de homininos extintos.

Sus descubrimientos ofrecen un recurso único, que es utilizado ampliamente por la comunidad científica para comprender mejor la evolución y la migración humanas. Los nuevos y potentes métodos de análisis de secuencias indican que los homininos arcaicos también pueden haberse mezclado con los humanos modernos en África. Sin embargo, todavía no se ha secuenciado ningún genoma de los primeros en ese continente debido a la degradación acelerada del ADN antiguo en los climas tropicales.

Las secuencias genéticas de nuestros parientes extintos influyen en la fisiología de los humanos actuales, como la versión denisovana de un gen que confiere una ventaja para vivir en las alturas y es común entre los tibetanos, o genes neandertales que afectan a nuestra respuesta inmunitaria.

Gracias a los hallazgos del nuevo premio nobel de Medicina, sabemos, además, que las secuencias genéticas antiguas de nuestros parientes extintos influyen en la fisiología de los humanos actuales. Un ejemplo es la versión denisovana del gen EPAS1, que confiere una ventaja para la supervivencia a gran altura y es común entre los tibetanos actuales. Otros ejemplos son los genes neandertales que afectan a nuestra respuesta inmunitaria a distintos tipos de infecciones.

¿Qué nos hace humanos únicos?

Al revelar las diferencias genéticas que distinguen a todos los seres humanos vivos de los homininos desaparecidos, sus descubrimientos sientan las bases para explorar lo que nos hace realmente singulares a los humanos actuales.

El Homo sapiens se caracteriza por su capacidad de crear culturas complejas, innovaciones avanzadas y arte figurativo, así como por cruzar aguas abiertas y extenderse por todo el planeta. Los neandertales también vivían en grupo y tenían un gran cerebro y utilizaban herramientas, pero estas se desarrollaron muy poco durante cientos de miles de años.

Las diferencias genéticas entre nosotros los sapiens y nuestros parientes extintos más cercanos eran desconocidas hasta que se identificaron gracias a los trabajos de Pääbo. Las investigaciones actuales se centran ahora en analizar las implicaciones funcionales que tienen esas características diferentes para aclarar qué es lo que tenemos realmente de humanos únicos.

La opinión de Pääbo sobre si los sapiens, neandertales y denisovanos somos o no la misma especie

Los estudios genómicos de Pääbo y diversos restos paleoantropológicos confirman que los sapiens, los neandertales y los denisovanos se reprodujeron sexualmente, una evidencia que suele conducir a una pregunta recurrente: ¿son entonces la misma especie, entendida como organismos que se pueden entrecruzar y tener descendencia fértil?

“Bajo esa definición, los tres grupos serían la misma especie”, explicaba Pääbo a Sinc en 2018, cuando se descubrieron los restos de una hija de neandertal y denisovano,  “pero nosotros nos mantenemos alejados del debate de si se trata de especies diferentes o no, porque no existe una definición universal de especie”.

El experto pone un ejemplo: “Los osos polares y los grizzlies tienen descendencia fértil en la naturaleza. Sin embargo, se ven diferentes y se comportan de manera distinta, por lo que la mayoría de las personas los considerarían especies diferentes”.

“Por lo tanto, es una discusión académica estéril hablar de si los neandertales y los humanos modernos o los denisovanos son especies separadas o no”, concluye Pääbo, quien en un artículo publicado en Nature, reconocía que tampoco le gusta mucho el término ‘híbrido’ para referirse a casos como el de Denny –como cariñosamente se llamó a la joven neandertal-denisovana–, porque eso implicaría que procede de dos especies distintas, cuando la realidad es que los límites taxonómicos entre estos grupos humanos (que podrían ser subespecies de Homo sapiens) todavía son bastante difusos y objeto de debate.

octubre 04/2022 (SINC)

El análisis de los genomas de 1 148 pacientes con leucémica linfática crónica (LLC) ha permitido identificar más de 100 nuevos genes implicados en la enfermedad y definir un total de 8 grupos (hasta ahora eran dos) de enfermos con diferente pronóstico, lo que en adelante guiará con mayor precisión a los investigadores básicos y clínicos para mejorar las estrategias de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

El estudio, publicado en Nature Genetics, se ha realizado bajo la coordinación del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) -Hospital Clínic y la Universidad de Barcelona, la Universidad de Oviedo y el Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades oncológicas (CIBERONC); Dana-Farber Cancer Institute, Broad Institute del MIT y Harvard University, de Boston, y la Ulm University de Alemania. Sumando esfuerzos, y financiación, a lo largo de los últimos 4 años han logrado nada menos que completar el mapa de alteraciones genómicas de la LLC.

Para entender bien este estudio hay que remontarse a otro publicado en 2011 en Nature, que fue resultado del trabajo de un grupo de investigadores de distintos centros y universidades españolas, en el que se recogió la secuenciación del genoma completo de pacientes con LLC y se identificaron mutaciones que aportaron nuevas claves sobre la enfermedad. Ese trabajo representó la primera contribución de España al Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC), el mayor proyecto de investigación contra el cáncer de la historia y en el que participaron científicos de 11 países para secuenciar los 50 tipos de cáncer más importantes. Este estudio lo dirigieron Elías Campo, jefe del grupo Patología molecular de las neoplasias linfoides del Idibaps e investigador del CIBERONC, y Carlos López- Otín, de la Universidad de Oviedo. El trabajo tuvo tanta trascendencia científica y social que se presentaron los resultados en el Ministerio de Ciencia e Innovación, en Madrid, del que entonces era titular Cristina Garmendia.

“Aquel estudio fue fruto de la tecnología de la época: se acababan de desarrollar las técnicas de secuenciación y lo que hicimos fue secuenciar el genoma completo de 4 pacientes, un trabajo que entonces llevaba de 2 a 5 meses por paciente y mucho dinero para poder hacerlo. De ahí salieron las primeras mutaciones, pero relativas únicamente a esos 4 pacientes”, precisa Campo, que también es co-autor del estudio que ha publicado en Nature Genetics.

En 2015, más de 60 investigadores de distintos centros españoles, lograron secuenciar los genomas de las células normales y tumorales de hasta 506 pacientes de LLC e identificaron 60 genes claves cuyas mutaciones provocan el desarrollo del tumor y, por primera vez, se incluyó también como causa de esta leucemia mutaciones en zonas del lado oscuro del genoma o ADN basura. Los resultados se publicaron en Nature, en un artículo que firmaron científicos del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica (LLC), entre ellos Campo y López-Otín y Xose S. Puente (como primer firmante).

Pasados seis años, Campo dice sobre este estudio de 2015 que “secuenciando el ADN de más de 500 pacientes vimos que la variabilidad era extraordinariamente alta, que cada uno tenía perfiles muy diferentes. Y que los más frecuentes se daban en un 15 % de ellos. Como había tantas mutaciones, a través de estudios estadísticos entendimos que para sacar conclusiones teníamos que secuenciar al menos más de 1 000”. Las secuenciaciones de muestras de los 506 pacientes se realizaron en el Centro Nacional de Análisis Genómico en Barcelona y el consorcio tardó en hacerlas y analizaras cerca de cinco años. Estas revelaron que cada tumor había acumulado unas 3 000 mutaciones, aunque solo unas pocas contribuyen al desarrollo tumoral, mientras que el resto solían estar relacionadas con el envejecimiento.

En 2018, un equipo de investigadores del Idibaps, del grupo de Campo, desveló por primera vez el epigenoma completo de la LLC, en un estudio que se publicó en Nature Medicine. Proporcionó un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supuso una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer. “En ese se analizó, en concreto, las proteínas y modificaciones alrededor del ADN”, indica Campo.

Y recientemente vio la luz en Nature Medicine lo que ha dado de sí el estudio de más de 1 100 pacientes, que ha tenido por objetivo proporcionar un catálogo prácticamente completo de todas las alteraciones genómicas que causan la LLC y sus subtipos moleculares. Campo informa de que, junto con investigadores de Harvard, unieron toda la información relativa a la muestra de pacientes y la analizaron con nuevas técnicas informática de big data. “Hay nuevos sistemas de lectura del ADN para acceder a regiones que en los primeros estudios no existían y que, junto a una muestra tan grande, tienen un poder estadístico muy potente”, destaca Campo. Pone, a modo de ejemplo, que en los primeros estudios había un 15-20 % de pacientes para los que no había explicación y ese grupo, con este nuevo estudio, se ha reducido a únicamente el 1 %.

El impacto en clínica vendrá derivado, a su juicio, de que, al hallar explicación de las mutaciones, en la práctica totalidad de los pacientes se podrán diseñar tratamientos dirigidos a esas alteraciones (dianas).

«Ahora hay más finura»

Destaca asimismo que este estudio ha permitido identificar hasta 8 grupos de riesgo (subtipos de LLC) con diferente pronóstico, de peor a mejor, Cuando antes solo eran 2. “Ahora hay más finura”, declara Campo.

El grupo de más riesgo tendría una supervivencia de pocos años y requeriría más intensidad en el tratamiento y el seguimiento; y el de menos, son pacientes con una vida tan normal como si no tuvieran enfermedad y, por tanto, requieren un seguimiento periódico, pero no intenso y pueden no recibir ningún tratamiento, lo que implica evitarles posibles efectos adversos.

Al precisar mejor las causas de la LLC, otra ventaja será una búsqueda mejor orientada de nuevas terapias, más precisas para cada paciente.

¿Sirve en LLC la CAR-T ARI-0001?

Preguntado Campo acerca del CAR-T ARI-0001 desarrollada por el Clínic/Iidbaps, que se está estudiando en pacientes con leucemia linfática aguda mayores de 25 años, explica que esa terapia se diseñó por primera vez para la LLC (crónica) y que, de hecho, algunos enfermos que responden mal a otras terapias son tratados, a modo de estudio, con él. “Pero los resultados no son tan buenos como en la aguda porque los de la crónica son pacientes mayores en los que, a causa del envejecimiento, el sistema inmune no responde tan bien”.

Campo asegura no conocer otra enfermedad con un grado de estudio genético tan alto con la LLC, y admite que lograr financiación para hacerlo es muy difícil. El proyecto de la LLC empezó en 2010, con financiación del Ministerio de Ciencia y, ocho años después, tomó el relevo la Fundación “La Caixa”, que aportó un millón de euros al estudio cuyos resultados han visto la luz en Nature Genetics. Este trabajo ha sido posible también gracias a la financiación de los National Institutes of Health (NIH) y del Broad/IBM Resistance Research Project, con el apoyo del CIBERONC.

Con él han identificado hasta 202 genes (109 de los cuales son los “nuevos”, aportados por este último estudio) que, cuando están mutados, pueden conducir a la aparición y progresión de la enfermedad.

“El nuevo mapa nos permitirá comparar las características genómicas de los nuevos pacientes con los datos de pacientes con perfiles genéticos similares y conocer cuál ha sido su evolución y respuesta a los tratamientos», apunta Iñaki Martín-Subero, co-autor principal del estudio, jefe del grupo Epigenómica biomédica del Idibaps e investigador del CIBERONC.

Los investigadores que han participado en este estudio, además, para que la información sea aprovechada por la comunidad científica, han transformado su mapa con los diferentes subtipos de LLC en un portal web interactivo.

Este estudio también ha estado liderado por Gad Getz, del Broad Institute del MIT; Catherine Wu, del Dana-Farber Cancer Institute y la Harvard Medical School, y Stephan Stilgenbauer, de la Universidad de Ulm de Alemania. Y los primeros coautores del estudio son Ferran Nadeu y Martí Duran-Ferrer, del Idibaps y el CIBERONC; Binyamin A. Knisbacher, del Broad Institute del MIT; Ziao Lin, de Harvard, y Cynthia K. Hahn, del Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institute del MIT.

5 casos por cada 100 000 habitantes en Occidente

La leucemia linfática crónica (LLC) es un tipo de cáncer de la sangre y es el tipo de leucemia más frecuente en el mundo occidental (que no en Asia), con una incidencia en torno a los 5 casos por cada 100 000 habitantes y año, ha informado el Idibaps. Se caracteriza por un aumento en el número de linfocitos B, un tipo de glóbulo blanco, que puede detectarse de forma accidental en una analítica rutinaria.

La LLC puede tener un crecimiento lento y de buen pronóstico o rápido y agresivo. El conocimiento de las alteraciones moleculares que provocan esta evolución tan distinta podría permitir conocer el pronóstico de una manera precoz. Estudios previos habían proporcionado fragmentos de un mapa de la LLC, cada uno centrado en tipos particulares de pacientes o con datos limitados.

septiembre 20/2022 (Diario Médico)

Referencias Bibliográficas:

Knisbacher, B. A., Lin, Z., Hahn, C. K., Nadeu, F., Duran-Ferrer, M., Stevenson, K. E., … & Getz, G. (2022). Molecular map of chronic lymphocytic leukemia and its impact on outcome. Nature Genetics, 1-11.

Puente, X. S., Pinyol, M., Quesada, V., Conde, L., Ordóñez, G. R., Villamor, N., … & Campo, E. (2011). Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature, 475(7354), 101-105.

¿Tenemos todos un doble en algún lugar? Las redes sociales han hecho que se compartan miles de fotografías que han puesto de manifiesto que el fenómeno de los ‘falsos gemelos’ —personas que se parecen sin tener ningún parentesco— es más frecuente de lo que se creía.

Ahora, un estudio publicado en la revista Cell Reports por el grupo de Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia, Josep Carreras, profesor de Investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, demuestra por primera vez cuál es la causa de que encontremos individuos casi idénticos en distintos lugares del mundo.

El equipo ha basado su trabajo en una colección de fotos de personas que se parecían, aunque no fueran familia, junto con un análisis de ADN. La investigación reveló que una fuerte similitud facial está asociada con variantes genéticas compartidas.

La existencia de estos dobles ha sido motivo de atención en las artes y en la cultura popular, pero nunca había sido abordada desde el punto de vista científico. “Lo que hemos hecho nosotros, es recopilar material biológico de estos individuos extremadamente parecidos —también llamados look-alike en inglés o doppelganger en alemán— para ver si encontrábamos una razón objetiva de su similitud”, dice Esteller.

Para llevarlo a cabo, los autores reclutaron a un grupo de dobles humanos a partir del trabajo fotográfico de François Brunelle, un artista canadiense que lleva fotografiando a personas que se asemejan en todo el mundo desde 1999. Y se centraron en las fotos de cabezas de parejas de individuos parecidos.

Algoritmos de reconocimiento facial y ADN de saliva

Luego, determinaron una medida objetiva del parecido de los pares de personas semejantes, utilizando tres algoritmos diferentes de reconocimiento facial.

Además, los participantes completaron un exhaustivo cuestionario biométrico y de estilo de vida y proporcionaron ADN de saliva para el análisis multiómico. “Este conjunto único de muestras nos ha permitido estudiar cómo la genómica, la epigenómica y la microbiómica pueden contribuir al parecido humano”, explica Esteller.

Según detalla el investigador a SINC, “primero las personas con parecidos razonables fueron sujetas a programas de reconocimiento facial que permitieron descubrir parejas de individuos que eran casi indistinguibles entre sí, y luego analizamos su secuencia de ADN, su perfil epigenético y su composición de microbios —microbioma—. Descubrimos que los dobles humanos comparten variaciones similares de su ADN, particularmente en lo que se refiere a genes involucrados en la formación de la boca, la nariz, los ojos, la barbilla y la frente”.

 “El principal hallazgo es que estas parejas de dobles sin parentesco comparten variantes genéticas —cambios en su ADN—, por eso, son tan parecidos, mientras que sus diferencias son debidas a la distinta composición de su epigenoma —la modificación química del material genético denominada metilación que regula la expresión de los genes— y al diferente contenido de bacterias y virus en sus cuerpos”, destaca el científico.

“Debido a que la población humana ha llegado ya a unos 7 900 millones de personas, es cada vez más probable que se produzcan estas repeticiones”, agrega Esteller.

Además, comenta que “resultó curioso comprobar que la semejanza de estas parejas de dobles no solo se ceñía a las características faciales, sino que afectaba a otras propiedades físicas —altura y peso—. También se extendía a ciertos rasgos del carácter y comportamiento, como el tabaquismo y la educación”.

Posibles aplicaciones en medicina forense y criminalista

Algunas limitaciones del estudio son el pequeño tamaño de la muestra, el uso de imágenes 2D en blanco y negro y el predominio de participantes europeos. A pesar de estas salvedades, los resultados pueden proporcionar una base molecular para futuras aplicaciones en diversos campos como la biomedicina, la evolución y la medicina forense.

“Nuestro trabajo abre muchas líneas de investigación, pero destacaría dos: primero, proporciona las bases para que mediante el análisis de la imagen y forma de la cara se puedan diagnosticar enfermedades genéticas; y segundo, permite, a partir de una muestra de ADN desconocida, reconstruir la cara de la persona a la que pertenece ese material genético, uno de los grandes deseos de la medicina forense y criminalística”, concluye Esteller.

agosto 25/2022 (SINC)

Referencia:

Joshi RS, Rigau, Manel Esteller et al. “Look-alike humans identified by facial recognition algorithms show genetic similarities”. Cell Reports. Volume 40, Issue 8, 2022, 111257, ISSN 2211-1247,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111257

El estudio, publicado en Science, también presenta un nuevo modelo revisado que muestra cómo las variantes genéticas comunes, aunque individualmente tienen un impacto muy pequeño en la enfermedad, colectivamente pueden aumentar el riesgo de enfermedad al alterar programas transcripcionales específicos en todo el genoma.

Normalmente, los investigadores han recurrido a los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), en los que examinan los genomas de un gran grupo de personas para identificar las variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecer la enfermedad. Para ello, se buscan marcadores a lo largo del cromosoma, o loci, asociados a una enfermedad.

Cada locus tiene por término medio docenas -y a veces cientos o miles- de marcadores genéticos en común que se coherencian y, por tanto, se asocian con la enfermedad, lo que dificulta la identificación de cuáles son realmente las variantes funcionales que causan la enfermedad.

Identificar las variantes causales y los genes sobre los que inciden es un reto importante en la genética y la biomedicina modernas. Este estudio proporciona una hoja de ruta eficaz para abordar este problema.

Para este estudio, los autores llevaron a cabo uno de los primeros usos conocidos de las pruebas de alto rendimiento para estudiar las enfermedades neurodegenerativas. Los autores llevaron a cabo ensayos reporteros masivamente paralelos (MPRA) para analizar simultáneamente 5 706 variantes genéticas en 25 loci asociados al alzhéimer y nueve loci asociados a la PSP, una enfermedad neurológica mucho más rara que el alzhéimer, pero con una enfermedad similar.

A partir de esa prueba, los autores pudieron identificar con gran confianza 320 variantes genéticas que eran funcionales. Para validar los resultados, realizaron un cribado CRISPR conjunto de 42 de esas variantes de alta confianza en múltiples tipos de células.

«Combinamos varios avances que permiten llevar a cabo una biología de alto rendimiento, en la que en lugar de hacer un experimento a la vez, se hacen miles de experimentos en paralelo en una especie de formato agrupado. Esto nos permite abordar este reto de cómo pasar de miles de variantes genéticas asociadas a una enfermedad a identificar cuáles son funcionales y a qué genes afectan», explica el doctor Dan Geschwind, autor correspondiente del estudio.

Sus datos aportaron pruebas que implican a varios nuevos genes de riesgo para el alzhéimer, como C4A, PVRL2 y APOC1, y otros nuevos genes de riesgo para la PSP (PLEKHM1 y KANSL1). Los autores también pudieron validar varios loci de riesgo previamente identificados. Los próximos pasos consistirán en estudiar cómo interactúan los nuevos genes de riesgo identificados en células y sistemas modelo.

Los autores también pudieron demostrar en la PSP al menos un mecanismo en el que múltiples loci asociados a la enfermedad actuaban de forma aditiva para alterar un conjunto básico de factores de transcripción, que esencialmente activan y desactivan genes, y que se sabe que trabajan juntos en tipos celulares específicos.

Según Geschwind, esto indicaba que una variación genética común localizada en todo el genoma afectaba a redes reguladoras específicas en tipos celulares concretos. Este hallazgo, dijo, identifica nuevas dianas farmacológicas potenciales y sugiere que en lugar de dirigirse a un gen, dirigirse a una red de genes podría ser un enfoque eficaz. «Estamos entrando en una nueva etapa de las terapias: empieza a ser plausible pensar en dirigirnos a las redes», remacha el investigador.

agosto 19/2022 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

• Athanasiadis, G., Meijsen, J. J., Helenius, D., Schork, A. J., Ingason, A., Thompson, W. K., … & Buil, A. (2022). A comprehensive map of genetic relationships among diagnostic categories based on 48.6 million relative pairs from the Danish genealogy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(6), e2118688119.
•  Tracy, T. E., Madero-Pérez, J., Swaney, D. L., Chang, T. S., Moritz, M., Konrad, C., … & Gan, L. (2022). Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration. Cell, 185(4), 712-728.

El análisis de los genomas de diferentes mamíferos ha mostrado que, aunque todos tienen un catálogo similar de genes, pueden estar ordenados de forma diferente y activarse y desactivarse de manera distinta. Dichos reordenamientos cromosómicos influyen en la función y regulación génica, y también contribuyen a definir la identidad de las especies, aunque hasta ahora se desconocía su origen.

Un estudio dirigido desde la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)  y la Universidad de Kent (Reino Unido) muestra que la formación de las células germinales masculinas es clave para determinar qué regiones del genoma se reorganizan dentro y entre los cromosomas durante la evolución.

“El objetivo principal de este estudio es entender, en último término, el origen de la biodiversidad que nos rodea. Todas las especies que habitamos el planeta compartimos genes, que pueden ordenarse de forma diferente en cada especie, en forma de cromosomas”, explica a SINC Aurora Ruiz-Herrera, investigadora del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) de la UAB y autora principal.

El objetivo principal de este estudio es entender el origen de la biodiversidad que nos rodea. Todas las especies que habitamos el planeta compartimos genes, que pueden ordenarse de forma diferente en cada una de ellas, en forma de cromosomas, Aurora Ruiz-Herrera (UAB)

“En la naturaleza, la diversidad de especies que encontramos también se ve reflejada en un número diferente de cromosomas. Los humanos, por ejemplo, poseen 46 cromosomas, pero el ratón tiene 40 o el rinoceronte se caracteriza por 86 cromosomas. Por lo tanto, existe una gran variedad de formas en las que el genoma puede empaquetarse dentro de las células”, añade.

“Como todos los mamíferos compartimos un ancestro común, durante la evolución de las especies han tenido lugar reordenamientos de genes específicos en cada grupo taxonómico que pueden exponer la diversidad en número y estructura de los cromosomas que detectamos hoy en día en las especies actuales”, resalta Ruiz-Herrera.

Y estos reordenamientos tienen lugar en la línea germinal –durante la formación de los óvulos y los espermatozoides– para que puedan transmitirse a las siguientes generaciones, a la descendencia. En concreto, están asociados a procesos físicos y bioquímicos específicos de las etapas finales de la producción de los gametos masculinos, una vez completadas las divisiones celulares meióticas.

Entender la diversidad de las especies

La secuencia total de ADN de un individuo está empaquetada en una estructura tridimensional (3D) dinámica específicamente adaptada, la cromatina, dentro del núcleo de las células. Esta disposición determina qué genes se ‘activan’ y cuáles se ‘desactivan’ en cada tipo celular y también tiene lugar en los gametos.

Los ovocitos y espermatozoides se generan en cualquier organismo con reproducción sexual mediante la meiosis. Este proceso implica una ronda de replicación del genoma seguida de dos divisiones celulares consecutivas con la finalidad de generar células haploides (los gametos), que llevan una sola copia de cada cromosoma.

Estos resultados indican que el proceso de formación de los espermatozoides es un factor importante en la evolución del genoma de las especies

Durante la meiosis, los genes se ‘barajan’ entre las copias cromosómicas heredadas de la madre y del padre, un proceso conocido como recombinación meiótica. Estos complejos eventos tienen lugar mientras el genoma se empaqueta de una manera altamente precisa y regulada.

Según explica Ruiz-Herrera, “la dinámica de la remodelación de la cromatina durante la formación de los gametos masculinos es fundamental para entender qué regiones del genoma se sitúan cerca unas de otras dentro del núcleo y, por tanto, es más probable que estén implicadas en los reordenamientos cromosómicos en diferentes momentos a lo largo de la espermatogénesis”, 

“Estos resultados indican que el proceso de formación de los espermatozoides es un factor importante en la evolución del genoma de las especies. Determinar qué regiones genómicas se ven afectadas y en qué momento durante la formación de los espermatozoides es importante para entender la diversidad de especies”, afirma la investigadora.

Estudiar en detalle la evolución del genoma

El equipo comparó los genomas de 13 especies diferentes de roedores y descifró los reordenamientos que los distinguen. Aunque el estudio se ha realizado en roedores, la espermatogénesis es un proceso muy conservado y, por tanto, es probable que este principio se aplique a otras especies, señalan los investigadores.

“Esto ha permitido elaborar la configuración del genoma del ancestro común de estos roedores y determinar la ubicación de las regiones genómicas que participan en los reordenamientos”, apunta Marta Farré, profesora de Genómica en la Facultad de Biociencias de la Universidad de Kent y codirectora del estudio.

Por su parte, Peter Ellis, investigador también en Kent y codirector del estudio, señala que “las regiones genómicas que participan en los reordenamientos se suelen activar en las últimas etapas de la espermatogénesis, cuando las células germinales masculinas en desarrollo se denominan espermátidas. Descubrimos que los reordenamientos evolutivos que se producen en regiones genómicas se hallan físicamente cerca unas de otras en el núcleo de estas células”, sostiene

El equipo comparó los genomas de 13 especies diferentes de roedores. Sin embargo, como la espermatogénesis es un proceso muy conservado, es probable que este principio se aplique a otras especies.

Además, las regiones genómicas que participan en los reordenamientos evolutivos no se encuentran asociadas con puntos calientes de recombinación meiótica, lo que indica que lo más probable es que no ocurran durante la meiosis. En cambio, se correlacionaron con la localización de daños en el ADN en etapas más avanzadas del proceso.

“Mostramos que las espermátidas conservan una ‘memoria’ de configuraciones genómicas anteriores. Hay regiones del ADN que solían formar parte de un solo cromosoma en el ancestro de los roedores, pero que ahora se encuentran en cromosomas diferentes en el genoma del ratón y, sin embargo, siguen en contacto físico dentro del núcleo de los espermatozoides en desarrollo (las espermátidas)”, dice Farré.

Diferencias entre machos y hembras

Las espermátidas son células que se encuentran en la fase final del desarrollo de los espermatozoides, una vez finalizada la división celular, y los eventos que se producen durante este proceso son específicos de los machos. Esto implica que machos y hembras no son iguales en cuanto a su impacto en la evolución del genoma.

“De todos los reordenamientos que distinguen a un ratón de una rata, una ardilla o un conejo, la mayoría parecen haber surgido en una célula espermatozoide y no en un óvulo. Esto demuestra que la línea germinal masculina es el motor general de la evolución estructural del genoma”, puntualiza Ellis.

Los autores proponen que los eventos diferenciales que tienen lugar durante la formación de óvulos y espermatozoides podrían explicar los resultados. Los espermatozoides sufren un proceso de compactación del ADN para adaptarse a un volumen celular muy pequeño, situado en la cabeza, algo que no ocurre en los óvulos (una célula más grande en comparación).

La investigación de la línea germinal puede ayudarnos a resolver este misterio: determinar qué regiones genómicas se ven afectadas, y en qué momento, durante la formación de los espermatozoides, Aurora Ruiz-Herrera (UAB)

Esta compactación puede provocar roturas en el ADN, que suelen repararse mediante un mecanismo capaz de generar errores. Algunos de estos errores pueden resultar en reordenamientos genómicos, lo que explicaría que el proceso de formación de los espermatozoides sea un factor crítico en la evolución del genoma de las especies.

Un aspecto todavía poco conocido es por qué algunas especies poseen genomas muy estables con pocos reordenamientos, mientras que otras han sufrido múltiples cambios cromosómicos. “La investigación de la línea germinal puede ayudarnos a resolver este misterio: determinar qué regiones genómicas se ven afectadas, y en qué momento, durante la formación de los espermatozoides”, concluye Ruiz-Herrera.

mayo 15/2022 (SINC)

Referencia:

Álvarez-González, L., Burden, F., Doddamani, D. et al. 3D chromatin remodelling in the germ line modulates genome evolutionary plasticity. Nat Commun 13, 2608 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30296-

Millones de personas sufren en el mundo algún tipo de cáncer, causado por mutaciones genéticas que pueden ser intrínsecas o extrínsecas, es decir, provocadas por el tabaco, la luz ultravioleta y muchos otros factores. A través del análisis del genoma del cáncer se puede profundizar sobre las causas de la enfermedad, lo que permitiría mejorar los tratamientos y diagnósticos personalizados.

El equipo detectó otras 58 nuevas firmas mutacionales, lo que sugiere que hay otras causas de cáncer que aún no se comprenden del todo

En este sentido, un equipo de científicos, dirigido por la profesora Serena Nik-Zainal, de los Hospitales Universitarios de Cambridge (CUH) y de la Universidad de Cambridge, ha analizado la composición genética completa o la secuenciación completa del genoma de más de 12 000 pacientes de cáncer del Servicio Nacional de Salud de Reino Unido (NHS).

Los datos genómicos fueron facilitados por el Proyecto 100 000 Genomas, una iniciativa de investigación clínica de ámbito inglés para secuenciar 100 000 genomas completos de unos 85 000 pacientes afectados por enfermedades raras o cáncer. A ellos se unen otros 6 000 genomas del cáncer del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Hartwig.

“En nuestro estudio encontramos varios patrones nuevos de mutaciones, que llamamos ‘firmas mutacionales’. Creemos que cada una de estas firmas nuevas y antiguas tiene una causa distinta, que llamamos proceso mutacional”, explica Andrea Degasperi, de la Universidad de Cambridge y primer autor de la investigación.

Cáncer de mama con un defecto en el gen BRCA1 que interviene en la reparación del ADN. Estos tumores suelen ser sensibles a las quimioterapias basadas en el platino y a una familia de fármacos llamados inhibidores de la PARP. / Serena Nik-Zainal, University of Cambridge

Tras las pistas comunes y raras

El trabajo, el mayor análisis realizado hasta la fecha para extraer firmas mutacionales en cánceres humanos, confirma las ya conocidas e identifica otras nuevas. En total, el equipo detectó otras 58 nuevas, lo que sugiere que hay otras causas de cáncer que aún no se comprenden del todo.

“La secuenciación del genoma completo nos da una imagen total de todas las mutaciones que han contribuido al cáncer de cada persona. Con miles de mutaciones, tenemos un poder sin precedentes para buscar puntos comunes y diferencias entre los pacientes del NHS, y al hacerlo descubrimos estas 58 nuevas firmas mutacionales y ampliamos nuestro conocimiento del cáncer”, específica Degasperi.

“Analizando el patrón de mutaciones en los tumores, se pueden extraer estas firmas y conocer los procesos mutacionales activos en la historia de estas células cancerosas”, explica a SMC España

Nuria López-Bigas, jefa del grupo de Genómica Biomédica del Cáncer en el IRB Barcelona y científica independiente del estudio publicado en la revista Science.

Ahora los científicos intentarán comprender las causas de estas nuevas firmas y esperan encontrar nuevas asociaciones entre firmas y tratamientos. Pero, además, los nuevos hallazgos han permitido desarrollar un nuevo método analítico para detectar firmas mutacionales en pacientes recién diagnosticados.

“Mientras que en el pasado se asumía que cada firma mutacional tenía la misma probabilidad de aparecer en un tumor, nosotros hemos demostrado que existe una clara distinción entre firmas comunes y firmas raras”, comenta a SINC Degasperi.

En un tumor se encuentran habitualmente múltiples firmas comunes, pero solo en el 5-15 % de los casos se encuentran firmas raras, y si se consiguen, suele haber solo una. “Y estas firmas también son dependientes del tipo de tumor, lo que significa que hay diferencias según el órgano de origen del tumor”, añade.

Estas firmas también son dependientes del tipo de tumor, lo que significa que hay diferencias según el órgano de origen del tumor, explica Andrea Degasperi, Universidad de Cambridge

Con estas observaciones, los investigadores han desarrollado también una nueva técnica para identificar con precisión las firmas mutacionales antiguas y nuevas en las muestras de cáncer. “Esto se traduce en una mejor estratificación de los pacientes y atención personalizada. Creemos que estamos al principio de un viaje apasionante”, sugiere el experto.

Huellas para encontrar futuros tratamientos 

La razón por la que es importante identificar las ‘firmas mutacionales’ es porque “son como las huellas dactilares en la escena del crimen: ayudan a localizar a los culpables del cáncer”, dice Serena Nik-Zainal, consultora honoraria de genética clínica en la CUH.

Según la investigadora, algunas de estas marcas tienen implicaciones clínicas o de tratamiento: pueden poner de manifiesto anomalías que pueden ser objeto de fármacos específicos o pueden indicar un posible ‘talón de Aquiles’ en cánceres individuales.

“Aunque todavía estamos investigando estas nuevas firmas en detalle, es muy prometedor para los futuros tratamientos”, indica Degasperi. “Sabemos por estudios anteriores que la presencia de ciertas firmas mutacionales puede mostrar qué tratamientos podrían ser eficaces, como es el caso de las ‘firmas mutacionales’ asociadas a un defecto en la reparación del ADN por recombinación homóloga y los tratamientos basados en inhibidores de PARP [que inhiben la reparación del ADN dañado]”, continúa.

Las pruebas de secuenciación completa del genoma ofrecen más información sobre cómo puede haberse desarrollado el cáncer, cómo se comportará y qué opciones de tratamiento funcionarían mejor

El trabajo confirma de esta manera la importancia de las pruebas de secuenciación completa del genoma para ofrecer más información sobre cómo puede haberse desarrollado el cáncer, cómo se comportará y qué opciones de tratamiento funcionarían mejor.

“Es fantástico que los conocimientos obtenidos a través del Proyecto 100 000 Genomas del NHS puedan utilizarse potencialmente para mejorar el tratamiento y la atención a las personas con cáncer”, subraya Michelle Mitchell, directora ejecutiva de Cancer Research UK.

Según explica al Science Media Centre España, María Mayán, investigadora jefa de grupo en el Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) e investigadora independiente a este estudio, “los autores han desarrollado una metodología de gran utilidad en el futuro, para un diagnóstico más personalizado y para el desarrollo de terapias combinadas y nuevos fármacos que permitan tratar a los pacientes de forma más eficaz dependiendo del tipo de tumor y de las firmas mutacionales presentes en dicho tumor”.

mayo 11/2022 (SINC)

Referencia:

Degasperi A., et al. «Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers of the UK national health service». Science

Millones de personas sufren en el mundo algún tipo de cáncer, causado por mutaciones genéticas que pueden ser intrínsecas o extrínsecas, es decir, provocadas por el tabaco, la luz ultravioleta y muchos otros factores. A través del análisis del genoma del cáncer se puede profundizar sobre las causas de la enfermedad, lo que permitiría mejorar los tratamientos y diagnósticos personalizados.

El equipo detectó otras 58 nuevas firmas mutacionales, lo que sugiere que hay otras causas de cáncer que aún no se comprenden del todo.

En este sentido, un equipo de científicos, dirigido por la profesora Serena Nik-Zainal, de los Hospitales Universitarios de Cambridge (CUH, por sus siglas en inglés) y de la Universidad de Cambridge, ha analizado la composición genética completa o la secuenciación completa del genoma de más de 12 000 pacientes de cáncer del Servicio Nacional de Salud de Reino Unido (NHS).

Los datos genómicos fueron facilitados por el Proyecto 100 000 Genomas, una iniciativa de investigación clínica de ámbito inglés para secuenciar 100 000 genomas completos de unos 85 000 pacientes afectados por enfermedades raras o cáncer. A ellos se unen otros 6 000 genomas del cáncer del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer y la Fundación Hartwig.

“En nuestro estudio encontramos varios patrones nuevos de mutaciones, que llamamos ‘firmas mutacionales’. Creemos que cada una de estas firmas nuevas y antiguas tiene una causa distinta, que llamamos proceso mutacional”, explica a SINC Andrea Degasperi, de la Universidad de Cambridge y primer autor de la investigación.

Cáncer de mama con un defecto en el gen BRCA1 que interviene en la reparación del ADN. Estos tumores suelen ser sensibles a las quimioterapias basadas en el platino y a una familia de fármacos llamados inhibidores de la PARP. / Serena Nik-Zainal, University of Cambridge

Tras las pistas comunes y raras

El trabajo, el mayor análisis realizado hasta la fecha para extraer firmas mutacionales en cánceres humanos, confirma las ya conocidas e identifica otras nuevas. En total, el equipo detectó otras 58 nuevas, lo que sugiere que hay otras causas de cáncer que aún no se comprenden del todo.

“La secuenciación del genoma completo nos da una imagen total de todas las mutaciones que han contribuido al cáncer de cada persona. Con miles de mutaciones, tenemos un poder sin precedentes para buscar puntos comunes y diferencias entre los pacientes del NHS, y al hacerlo descubrimos estas 58 nuevas firmas mutacionales y ampliamos nuestro conocimiento del cáncer”, específica Degasperi.

La secuenciación del genoma completo nos da una imagen total de todas las mutaciones que han contribuido al cáncer de cada persona, dice Andrea Degasperi, Universidad de Cambridge

“Analizando el patrón de mutaciones en los tumores, se pueden extraer estas firmas y conocer los procesos mutacionales activos en la historia de estas células cancerosas”, explica a SMC España

Nuria López-Bigas, jefa del grupo de Genómica Biomédica del Cáncer en el IRB Barcelona y científica independiente del estudio publicado en la revista Science.

Ahora los científicos intentarán comprender las causas de estas nuevas firmas y esperan encontrar nuevas asociaciones entre firmas y tratamientos. Pero, además, los nuevos hallazgos han permitido desarrollar un nuevo método analítico para detectar firmas mutacionales en pacientes recién diagnosticados.

“Mientras que en el pasado se asumía que cada firma mutacional tenía la misma probabilidad de aparecer en un tumor, nosotros hemos demostrado que existe una clara distinción entre firmas comunes y firmas raras”, comenta a SINC Degasperi.

En un tumor se encuentran habitualmente múltiples firmas comunes, pero solo en el 5-15 % de los casos se encuentran firmas raras, y si se consiguen, suele haber solo una. “Y estas firmas también son dependientes del tipo de tumor, lo que significa que hay diferencias según el órgano de origen del tumor”, añade.

Estas firmas también son dependientes del tipo de tumor, lo que significa que hay diferencias según el órgano de origen del tumor, expresa Andrea Degasperi, Universidad de Cambridge.

Con estas observaciones, los investigadores han desarrollado también una nueva técnica para identificar con precisión las firmas mutacionales antiguas y nuevas en las muestras de cáncer. “Esto se traduce en una mejor estratificación de los pacientes y atención personalizada. Creemos que estamos al principio de un viaje apasionante”, sugiere el experto.

Huellas para encontrar futuros tratamientos 

La razón por la que es importante identificar las ‘firmas mutacionales’ es porque “son como las huellas dactilares en la escena del crimen: ayudan a localizar a los culpables del cáncer”, dice Serena Nik-Zainal, consultora honoraria de genética clínica en la CUH.

Según la investigadora, algunas de estas marcas tienen implicaciones clínicas o de tratamiento: pueden poner de manifiesto anomalías que pueden ser objeto de fármacos específicos o pueden indicar un posible ‘talón de Aquiles’ en cánceres individuales.

“Aunque todavía estamos investigando estas nuevas firmas en detalle, es muy prometedor para los futuros tratamientos”, indica Degasperi. “Sabemos por estudios anteriores que la presencia de ciertas firmas mutacionales puede mostrar qué tratamientos podrían ser eficaces, como es el caso de las ‘firmas mutacionales’ asociadas a un defecto en la reparación del ADN por recombinación homóloga y los tratamientos basados en inhibidores de PARP [que inhiben la reparación del ADN dañado]”, continúa.

Las pruebas de secuenciación completa del genoma ofrecen más información sobre cómo puede haberse desarrollado el cáncer, cómo se comportará y qué opciones de tratamiento funcionarían mejor.

El trabajo confirma de esta manera la importancia de las pruebas de secuenciación completa del genoma para ofrecer más información sobre cómo puede haberse desarrollado el cáncer, cómo se comportará y qué opciones de tratamiento funcionarían mejor.

“Es fantástico que los conocimientos obtenidos a través del Proyecto 100 000 Genomas del NHS puedan utilizarse potencialmente para mejorar el tratamiento y la atención a las personas con cáncer”, subraya Michelle Mitchell, directora ejecutiva de Cancer Research UK.

Según explica al Science Media Centre España, María Mayán, investigadora jefa de grupo en el Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) e investigadora independiente a este estudio, “los autores han desarrollado una metodología de gran utilidad en el futuro, para un diagnóstico más personalizado y para el desarrollo de terapias combinadas y nuevos fármacos que permitan tratar a los pacientes de forma más eficaz dependiendo del tipo de tumor y de las firmas mutacionales presentes en dicho tumor”.

abril 27/2022 (SINC)

Referencia:

Degasperi A., et al. «Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers of the UK national health service«. Science

Un grupo de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC),  publica en la revista Genome Research un nuevo avance en la comprensión de la formación de nuestro cerebro. El equipo científico ha encontrado un patrón común en las familias de factores de transcripción que leen el código genético y dirigen la formación de diferentes tipos de neuronas. Además, según el estudio este patrón se repite en distintas especies, lo que refleja una conservación evolutiva en su función. Los resultados pueden contribuir al estudio de enfermedades asociadas con la formación neuronal.

El equipo de trabajo, liderado por la científica del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC) Nuria Flames, ha utilizado un modelo animal con un sistema nervioso más rudimentario que el humano, el pequeño nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans), para entender mejor los mecanismos moleculares que generan los distintos tipos de neuronas. El sistema nervioso de C. elegans está compuesto por 302 neuronas que se clasifican en 118 tipos, más abordable que los más de 80 000 millones de neuronas en el cerebro humano.

Todas las células del organismo, incluidas las neuronas, tanto de humanos como de C. elegans, comparten el mismo genoma. Cada tipo de célula identifica de entre todo el repertorio de más de 20 000 genes codificantes aquellos que necesita activar, y que darán lugar a las proteínas que le permiten adquirir sus funciones específicas. Los responsables en gran medida de esta selección son los llamados ‘factores de transcripción’, que interpretan la ‘partitura’ escrita en el código genético para que las células la ejecuten de manera impecable.

“Los kits básicos de genes que dan funcionalidad a las neuronas están muy conservados en la evolución de las especies, y, por tanto, son los mismos en C. elegans y en humanos. Nosotros queríamos entender cuáles son los mecanismos que llevan a desarrollar los distintos tipos de neuronas, y si hay algún patrón común que usen todas las neuronas independientemente del tipo que sean”, asegura Nuria Flames.

Para ello, el equipo de investigación estudió de forma simultánea once tipos de neuronas diferentes en C. elegans, así como todos los factores de transcripción que existen en el genoma de este nematodo (menos de 900 en comparación con los 1 500 factores de transcripción del genoma humano). Eliminando una a una la función de esos factores y observando su efecto en la generación de los tipos de neuronas estudiados, identificaron una media de diez factores de transcripción para la formación de cada tipo.

Familias y colectivos de factores de transcripción

“Estos factores eran distintos para cada tipo de neurona, en nuestro estudio no encontramos ninguno que se necesitara para todas”, recuerda Flames, “aunque es posible que no hayamos sido capaces de encontrarlo por limitaciones técnicas. Sin embargo, los factores de transcripción pueden agruparse por tipos según a la familia a la que pertenecen, y hallamos un patrón en las familias de factores de transcripción que se repite en la generación de los distintos tipos de neuronas”, asegura la investigadora del CSIC. Mayoritariamente participan los factores de las familias denominadas bHLH, HD, ZF, bZIP y NHRs. Este patrón se repite en cada neurona de C. elegans, pero también parece estar presente en otras especies como ratones y la mosca de la fruta.

En la segunda parte del trabajo, el equipo liderado por Flames trató de entender cómo los factores de transcripción son capaces de distinguir los genes que han de activar de entre todos los que hay en el genoma. Seleccionaron un tipo de neurona, las dopaminérgicas (que producen dopamina, un neurotransmisor), identificando cinco factores de transcripción que actúan conjuntamente como un colectivo para activar los genes que le dan sus cualidades específicas. Esto sucede también en otras especies.

“Hemos visto que los factores de transcripción que regulan las neuronas dopaminérgicas en C. elegans tienen unos homólogos que hacen lo propio en una región del cerebro del ratón”, revela Nuria Flames. “Por tanto, nuestros estudios ayudan a entender mejor cómo se genera la diversidad de neuronas en nuestro cerebro y, a más largo plazo, a entender algunas patologías en los que fallan estos programas de generación de diversidad, así como a ayudar al diseño de estrategias para generar tipos de neuronas in vitro que tengan interés biomédico”, finaliza la investigadora.

marzo 08/2022 (DICYT)

Desde la UCI neonatal del Hospital Universitario Santa Lucía (Cartagena), en Murcia, José Ramón Fernández ha sido testigo de cómo, en los últimos diez años, la genética ha ganado terreno y se ha convertido en una herramienta potente en el diagnóstico de niños con sospecha de enfermedades raras. “El diagnóstico genético es genial porque nos sirve para buscarle el nombre y los apellidos a lo que le sucede a un nenonato que ingresa con anomalías congénitas y malformaciones variadas, o también con epilepsias de origen desconocido, algo mucho más habitual de lo que parece”, explica a SINC el pediatra.

Aunque tienen sus limitaciones, recurrir a estas técnicas puede ahorrar a los niños y a sus familias años de incertidumbre. “Lo que una década atrás hacía que un neonato deambulara de prueba en prueba, de consulta en consulta, de ingreso en ingreso, sometiéndose a escáneres, análisis y biopsias de todo tipo durante meses o incluso años, hoy se puede diagnosticar en cuestión de días”, relata el neonatólogo.

Incluso si el pronóstico es malo, dice, conocerlo es positivo. “Nos permite tener certezas y reorientar la atención de ese niño hacia unos cuidados de calidad”, asegura, refiriéndose tanto a los facultativos como a las familias.

No hay servicios de genética médica en todos los hospitales de España. Ahora mismo, que un bebé con sospecha de enfermedad rara llegue pronto a un diagnóstico preciso o no depende de en qué comunidad ha nacido

Es muy consciente de que su situación es privilegiada, de que sus vivencias serían muy diferentes si hubiese estado al frente de una UCI neonatal en otra comunidad autónoma. Porque no hay servicios de genética médica en todos los hospitales de España. Y a Fernández esta desigualdad de oportunidades le indigna. “Ahora mismo, que una persona con sospecha de enfermedad rara llegue pronto a un diagnóstico preciso o no depende de en qué comunidad ha nacido”, recalca.

Lo sabe porque, además de trabajar en una UCI pediátrica, es padre de una niña con síndrome de Phelan McDermid. “Nuestra hija fue diagnosticada en Murcia porque tenemos la suerte de que contamos con un servicio de genética muy potente, con Encarna Guillén a la cabeza peleando porque los niños accedan rápido al diagnóstico, sin cortapisas; pero los neuropediatras de Madrid que la vieron nos confesaron que, por sus características, de haber nacido allí no habría accedido tan rápido a esas pruebas genéticas”, explica sin salir aún de su asombro.

La línea es tan sutil que a veces, dentro de una misma ciudad, “según vivas en una acera u otra [es decir, según cuál sea tu hospital de referencia], eso puede condicionar el diagnóstico, el tratamiento y el manejo de un paciente”, asegura Julián Nevado, responsable Área de Genómica Estructural y Funcional del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ).

Sin la especialidad de genética clínica

Encarna Guillén, investigadora principal en la línea de Genética y Enfermedades Raras en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria, comparte su desconcierto. Tampoco ella concibe que existan tantas familias que en el sistema público tardan años en tener acceso a un genetista. “Ese retraso supone una pérdida de oportunidades brutal y un aumento del sufrimiento que no nos deberíamos permitir”, resume.

Como presidenta de la Asociación Española de Genética Humana (AEGH) se ha pasado los últimos años demandando a las autoridades que se apruebe de una vez por todas especialidad de genética clínica. “Somos el único país de Europa, es más, el único país desarrollado, que no la tiene; eso es injustificable… y también penoso”, lamenta.

Mientras no se encuentra un diagnóstico pueden pasar años yendo de un especialista a otro. Muchas veces incluso se piden pruebas que no están indicadas para el caso o que no están bien interpretadas, al no tener los especialistas conocimientos suficientes, Encarna Guillén, presidenta de la Asociación Española de Genética Humana

Nos pone en antecedentes: en 2014 un Real Decreto aprobó la especialidad de genética clínica, pero se derogó en 2016 por cuestiones de forma (a la vez que la psiquiatría infanto-juvenil, por cierto). Desde entonces andan dándole vueltas. “Es brutal porque eso significa que hace nada menos que ocho años que somos muy conscientes de la necesidad de que los profesionales que vertebran el avance de los conocimientos en genética y los aplican a la atención de los pacientes sean reconocidos, integrados y regularizados en el sistema de salud”.

Como consecuencia, nos podríamos quedar descolgados de “las estrategias nacionales de calado que están poniendo en marcha los países de nuestro entorno en relación con la medicina personalizada, que no se pueden sacar adelante sin genetistas clínicos, tanto médicos como biólogos, farmacéuticos, bioquímicos…”.

El programa IMPaCT, financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, busca implantar en el Sistema Nacional de Salud el diagnóstico genético y la medicina de precisión

Una herramienta ambiciosa para recortar esta carencia es el programa IMPaCT, financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, que tiene como misión implantar en el Sistema Nacional de Salud el diagnóstico genético y la medicina de precisión. Con esta infraestructura científica y tecnológica se quiere lograr que los pacientes accedan con equidad y tiempos adecuados de respuesta a las pruebas genómicas, al mismo tiempo que se obtienen datos que podrán ser utilizados en investigación.

Aunque la medicina genómica impacta en todos los ámbitos, el ecosistema de las enfermedades raras es especialmente sensible. Por un lado, normalmente se tarda una media de cuatro años en diagnosticar una enfermedad rara, aunque en muchos casos hasta diez. Pero es que, además, solo el 5 % de los pacientes diagnosticados dispone de tratamiento específico.

“Si a esto le sumamos que la mayoría de estas enfermedades debutan en la infancia (dos de cada tres), que son crónicas y la mayoría degenerativas, es fácil entender por qué resulta tan urgente universalizar el diagnóstico precoz”, insiste Guillén.

Por eso, desde la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER) este año han centrado el mensaje del Día Mundial en reclamar una mejora en el acceso al diagnóstico y el tratamiento de estas patologías. “Contar con la genética clínica implica anticipar complicaciones y mejorar significativamente la calidad de vida de estos pacientes”, matiza.

Poner nombre para mejorar la vida

José Ramón Fernández lo ejemplifica en un caso al que se enfrentó hace apenas unos meses. A su UCI neonatal llegó una niña prematura, con bajo peso y crecimiento intrauterino retardado. Enseguida detectaron problemas de alimentación y rasgos que les hacían pensar en el llamado síndrome de Silver-Russell.

Solicitaron un estudio genético para ese síndrome en concreto, pero fue negativo, así que echaron mano de un test de array, que ofrece una visión más global. “Ahí vimos que había una pérdida importante de material genético en el brazo largo del cromosoma 8, aunque no estaba asociada a ningún trastorno conocido”, explica, reconociendo que en un primer momento el resultado les decepcionó.

Pero no se rindieron. Semanas después volvieron a la carga y revisaron las pruebas genéticas. Fue entonces cuando se les encendió la bombilla. “Nos dimos cuenta de que había un gen alterado del que se acababa de publicar un artículo conjunto de París y Nueva York que identificaba mutaciones asociadas síndrome de Silver-Russell”, relata.

Sin las pruebas genéticas y las indagaciones posteriores, nuestra paciente no habría podido acceder al tratamiento con hormona del crecimiento. Imagina la diferencia que supone para su vida y la de su familia,José Ramón Fernández, neonatólogo del Hospital Universitario Santa Lucía

Escribieron a las autoras, que se entusiasmaron también con la coincidencia, empezaron a trabajar con ellas y acabaron publicando un artículo en Clinical Dismorphology, resume orgulloso. La niña tuvo su diagnóstico, al fin. “Empezaron a tratarla de inmediato, porque hay una guía internacional que pauta que esta enfermedad se trate con hormona del crecimiento, ya que mejora drásticamente su desarrollo muscular y neurológico”, relata el pediatra murciano.

“Sin esta prueba y las indagaciones posteriores, esta niña no habría podido tener acceso a ese tratamiento. Imagina la diferencia que supone para su vida y la de su familia”, reflexiona.

Encarna Guillén no titubea cuando asegura que disponer de genetistas clínicos aumenta la eficiencia del sistema nacional de salud. “Mientras no se encuentra un diagnóstico pueden pasar meses o años haciendo pruebas sin ningún criterio, yendo de un lado a otro, de un especialista a otro”, aclara. “Muchas veces incluso se piden pruebas genéticas que no están indicadas para el caso, o que no están bien interpretadas, al no tener los especialistas conocimientos suficientes, y esa mala interpretación complica aún más las cosas”.

“La medicina está tan superespecializada que un paciente con problemas de corazón, digestivos y neurológicos acaba consultando a tres especialistas diferentes”, opina por su parte José Ramón Fernández. “Por eso la especialidad genética puede marcar diferencias: son expertos que tienen una visión global y son capaces de ver patrones donde otros especialistas no lo vemos y orientarnos”.

Un surtido de pruebas genéticas para cada necesidad

Visión global, sí, pero también criterio y conocimiento para escoger qué pruebas hacer a cada paciente. Porque el abanico, a estas alturas, es inmenso, como explica Julián Nevado.

Hace unos años solo se disponía del cariotipo, una especie de ‘retrato robot’ que muestra la arquitectura macroscópica de los cromosomas. A simple vista permite ver “si falta un pedazo muy grande de algún cromosoma, si hay un trozo de cromosoma de más, o incluso una copia extra de algún cromosoma, como sucede en el síndrome de Down”. Pero se queda muy corto.

La técnica array-CGH a la que recurrió Fernández en el caso relatado va un paso más allá, porque permite algo así como “hacer zum e identificar duplicaciones o ausencias de pequeñas regiones cromosómicas que el cariotipo no alcanza a detectar”.

Cuando a partir de la clínica ya hay una sospecha clara de una patología concreta, se acota el campo de búsqueda analizando solo los paneles de genes relacionados

En el siguiente escalón están las técnicas de secuenciación masiva, “la crême de la crême”, según Fernández.

Nevado dice que, llegados a este punto, es importante diferenciar entre genoma y exoma. “El genoma es el ADN total que tenemos, se secuencia todo, absolutamente todo, zonas que se expresan y zonas que no; por eso necesitas tener especialistas que sepan interpretarlo, además de bioinformáticos, software y algoritmos: la complejidad es inmensa”. De otro lado, cuando “elegimos solo las partes funcionales del genoma, las que dan lugar a las proteínas, obtenemos el exoma, que equivale más o menos a un 5 % del genoma”. Es menos complejo, dice, aunque sigues necesitando bioinformáticos, (o sofisticados softwares) para sacar conclusiones.

Otra opción interesante son los paneles de genes, que analizan un número concreto de genes, 300 por ejemplo, relacionados con una patología concreta. Se usan cuando ya hay una sospecha clara a partir de la clínica, y acotan el campo de búsqueda.

Diagnosticar ahorra sufrimiento

En cualquier caso, dice Julián Nevado que estamos hablando de una nueva manera de entender la medicina que “implica cambiar el chip en cuanto al perfil de los trabajadores que necesitamos en un hospital: genetistas clínicos, bioinformáticos, consejeros genéticos…”.

La buena noticia es que parece que la incorporación de la especialidad de genética clínica que da sentido y uniformidad a todo esto parece inminente, “cuestión de dos o tres meses», vaticina Encarna Guillén. “Una vez aprobada, se pondría en marcha una comisión nacional de especialidad para confeccionar el programa nacional de formación, y hasta dentro de dos años no habría plazas, pero al menos estaríamos ya en la rueda”, puntualiza.

En medio del desconcierto que produce sospechar que tu criatura sufre una enfermedad del neurodesarrollo, una de las primeras preguntas que se hacen inmediatamente los padres es: ¿hicimos algo mal?

Normalizar el uso de estas técnicas también debería servir para borrar de un plumazo algunas ideas erróneas, pero habituales, que generan situaciones muy dolorosas. Cuenta Fernández que, en medio del desconcierto que produce sospechar que tu criatura sufre una enfermedad del neurodesarrollo, una de las primeras preguntas que se hacen inmediatamente los padres es: ¿hicimos algo mal?

“Me consta que hay gente, en la mayoría de los casos del entorno de la familia, pero también algunos profesionales, que le dicen a los padres con alta sospecha de enfermedad de causa genética que los problemas del neurodesarrollo de su hijo (hipotonía, retraso psicomotor…) son debidos a que el pediatra lo metió en la incubadora y, claro, no hizo bien el vínculo”, recalca el neonatólogo, llevándose las manos a la cabeza. Es peligroso porque “las familias ya tienden a culparse per se: si encima les lanzamos mensajes así de disparatados, el desastre está garantizado”.

febrero 28/2022 (SINC)

El riesgo no solo depende de los factores genéticos, sino también del entorno del individuo, incluida su edad.

Los genes que heredamos de nuestros padres contribuyen a la posibilidad de desarrollar casi todas las enfermedades, desde el cáncer hasta las cardiopatías o los trastornos autoinmunes.

Gracias a las nuevas tecnologías genómicas, los científicos pueden utilizar el genoma de una persona para predecir su riesgo de padecer dolencias en el futuro. No obstante, estudios recientes han demostrado que este poder predictivo puede depender de su edad, sexo y etnia.

“La dieta, la exposición a la radiación ultravioleta, las diferencias hormonales entre hombres y mujeres, y algunas alteraciones genéticas, que varían según la etnia, contribuyen a la capacidad de desarrollar enfermedades. Por tanto, el riesgo no solo depende de los factores genéticos, sino también del entorno del individuo, incluida su edad”, indica a SINC Gil McVean, uno de los autores del estudio.

Los investigadores estudiaron si el riesgo de sufrir una enfermedad por ser portador de ciertos genes cambia a medida que una persona envejece. De esta manera, querían averiguar si hay intervalos en los que las personas son más o menos propensas a desarrollar dolencias asociadas a sus genes.

El efecto del genoma en 24 enfermedades comunes

Para ello, analizaron los datos genómicos de 500 000 personas del Biobanco de Reino Unido y estudiaron el impacto que tiene el genoma en el riesgo de padecer 24 enfermedades comunes.

Aunque los patrones varían en función de las enfermedades, los investigadores demostraron que el riesgo genético de una persona es más elevado en los primeros años de vida y disminuye con la edad, como es el caso de la hipertensión arterial, el cáncer de piel y la hipo actividad tiroidea, entre otras.

La probabilidad de desarrollar una enfermedad genética es más elevada en los primeros años de vida y disminuye con la edad

“A pesar de ser poco probable, un número reducido de jóvenes sufren ataques cardíacos. Esto ocurre porque han heredado un perfil genético de alto riesgo. Sin embargo, a medida que envejecemos, el entorno nivela esta probabilidad. De modo que, en las personas que sufren un infarto en edad adulta, estos factores genéticos desempeñan un papel mucho menos importante”, explica McVean.

Sin embargo, en la actualidad, no están claras las razones por las que el riesgo disminuye con la edad. Los investigadores sugieren que podría deberse a las interacciones entre los genes de una persona y su entorno.

“No tenemos evidencias que sostengan una explicación específica. Pero hay personas que, a pesar de tener una composición genética de riesgo, no contraen la enfermedad. Esto puede ser porque han tomado involuntariamente (o incluso deliberadamente) caminos para evitar el riesgo. Por tanto, su entorno les ha protegido contra sus genes”, sospecha el científico.

Entender mejor cómo influye la edad podría ayudar a la comunidad científica a hacer predicciones más precisas sobre si un individuo acabará enfermando de esa dolencia.

“Los factores genéticos son los más importantes a la hora de determinar si se padecerá una enfermedad al principio de la vida, mientras que —a medida que se envejece— otros factores pasan a dominar el riesgo”, concluye el autor.

agosto 30/2021 (SINC)

Referencia:

Jiang X, et al. «The impact of age on genetic risk for common diseases”. PLoS Genetics 2021

La gran variedad de formas y tamaños del rostro humano es resultado, en gran medida, de la genética. Los rasgos faciales pueden presentar niveles de heredabilidad entre moderados y fuertes.

“En la última década, los estudios de mapeo genético han identificado más de 200 regiones distintas del genoma asociadas a diferentes rasgos faciales. Aun así, es probable que solo hayamos identificado una pequeña proporción del número total de genes que contribuyen a la forma facial humana”, subraya a SINC Seth M. Weinberg, investigador en la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos) y coautor de un estudio que se publica en PLoS Genetics.

Sin embargo, hasta la fecha, la mayoría de estos trabajos genéticos sobre los rasgos faciales solo habían incluido poblaciones europeas o asiáticas. “Las poblaciones africanas han estado especialmente poco representadas en este campo”, añade a SINC John R. Shaffer, investigador de Genética Humana en la misma universidad estadounidense y autor principal del trabajo.

Ahora, la nueva investigación, centrada en una población de África oriental en Tanzania, amplía los conocimientos sobre los factores genéticos que subyacen a los rasgos faciales humanos. El estudio, que cuenta con la participación de científicos estadounidenses, belgas, australianos, británicos, qataríes y canadienses, permitió descubrir nuevos lugares y genes potencialmente relacionados con la forma de la cara y avanzar en la comprensión de los lugares que ya habían sido identificados en europeos.

“Al utilizar los métodos más avanzados para cuantificar los rasgos faciales y comparar poblaciones, pudimos descubrir señales genéticas que de otro modo quedarían ocultas. También pudimos reducir el campo de las variantes genéticas que tienen un impacto funcional en los rasgos faciales”, indica Weinberg.

Una genética única y otra compartida

El equipo analizó 2 595 imágenes faciales en 3D recogidas de niños tanzanos y escaneó sus genomas con un objetivo: encontrar sitios genéticos vinculados a rasgos específicos. Los resultados demuestran que los africanos del este tienen una genética facial única y otra compartida con los europeos.

En total, los investigadores identificaron 20 regiones del genoma asociadas a la forma de la cara. De ellas, diez ya habían sido detectadas previamente en poblaciones europeas. Esto sugiere que parte de la base genética de la forma de la cara humana se comparte entre las poblaciones.

“Nuestros resultados confirman que los genes relacionados con los rasgos faciales humanos son en gran medida los mismos en europeos y africanos. Las diferencias observadas se explican sobre todo por la frecuencia con la que se produce un alelo en una población determinada, lo que influye en nuestra capacidad para detectar señales”, dice Weinberg.

Esta es la razón por la que los científicos consideran que es importante estudiar varias poblaciones: “Podemos encontrar asociaciones en una población que no serían posibles en otra”, señala el experto en genética.

Pero además de arrojar luz sobre la base genética y biológica que sustenta la diversidad de las estructuras faciales humanas, el estudio también ofrece información sobre los mecanismos biológicos responsables de la formación de la cara y las causas de sus posibles deformidades.

Según el equipo, varias de estas variantes genéticas desempeñan un papel en las células embrionarias que dan lugar a las estructuras faciales en una fase muy temprana de la vida, entre tres y seis semanas después de la concepción.

“Los genes implicados hasta ahora están activos durante el desarrollo temprano de la cara. Por eso, no es sorprendente que muchos de los genes que construyen nuestros rostros sean los mismos implicados en las malformaciones”, informa Shaffer.

La diferencia reside en que las variantes que afectan a la forma facial normal tienden a estar implicadas en la regulación de los genes (por ejemplo, activando y desactivando genes), “mientras que muchos síndromes genéticos implican mutaciones perjudiciales que alteran la función básica de un gen”, concluye.

agosto 29/2021 (SINC)

Referencia:

Liu C, et al. “Genome scans of facial features in East Africans and cross-population comparisons reveal novel associations”. PLoS Genetics, 2021

Todas las células de un organismo comparten la misma secuencia de ADN, pero sus funciones, formas o, incluso, esperanza de vida, varían enormemente. Esto sucede porque cada célula «lee» diferentes capítulos del genoma, produciendo así conjuntos alternativos de proteínas y emprendiendo diferentes caminos. La regulación epigenética (la metilación del ADN es uno de los mecanismos más comunes) es responsable de la activación o inactivación de un determinado gen en una célula específica, definiendo un código genético secundario específico de la célula.

Investigadores liderados por el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, han descrito cómo la metilación desempeña un papel regulador independiente de las proteínas al aumentar la rigidez del ADN que afecta a la estructura tridimensional del genoma, lo cual tiene un impacto en la activación genética.

El presente trabajo revela un mecanismo críptico que conecta la huella epigenética con la programación genética, lo cual puede contribuir a una mayor comprensión del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. «El nuevo organismo modelo y el marco de análisis teórico que hemos desarrollado y publicado son realmente innovadores y esperamos que faciliten los proyectos de investigación emprendidos por muchos laboratorios de todo el mundo que estudian la metilación del ADN y su impacto en la expresión génica», explica el Dr. Orozco, que también es Profesor de la Universidad de Barcelona y que cuenta con un premio ICREA Academia.

Estructura tridimensional y expresión genética

El ADN que hay en el interior de las células está plegado y estructurado en 3D para así poder mantener una correcta organización y conservación. Cuando hay que «leer» un gen, el ADN se despliega en esta región, lo que permite el acceso a la maquinaria celular. Por lo tanto, la estructura tridimensional aumenta o disminuye la accesibilidad a un gen, lo que condiciona si ese gen producirá la proteína que codifica o no. Para este estudio, el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática utilizó métodos de secuenciación de nueva generación y simulaciones moleculares para modelar la estructura completa del genoma.

«Utilizando estas técnicas, observamos que podíamos recapitular la distribución característica de la metilación del ADN observada en los genomas de mamíferos, y confirmamos nuestro anterior resultado in vitro sobre la relación entre la estructura tridimensional, la flexibilidad del ADN y la metilación, lo que demuestra que esto también se cumple in vivo», explica la Dra. Isabelle Brun-Heath, directora del Laboratorio de Bioinformática Experimental y co-directora del estudio.

junio 14/2021 (Dicyt)

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descubierto cómo ciertas proteínas garantizan la reparación de los errores causados en el ADN durante su replicación.

Utilizando criomicroscopía electrónica, el grupo dirigido por Rafael Fernández-Leiro ha hecho visible la proteína MutS, también conocida como la ‘guardiana’ de nuestro genoma, lo que les permitió describir cómo esta única proteína es capaz de coordinar este proceso esencial de reparación del ADN de principio a fin.

El estudio ha sido llevado a cabo en colaboración con Meindert Lamers, del Leiden University Medical Center, LUMC (Países Bajos), y Titia Sixma, del Netherlands Cancer Institute y el Oncode Institute. Sus resultados se publican en Nature Structural & Molecular Biology.

Entre las diferentes fases de la división celular se encuentra la replicación del ADN, durante la cual la polimerasa de ADN duplica la información genética de la célula para poder transferirla a la célula hija. A pesar de ser un mecanismo muy preciso, en ocasiones pueden producirse errores. Es fundamental que estos errores sean reparados, ya que de lo contrario pueden causar tumores.

Los autores han hecho visible la proteína MutS, también conocida como la ‘guardiana’ de nuestro genoma, y han descrito cómo esta única proteína es capaz de coordinar el proceso esencial de reparación del ADN de principio a fin

Los investigadores ya habían descrito en trabajos anteriores que la polimerasa de ADN cuenta con su propio corrector, una exonucleasa, gracias a la cual puede corregir los errores que se introducen durante la copia del ADN. Pero cuando este corrector es insuficiente, entra en escena la proteína MutS, que escanea el ADN copiado en busca de errores y, a continuación, inicia y finaliza la reparación de aquellos que detecta.

Hasta ahora no estaba claro cómo una sola proteína puede coordinar tantos procesos diferentes. “Hemos podido observarla mientras lleva a cabo sus funciones, capturando su estructura molecular en sucesivas conformaciones. Con esta información hemos podido entender cómo una sola proteína es capaz de coordinar todo el proceso, que ha de ser extremadamente preciso”, explica Fernández-Leiro.

Cómo se desarrollan las mutaciones

Conocer en profundidad el proceso de reparación de nuestro ADN, en el que están involucrados la propia ADN polimerasa, la exonucleasa y la proteína MutS, es fundamental para comprender cómo las alteraciones que se producen en alguna de estas proteínas conducen a mutaciones y, por lo tanto, a un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos tumorales, como el síndrome de Lynch o el cáncer de endometrio.

Los investigadores insisten en el importante papel de la microscopía electrónica para desentrañar las estructuras de las proteínas. “La criomicroscopía electrónica permite obtener imágenes a muy alta resolución de las proteínas mientras llevan a cabo su función. Usando estas imágenes podemos reconstruir en el ordenador la estructura tridimensional de la proteína y generar un modelo atómico para entender cómo funciona”, concluye Fernández-Leiro.

abril 15/2021 (SINC)

Referencia:

Rafael Fernández-Leiro et al. The selection process of licensing a DNA mismatch for repair.  Nature Structural & Molecular Biology, 2021. DOI: 10.1038/s41594-021-00577-7

El estudio está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Agencia Estatal de Innovación, UK Medical Research Council, Oncode Institute, NWO-Gravity y Horizontes 2020.

Los restos fósiles hallados en la cueva de Bacho Kiro en Bulgaria confirmaban hace unos meses la presencia del Homo sapiens en Europa hace unos 45 000 años. Hasta el momento, los huesos representaban la evidencia más antigua y directa de la llegada de los humanos modernos al continente.

Desde entonces, la comunidad científica ha tratado de averiguar quiénes eran estos primeros colonos europeos y sus relaciones con otros grupos humanos como los neandertales (Homo neanderthalensis), que hasta el momento no quedaban del todo claras. Una nueva investigación, publicada en la revista Nature Ecology & Evolution, arroja ahora más información sobre estos primeros europeos.

“A diferencia de lo que podría esperarse de antiguos individuos en Europa, los individuos de Bacho Kiro están más estrechamente relacionados con grupos humanos que contribuyeron con su ascendencia a los asiáticos orientales que a los euroasiáticos occidentales”, revela Mateja Hajdinjak, investigadora en el Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva de Leipzig en Alemania y autora principal del estudio, con participación española.

Los paleoantropólogos consideran que hace unos 50.000 años estos Homo sapiens se dispersaron desde Oriente Medio, y posteriormente por toda Eurasia, desde Europa del Este hasta Mongolia. Estos grupos humanos pudieron ser reemplazados más tarde en Eurasia occidental, pero continuaron viviendo y contribuyendo a la ascendencia de personas en Eurasia oriental.

Ejemplo de ello es que, según los análisis de genomas realizados, uno de los fósiles encontrados en la cueva búlgara era de un individuo de unos 35 000 años de antigüedad que pertenecía a un grupo que era genéticamente distinto de los primeros habitantes de la cueva. “Esto significa que el componente genético anterior fue reemplazado en gran medida en Eurasia occidental”, añade la investigadora.

Una íntima relación con neandertales

Los primeros habitantes de Bacho Kiro vivieron en una época en la que los neandertales aún estaban presentes. Por eso, los investigadores escanearon sus genomas en busca de ADN neandertal. Descubrieron así que tenían los  mayores niveles de origen neandertal que casi cualquier otro humano primitivo, a excepción de un individuo de hace unos 40 000 años hallado en la cueva Pestera cu Oase, en Rumanía.

Zlatý kůň tenía tramos más largos de ADN neandertal que Ust’-Ishim de 45 000 años de antigüedad encontrado en Siberia, y considerado hasta ahora el genoma humano moderno más antiguo.

Los análisis de ADN muestran de este modo que todos los individuos de la cueva búlgara portaban entre el 3 % y el 3,8 % de ADN neandertal, es decir que tenían antepasados neandertales seis o siete generaciones atrás. “Esto sugiere que la mezcla entre estos primeros humanos en Europa y los neandertales era más común de lo que se pensaba”, aclara Hajdinjak.

Las estrecha y continuada relación con los neandertales se demuestra también en el genoma de otra europea primitiva de unos 45 000 años de antigüedad, denominada Zlatý kůň y hallada en República Checa. Según la reconstrucción de este genoma, probablemente el europeo más antiguo hasta la fecha, su ascendencia neandertal eran de entre un 2 y un 3 %, similar a todos los demás no africanos.

El estudio, publicado también la revista Nature Ecology & Evolution, muestra que Zlatý kůň tenía tramos más largos de ADN neandertal que el individuo llamado Ust’-Ishim de 45 000 años de antigüedad encontrado en Siberia, y considerado hasta ahora el genoma humano moderno más antiguo. Esto la convertiría en la europea más antigua, unos cientos de años más antigua que Ust’-Ishim.

“No encontramos evidencia de una mezcla adicional [con neandertales] poco antes de que esta humana viviera. Esto podría significar que los antepasados de Zlatý kůň se mudaron a Europa central sin más interacciones con ellos”, precisa Kay Prüfer, investigador en el Instituto Max Planck para la Ciencia de la Historia Humana en Jena, Alemania, y primer autor del segundo trabajo que ha analizado las muestras de su cráneo.

Sin rastro en los europeos actuales

Respecto a su relación con los humanos modernos actuales, “todo lo que podemos decir del genoma es que Zlatý kůň no dejó rastro de su ascendencia entre la gente actual. Su gente murió”, señala Prüfer. Los análisis sugieren así que esta europea formaba parte de una población que se formó antes de que las poblaciones que dieron lugar a los europeos y asiáticos actuales se separaran.

“¡Es bastante intrigante que los primeros humanos modernos en Europa finalmente no tuvieran éxito! Al igual que con Ust’-Ishim y el cráneo europeo más antiguo hasta ahora de Oase 1, Zlatý kůň no muestra continuidad genética con los humanos modernos que vivieron en Europa después de hace 40 000 años”, dice Johannes Krause, autor principal del estudio y director del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva.

Zlatý kůň formó así su propio linaje no africano, pero no contribuyó a ningún grupo humano actual en particular, pero se extinguió en algún momento del pasado. ¿Qué pudo pasar para que no perdurara hasta nuestros días?

“Especulamos que una gran erupción volcánica ocurrida en Italia hace unos 39 000 años puede explicar en parte por qué desaparecieron tanto el linaje de Zlatý kůň como el de los neandertales. La erupción tuvo un gran impacto en el clima”, subraya a SINC Prüfer.

La erupción en la región italiana de Campania que afectó negativamente al clima del hemisferio norte pudo reducir las posibilidades de supervivencia de los primeros humanos modernos y los neandertales en gran parte de la Europa de la Edad de Hielo. A pesar de conocer cada vez más la historia y declive de estos primeros humanos modernos que se expandieron fuera de África, aún queda mucho por descubrir sobre ellos, dicen los científicos.

“Aún no sabemos bien quiénes fueron los primeros europeos humanos modernos que se aventuraron en una tierra desconocida. Pero gracias al análisis de sus genomas, descubrimos una parte de nuestra propia historia que se ha perdido en el tiempo”, concluye Prüfer.

abril 10/2021 (SINC)

Referencias:

Mateja Hajdinjak et al. : Initial Upper Palaeolithic humans in Europe had recent Neanderthal ancestry. Nature. volume 592, pages253–257(2021)

Kay Prüfer et al. A genome sequence from a modern human skull over 45 000 years old from Zlatý kůň in Czechia.  Nature Ecology & Evolution.(2021). https://doi.org/10.1038/s41559-021-01443-x

El primer microbio sintético, diseñado hace cinco años en un ordenador y generado químicamente en un laboratorio del Instituto J. Craig Venter (JCVI), reunía en sus 473 genes la expresión mínima de vida artificial.

Sin embargo, ese Frankenstein microscópico, como la Criatura de Mary Shelley, no acababa de funcionar del todo bien: se comportaba de una forma extraña al crecer y dividirse, produciendo células con formas y tamaños muy dispares.

En una reciente investigación de la que dan cuentan en la revista Cell,  los científicos han identificado siete genes que se pueden añadir para lograr que la célula sintética se divida uniformemente.

La identificación de estos genes es un paso importante hacia la ingeniería de células sintéticas que culmine con funciones útiles, como la capacidad para generar medicamentos o combustible, o de servir como nanotécnicas para la detección de enfermedades desde el interior del organismo.

Esta nueva generación de organismos sintéticos está desarrollada por científicos del JCVI en colaboración con el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología  (NIST) y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Si el primer organismo artificial recibió el nombre de JCVI-syn3.0, su actualización se llama ahora JCVI-syn3A.

Junto a los siete genes que parecen mejorar la capacidad de división celular, al nuevo organismo se le han añadido 19 genes, optimizando así una primera versión quizá demasiado minimalista (la bacteria E. coli tiene unos 4 000 genes, y una célula humana, alrededor de 30 000).

La identificación de esos siete genes claves para el correcto crecimiento del organismo ha sido fruto de años de investigación, basada literalmente en el método del ensayo-error. Los codirectores de este estudio, John Glass y Lijie Sun (JCVI) recrearon los genes y construyeron docenas de cepas variantes añadiendo y eliminando genes de forma sistemática, para luego observar cómo esos cambios genéticos afectaban el crecimiento y la división celular.

Por su parte, los científicos del NIST, dirigidos por la bioingeniera Elizabeth Strychalski, medían los cambios conseguidos bajo el microscopio, lo que suponía todo un desafío, porque las células tenían que estar vivas para poder observarlas, algo especialmente difícil con este material tan pequeño y delicado. Para resolver este problema, los investigadores del MIT diseñaron un microquimiostato, una especie de mini-acuario, donde las células podrían mantenerse sin sobresaltos bajo un microscopio óptico. El resultado fue un video que mostraba las células sintéticas creciendo y dividiéndose.

Con ayuda de estos vídeos, los investigadores podían observar cómo afectaba la interrupción de un gen el proceso normal, y así tanteaban con uno u otro. “Nuestro objetivo es conocer la función de cada gen para que podamos desarrollar un modelo completo de cómo funciona una célula», afirma James Pelletier, del MIT.

Pero ese objetivo aún no se ha alcanzado. De los siete genes agregados a este organismo para la división celular normal, los científicos solo saben lo que hacen dos de ellos. No se conocen las funciones que desempeñan los otros cinco en la división celular. «La vida sigue siendo una caja negra«, reconoce Strychalski. Pero con esta célula sintética simplificada, los científicos pueden comprobar de primera mano lo que sucede en su interior. Podría convertirse en una herramienta de uso rutinario  para investigar las funciones esenciales de la vida.

El organismo que partió de una célula

La construcción del microbio sintético nace a su vez de una primera célula bacteriana sintética, creada en 2010 también en un laboratorio de JCVI. Esa primera célula, que se denominó JCVI-syn1.0, no partía complemente de cero. Sobre la base de un micoplasma, Mycoplasma mycoides, del que retiraron el ADN y lo reemplazaron por otro diseñado en un ordenador y sintetizado de forma artificial. Ese fue el primer organismo en la historia de la vida en la Tierra en tener un genoma completamente sintético.

La construcción y puesta en funcionamiento de la primera célula bacteriana sintética con capacidad de autorreplicarse demostró entonces que se pueden diseñar genomas por ordenador, generarlos químicamente en el laboratorio y trasplantarlos a una célula receptora para crear una nueva célula que puede autorreproducirse y solo esté controlada por el genoma sintético.

abril 09/2021 (Diario Médico)

Referencia:

Pelletier JF., Sun l., Wise KM., Assad-Garcia N., Bogumil J., Karas B.J., Deerinck T.J., Ellisman M.H.,  Mershin A., Gershenfeld N., Chuang RY., Glass J.I., Strychalski E.A., Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell, Cell, 2021, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.008.

Este mes se cumplen 20 años de la secuenciación del genoma humano, nuestro manual de instrucciones genético. Supuso todo un hito biomédico que fue posible gracias a una década de trabajo de científicos de diferentes países liderados por Estados Unidos en el marco del Proyecto Genoma Humano. Aunque la secuencia completa no llegó hasta el año 2003, el 15 y 16 de febrero de 2001 las revistas Nature y Science publicaron los primeros resultados.

Desde entonces, unos 30 millones de personas en todo el mundo han secuenciado sus genes. Dos décadas después, Europa se ha propuesto construir una macrobase de datos que conectará las de los países participantes y que contendrá más de un millón de genomas, lo que ayudará a prevenir, diagnosticar y tratar numerosas enfermedades más allá de las propias fronteras.

“El objetivo de la iniciativa es la creación de un marco federado de acceso a los datos genómicos generados a nivel europeo y su estandarización. Para finales de 2022 debería haber acceso a más de un millón de genomas secuenciados de ciudadanos europeos”, explica Gonzalo Arévalo, subdirector de Programas Internacionales de Investigación y Relaciones Institucionales del Instituto de Salud Carlos III, organismo que coordina el proyecto en España.

La iniciativa, denominada 1+ Million Genomes, surgió tras la firma en 2018 de la declaración Hacia el acceso a al menos de 1 millón de genomas secuenciados en la Unión Europea (UE), para 2022. Nuestro país es uno de los 24 que se han unido y en total participan más de 70 investigadores españoles, divididos en diferentes grupos de trabajo.

La pandemia ha marcado el arranque del proyecto ya que su hoja de ruta se adoptó en febrero de 2020, justo al inicio de la crisis sanitaria y eso, según Arévalo, ha ralentizado algunas partes. No obstante, también ha servido para acelerar otras iniciativas, como el lanzamiento de la plataforma europea de datos COVID-19, “que comparte algunos elementos y retos similares al de esta iniciativa y cuya aceleración en soluciones puede servir a esta también”, valora.

Además, la pandemia ha provocado que se añada un paquete de trabajo sobre enfermedades infecciosas que inicialmente no estaba previsto para buscar soluciones más ágiles frente a nuevas amenazas de salud pública relacionadas con enfermedades como la COVID-19.

De enfermedades raras a infecciosas

Los países participantes tendrán sus propias bases de datos con la información genómica de una muestra de sus ciudadanos y todas se conectarán entre sí en una plataforma de acceso federado. Entre estos genomas se incluirán los de pacientes con cáncer, enfermedades comunes, infecciosas y raras.

En el caso de las enfermedades raras, por ejemplo, “si un paciente en Copenhague tuviera una variante genética no descrita y existiera un repositorio europeo de información genómica, su médico podría consultar si existe en Europa otro caso similar y conocer cuál es su estatus clínico”, cuenta Carmen Ayuso, coordinadora del área de Genética y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz y miembro del proyecto.

Para patologías como estas, en las que el peso genético es tan importante, contar con una plataforma de este tipo supondrá un avance fundamental tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de los pacientes.

“Se podrían identificar variantes farmacogenéticas que pudieran ser dianas terapéuticas, preguntar a la base de datos por el número de casos con una determinada patología y que los familiares pudieran solicitar a otros médicos en Europa que difundieran algún comunicado con fines asociativos entre pacientes similares”, propone Ayuso.

En cuanto a enfermedades infecciosas como la COVID-19, los científicos están empezando a conocer la influencia que tienen los genes en su desarrollo. Ángel Carracedo, coordinador del grupo de Medicina Genómica de la Universidad de Santiago de Compostela que también forma parte del proyecto, está desentrañando el papel de los genes en esta nueva enfermedad.

“Se sabe que la severidad de la COVID-19, las complicaciones, al igual que los síntomas de inicio, no solo dependen del virus y de la carga viral, sino también de la genética del huésped”, señala a SINC.

Gracias a trabajos internacionales, en España están los consorcios SCOURGE o STOP- Coronavirus, y a estudios de asociación de genomas completos “se va sabiendo el papel de algunos genes en la covid-19 en los que es particularmente importante una región del cromosoma 3 en la que ya hay unos 15 que se han encontrado asociados a la severidad de la COVID-19, entre ellos, el grupo ABO. El grupo 0 tiene un efecto muy ligeramente protector”, detalla Carracedo.

La atención a los aspectos éticos

Trabajar con tal cantidad de datos personales en más de una veintena de países implica poner una especial atención al aspecto ético y legal de toda esa información, plantean Ayuso y Pilar Nicolás, que es miembro del Grupo de Investigación Cátedra de Derecho y Genoma Humano de la Universidad del País Vasco, forman parte del grupo de trabajo dedicado a la regulación.

“Lo más importante es asegurar que las personas de las que se han obtenido los datos genómicos y clínicos, sean pacientes o individuos sanos, tienen garantizados sus derechos”, subrayan las investigadoras a SINC. “Eso significa que deben contar con información detallada y comprensible sobre qué datos se van a obtener y cómo y para qué se van a almacenar y utilizar, de manera que puedan decidir libremente, sin ninguna presión, si quieren o no participar en la iniciativa”, resaltan.

En este sentido, todos los procedimientos están revisados por expertos en Derecho y Bioética, tanto a nivel nacional como europeo, y por comités de ética de la investigación independientes. Además, los datos estarán seudonimizados, lo que significa que se mantienen vinculados a la identidad de los pacientes con códigos que se custodian en la institución de origen y esta identidad se desvincula para salir fuera de la institución.

Los voluntarios deben contar con información detallada y comprensible sobre qué datos se van a obtener y cómo y para qué se van a almacenar y utilizar, de manera que puedan decidir libremente, sin ninguna presión, si quieren o no participar en la iniciativa, dice Pilar Nicolás

En cuanto a la confidencialidad, las investigadoras inciden en que se garantizará asegurando que la identidad de los pacientes no es accesible, es decir, que los datos no se van a compartir con identificadores que permitan conocer a quién corresponden.

Además, se aplicarán medidas técnicas para que los sistemas de almacenamiento y transmisión sean seguros. También se controlará el acceso a los datos. “Solo se permitirá acceder a ellos cuando se pruebe que lo solicita un profesional que va a utilizar la información con fines legítimos y en condiciones adecuadas”, recalcan las investigadoras.

Un proyecto lleno de desafíos

Antes de que la iniciativa echara a andar, en agosto de 2019, un equipo de científicos entre los que figuran algunos de centros españoles como Ivo Gut y Alfonso Valencia, miembros del proyecto en la actualidad, escribieron un artículo en la revista Nature Reviews Genetics en el que identificaban sus desafíos y fortalezas.

“El marco temporal y la ambición de la iniciativa, dar acceso transfronterizo a un millón de genomas secuenciados para 2022, es el primer desafío”, destaca a SINC Serena Scollen, directora de Genómica Humana y Datos Traslacionales de la organización intergubernamental ELIXIR y autora principal del artículo.

A eso se suma garantizar la seguridad y privacidad de los datos y que estos puedan operar entre los diferentes países con una infraestructura técnica y unos estándares adecuados. La pandemia ha supuesto un nuevo reto inesperado.

“Me atrevería a decir que, aunque es un desafío, todavía es posible alcanzarlo, pero dependerá mucho también de los esfuerzos nacionales para crear cohortes, grupos de personas, a gran escala y secuenciar un gran número de genomas completos”, puntualiza Scollen.

En el marco de la iniciativa, el pasado mes de enero la Comisión Europea lanzaba el proyecto The Genome of Europe con el objetivo de contribuir con, al menos, 500 000 secuencias completas de genomas articulados por los respectivos Estados miembros para 2022.

“La idea de la Comisión Europea es pedirnos a los países que integremos este proyecto dentro de nuestras prioridades para los fondos europeos de recuperación y resiliencia, de manera que, al priorizarlo, se pueda alcanzar con mayor facilidad el objetivo de tener 27 cohortes nacionales de los 27 países de la Unión Europea”, mantiene Arévalo.

La misma meta anunciada por Obama

Pero no solo Europa se ha puesto como meta la cifra del millón de genomas. En Estados Unidos, ya en 2015 el entonces presidente, Barack Obama, anunció que se proponían analizar la información genética de más de un millón de voluntarios estadounidenses dentro de una nueva iniciativa para comprender las enfermedades humanas y desarrollar medicamentos personalizados en función de los genes.

“La medicina de precisión nos brinda una de las mayores oportunidades para nuevos avances médicos que jamás hayamos visto”, dijo Obama, prometiendo que “sentaría las bases para una nueva era de descubrimientos que salvan vidas”, como recogió Reuters.

En el programa de Estados Unidos All of Us ya se han inscrito más de 369 000 participantes, de los cuales el 50 % son de grupos minoritarios raciales y étnicos, y más del 80 % son de comunidades subrepresentadas

Seis años después, la iniciativa se enmarca dentro del programa de investigación All of Us (Todos nosotros, en castellano), dirigido por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. A diferencia de la iniciativa europea, esta se encuentra abierta a la participación ciudadana, aunque la pandemia ha ralentizado el ritmo de inscripciones.

Brad Ozenberg, director del programa de genómica de All of Us, cuenta a SINC que hasta la fecha, se han inscrito más de 369 000 participantes, incluidos más de 272 000 que han completado todos los pasos iniciales del protocolo, como el suministro de muestras para análisis genéticos.

“De ellos, el 50 % son de grupos minoritarios raciales y étnicos, y más del 80 % son de comunidades subrepresentadas”, concreta. Hoy por hoy, la inscripción está abierta a mayores de 18 años que vivan en Estados Unidos, con independencia de su nacionalidad.

Respecto a la iniciativa europea, además de tener un enfoque diferente tanto en la recogida de los datos como en el ámbito de actuación, la estadounidense plantea una base de datos única y no federada.

“Puede ser interesante explorar si hubiera espacio para conjugar ambas. La herramienta más valiosa es la colaboración, no la competencia entre países o continentes”, sostiene Arévalo. Una idea compartida por Ozenberg: “No se trata de quién llega primero a un millón de genomas. Cuanta más ciencia esté en marcha, mejor”.

En busca de tres millones de genomas africanos

En el continente africano viven más de 1 300 millones de personas, lo que supone el 17 % de la población mundial, según estimaciones de las Naciones Unidas. Para tener una idea aproximada de la variación genética de esta comunidad tan diversa haría falta secuenciar el genoma de unos tres millones de africanos y eso es precisamente lo que se ha propuesto Three Million African Genomes. Como explica en la revista Nature

Ambroise Wonkam, presidente de la Sociedad Africana de Genética Humana, este ambicioso proyecto podría servir para desarrollar la atención de la salud y la investigación, y “equipar a África para abordar los desafíos de salud pública de manera más equitativa, generando conocimientos que podrían beneficiar a las poblaciones vulnerables”.

Uno de los objetivos es establecer un biobanco panafricano de información clínica y muestras genéticas, teniendo en cuenta que algunos conocimientos sobre la genética de las enfermedades se encuentran más fácilmente en las poblaciones africanas, al contener más variación genética que las de cualquier otro continente, como recuerda Wonkam. De hecho, estudios con personas africanas ya han ayudado a aclarar mecanismos relacionados con la diabetes y la esquizofrenia.

febrero 17/2021 (SINC)

La historia de los primeros pobladores isleños del Caribe adquiere un enfoque más nítido gracias a un nuevo estudio publicado en Nature que combina décadas de trabajo arqueológico con avances en tecnología genética.

Un equipo internacional dirigido por David Reich, de la Facultad de Medicina de Harvard, analizó los genomas de 263 individuos en el estudio más grande de ADN humano antiguo en las Américas realizado hasta la fecha. Los datos genéticos apuntan a dos grandes olas migratorias en el Caribe con miles de años de diferencia.

El laboratorio de Reich ha desarrollado una nueva técnica genética que posibilita estimar el tamaño de poblaciones pasadas. Mediante esta técnica, se ha conocido que la cantidad de personas que vivía en el Caribe cuando llegaron los europeos era mucho menor de lo que se pensaba, probablemente decenas de miles de personas en lugar del millón o más señalado por Colón e historiadores posteriores.

La técnica utiliza segmentos compartidos de ADN, un método que también podría aplicarse a futuros estudios en torno a otras poblaciones antiguas. Según sus datos, entre 10 000 y 50 000 personas vivían en dos de las islas más grandes del Caribe, la Española y Puerto Rico, poco antes de la llegada de los europeos.

ADN “escondido” en un hueso del oído

Los arqueólogos a menudo confían en los restos de la vida doméstica (cerámica, herramientas, restos de huesos o conchas) para reconstruir el pasado. Ahora, los avances tecnológicos en el estudio del ADN antiguo están arrojando nueva luz sobre el movimiento de animales y humanos, particularmente en el Caribe, donde cada isla puede ser un “microcosmos” de vida único.

Si bien el calor y la humedad de los trópicos pueden descomponer rápidamente la materia orgánica, el cuerpo humano contiene una “caja fuerte” de material genético: una pequeña e inusualmente densa parte del hueso que protege el oído interno. Utilizando sobre todo esta estructura, los investigadores extrajeron y analizaron el ADN de 174 personas que vivieron en el Caribe y Venezuela hace entre 400 y 3 100 años, combinando los datos con otros 89 individuos previamente secuenciados.

Los resultados apuntan que los primeros habitantes de las islas, un grupo humano usuario de herramientas de piedra, navegó a Cuba hace unos 6 000 años, expandiéndose gradualmente hacia el este a otras islas durante la Edad Arcaica de la región. No está claro de dónde provenían: aunque están más estrechamente relacionados con los centroamericanos y sudamericanos que con los norteamericanos, su genética no coincide con ningún grupo indígena en particular. Sin embargo, algunos artefactos similares encontrados en Belice y Cuba pueden sugerir un origen centroamericano.

Posteriormente, hace unos 2 500-3 000 años, agricultores y alfareros del noreste de América del Sur establecieron un segundo camino hacia el Caribe. Viajaron desde el interior hasta la costa de Venezuela y avanzaron hacia el norte y después al Mar Caribe, estableciéndose en Puerto Rico y finalmente moviéndose hacia el oeste. Su llegada marcó el comienzo de la Edad de la Cerámica de la región, marcada por la agricultura y la producción y uso generalizados de la cerámica.

Esto «hace avanzar drásticamente nuestra comprensión del Caribe de una sola vez», asegura William Keegan, investigador del Museo de Historia Natural de Florida y coautor principal del estudio, quien trabaja en la zona desde hace más de 40 años. «Los métodos que desarrolló el equipo de David ayudaron a abordar preguntas que ni siquiera sabía que podíamos abordar», añade.

En el estudio ha colaborado un amplio equipo de investigadores de Estados Unidos, España, Italia, Cuba, México, República Dominicana, Venezuela y Bahamas.

diciembre 29/2020 (Dicyt)

Referencia:

Fernandes, D.M., Sirak, K.A., Ringbauer, H. et al. A genetic history of the pre-contact Caribbean. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03053-2

La infección crónica está asociada a un mayor riesgo de partos prematuros, infertilidad, más susceptibilidad de contraer y transmitir el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y recientemente se la relacionó con una marcada predisposición al cáncer cervical o de próstata.

A pesar de su alta incidencia, los mecanismos que utiliza T. vaginalis para desarrollar la infección son aún desconocidos, pero un grupo de expertos del Instituto Tecnológico de Chascomús (INTECH, CONICET-UNSAM-asociado a CICPBA) acaba de dar un paso muy importante para entender de qué manera se regula la expresión de distintos genes del parásito, algunos de ellos claves en este proceso. Los resultados del estudio, llevado a cabo junto a investigadores de Estados Unidos, se encuentran publicados en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

“Se cree que las diferencias sintomatológicas asociadas a la infección podrían deberse, al menos en parte, a la existencia de diferentes cepas del parásito con distinta capacidad de virulencia. Estas variaciones fenotípicas sugieren que, aun cuando las cepas presentan secuencias de ADN prácticamente idénticas, la expresión de genes claves se encuentra regulada diferencialmente. En este estudio demostramos que esto podría estar determinado por mecanismos epigenéticos, es decir cambios heredables en la expresión de los genes que no son consecuencia de alteraciones en su secuencia de ADN”, cuenta Natalia de Miguel, investigadora del CONICET en el INTECH y autora responsable del trabajo.

Los expertos del INTECH se centraron en el estudio de la modificación epigenética conocida como metilación del ADN, es decir el proceso biológico por el cual se agrega un grupo de pequeñas moléculas –metilo– a nucleótidos específicos del ADN. “Se sabe que las modificaciones epigenéticas son necesarias para el desarrollo normal de los distintos tipos de células, pero hasta el momento no se había estudiado su importancia en T. vaginalis. Nuestro estudio demuestra por primera vez que este parásito tiene altos niveles de metilación en adeninas –una de las cuatro bases nitrogenadas del ADN–, un hallazgo novedoso, porque esta modificación se había descrito mayoritariamente en bacterias. Mediante un análisis de la distribución de esta marca en el genoma, observamos que la metilación se ubica preferentemente en regiones intergénicas, es decir entre genes”, desarrolla.

“Sin embargo –añade la experta–, lo más novedoso del trabajo es que pudimos ver que la presencia de estas marcas delimita regiones del genoma que contienen genes con niveles de expresión similares, donde todos los genes contenidos tenían un estado apagado o encendido. Esta modificación epigenética permite que se formen estructuras tridimensionales del ADN que ponen en contacto elementos funcionales del genoma regulando la expresión de los genes contenidos. Nos sorprendió muchísimo descubrir que la formación de este tipo de estructuras 3D podría estar mediada por metilación de adeninas, ya que esto no había sido descrito previamente en ningún otro organismo o tipo celular”.

A la luz de sus resultados, los profesionales del INTECH se entusiasman con que estos puedan contribuir para comprender el origen de la infección y, eventualmente, sienten las bases para el desarrollo de posibles blancos terapéuticos para atacarla.

noviembre 10/2020 (Diyt)
Referencia
Lizarraga, A., O’brown, Z. K., Boulias, K., Roach, L., Greer, E. L., Johnson, P. J., … & de Miguel, N. (2020). Adenine DNA methylation, 3D genome organization, and gene expression in the parasite Trichomonas vaginalis. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1917286117

Investigadores del consorcio SeqCovid-Spain, coordinado desde el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha publicado un informe propio que muestra el mapa de la diversidad genómica del SARS-CoV-2, causante de la COVID-19, durante los primeros tres meses de la epidemia (de febrero a abril), es decir, la primera ola.

Los resultados revelan que la diversidad genómica del coronavirus en España es única en Europa y más cercana a los genotipos de los virus circulantes en Asia entre finales de 2019 y principios de 2020. Este hecho concuerda con la introducción temprana del virus en el país, sobre todo a partir de la segunda mitad de febrero, con una expansión muy veloz a todo el territorio nacional.

El trabajo no es un estudio revisado por otros científicos independientes (pares) pues, como se reconoce en el propio texto, “no es un documento de publicación científica sino un informe de situación para las autoridades sanitarias”.

No existe paciente 0

Los análisis han identificado al menos 519 entradas en el país dentro de 2 170 secuencias analizadas de coronavirus del principio de la epidemia, aunque solo unas pocas tuvieron éxito epidemiológico por eventos de superdispersión.

Los análisis científicos han identificado un mínimo de 519 entradas en el país dentro de las 2.170 secuencias del principio de la epidemia analizadas. Por tanto, no existe un paciente 0.

Pero no todas esas entradas tuvieron éxito epidemiológico. Solo unas pocas llegaron a generar un número sustantivo de casos. Sin embargo, las pocas que cuajaron tuvieron un gran peso en la epidemia.

“Entre las secuencias analizadas se ha identificado un genotipo que generó el 30 % de todos los casos secuenciados, llegando a representar un 60 % en la primera semana de marzo”, indica el investigador del CSIC que colidera el trabajo, Iñaki Comas, del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC).

“Una reconstrucción detallada de dicho genotipo demuestra que se introdujo múltiples veces y simultáneamente desde Italia, por lo menos en Madrid y Valencia, antes de que el país transalpino diera la voz de alarma”, explica el investigador.

“Al éxito de estas introducciones contribuyeron eventos de superdispersión, añade, como un funeral en Vitoria, que ayudaron a este genotipo concreto a mantenerse y expandirse rápidamente. La alta movilidad entre provincias españolas hizo el resto para que el genotipo se convirtiera en el más exitoso de la primera ola en España”.

El confinamiento acaba con genotipos exitosos

Los análisis también demuestran la alta efectividad del confinamiento durante marzo y abril, que prácticamente eliminó estos genotipos exitosos, ya que no se han vuelto a detectar en la segunda ola. “De hecho, en esta segunda ola se están viendo nuevos genotipos aparecer con patrones similares a los mencionados en este trabajo”, dice Comas.

Se ha identificado un genotipo que generó el 30 % de todos los casos secuenciados, llegando a representar un 60 % en la primera semana de marzo

El investigador advierte: “Uno de los mensajes más importantes extraídos del informe es la necesidad de tomar medidas de restricción a tiempo para contener estos genotipos antes de que se expandan y tengan un peso tan importante en la epidemia. Como ocurre en otras partes del mundo, al éxito de estos genotipos contribuye una combinación de múltiples introducciones asociadas a eventos de superdispersión y a una alta movilidad”.

Además, el informe sugiere la necesidad de implementar sistemas de vigilancia temprana que identifiquen la expansión de determinados genotipos localmente y entre provincias, de tal manera que se puedan tomar decisiones informadas sobre las actuaciones a realizar para contenerlos.

Un consorcio con más de 30 hospitales

El informe del consorcio SeqCovid-Spain ha sido liderado, además de por Iñaki Comas, por la viróloga Mireia Coscolla del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio) del CSIC y la Universidad de Valencia; junto con Fernando González Candelas, responsable de la Unidad Mixta de Investigación en Infección y Salud Pública de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica (FISABIO) de la Generalitat Valenciana.

España es el segundo país de Europa con más muestras del genoma del virus recogidas, y el cuarto del mundo.

Este consorcio aúna los esfuerzos de más de treinta hospitales de toda España, así como de laboratorios de genómica y salud pública. Como resultado, España es ahora mismo el segundo país de Europa con más muestras del genoma del virus recogidas, y el cuarto del mundo, con un total de 4 244 secuencias, de las cuales el consorcio ha secuenciado 3 800.

Gran parte del esfuerzo de secuenciación de este trabajo se realizó en las instalaciones de la Fundación FISABIO pero también en diversos hospitales de España, entre los que se encuentran el Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, el Hospital Clínico de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica de La Rioja, el Hospital San Pedro de Logroño, el Hospital de Elche y el Hospital Universitario Son Espases de Palma de Mallorca. El consorcio está financiado por la Plataforma Temática Interdisciplinaria (PTI) Salud Global del CSIC y por el Instituto de Salud Carlos III, como mayor contribuyente.

octubre 30/2020 (SINC)

Nota:

Se considera evento de superdispersión: cuando uno contagia a 10 o más

Superdispersores:¿Individuos o eventos?

En la COVID-19. Al contrario que en otras enfermedades infecciosas, el evento de superdispersión es común y podría estar detrás del éxito inicial del virus. ¿En qué consiste la superdispersión?

El término hace referencia a que unos pocos infestados son capaces de infectar a un gran número de personas mientras que la gran mayoría no trasmite el virus. En el caso del coronavirus se estima que un 10 % de los infectados contribuye a un 80%  de las tras misiones.
Consejo Superior de Investigaciones Científicas

Hacerlo ha proporcionado un acceso cercano al virus, que de otro modo estaría oculto a la vista en lo profundo de la célula, y ha permitido la identificación de los componentes esenciales que el VIH necesita para replicarse dentro de su huésped humano, según publican en la revista Science.

Específicamente, los científicos pudieron observar el virus mientras replicaba su genoma y lo insertaba en el ADN objetivo, reflejando los pasos que normalmente tienen lugar dentro del huésped.

Estos avances brindan una nueva comprensión de cómo funciona el VIH, dicen los autores, lo que permite explorar las primeras etapas del ciclo de vida del virus con un detalle sin precedentes. Este conocimiento podría conducir a mejores tratamientos para el sida, una enfermedad de por vida que solo puede mantenerse bajo control con un régimen de medicación continuo.

«Esto nos está enseñando cómo infecta el VIH, relata Wesley I. Sundquist, profesor distinguido de bioquímica en Salud de la Universidad de Utah. Estamos aprendiendo cosas nuevas sobre uno de los patógenos más importantes que los humanos han encontrado y eso es importante».

A pesar de su peligro, el VIH tiene una apariencia engañosamente simple. El virus se asemeja a un cono de helado redondeado, donde una capa exterior encapsula el material genético del virus en su interior.

Anteriormente, se pensaba que la función principal del caparazón, llamado cápside, era proteger su preciosa carga. Pero las investigaciones del equipo de Sundquist y el coautor Owen Pornillos, profesor asociado en la Universidad de Virginia, muestran que la cápside también juega un papel activo en la infección.

La realización de los pasos iniciales de la infección en un tubo de ensayo permitió al equipo de investigación manipular con precisión el VIH de formas que antes no habían sido posibles. Descubrieron que cuando usaban métodos genéticos y bioquímicos para desestabilizar la cápside, el VIH no podía replicar eficazmente su material genético. Fue la primera demostración directa de que, en lugar de servir simplemente como envase, la cápside es un componente esencial del proceso de infección por VIH en sí.

Si es ver para creer, entonces observar la molécula del VIH en acción dio crédito al hallazgo experimental, señalan los autores. Los avances recientes en la microscopía crioelectrónica y el modelado molecular han hecho posible ver el virus, que a 130 nm es aproximadamente 60 veces más pequeño que un glóbulo rojo, con un detalle exquisito.

Usando estas técnicas, el equipo visualizó cada uno de los 240 diminutos «mosaicos» de proteínas que encajan para formar la capa exterior en forma de cono. Con la vista de cerca, los científicos pudieron ver literalmente que la cápside permanecía en gran parte intacta durante todo el proceso de replicación, llamado transcripción inversa.

«Esto es diferente a los libros de texto, precisa Sundquist. Nuestros datos indican que la cápside viral juega un papel activo e indispensable en el apoyo a la transcripción inversa eficiente».

Sundquist señala que el descubrimiento puede ayudar a explicar por qué un fármaco de investigación contra el VIH desarrollado por Gilead, el primero en atacar la cápside, es un potente inhibidor del virus.

El trabajo previo de Sundquist, Pornillos y otros que dilucidaron la estructura y función de la cápside del VIH informó el diseño del fármaco, que ha funcionado bien en los ensayos clínicos de fase 1. Los conocimientos adicionales obtenidos a través del sistema de tubos de ensayo podrían mejorar aún más el diseño de fármacos.

Los avances en la tecnología de los microscopios, junto con la tenaz persistencia, llevaron a la nueva visión del VIH, que se descubrió por primera vez como la causa del SIDA hace más de 35 años. Fueron necesarios años de prueba y error para determinar los componentes mínimos necesarios para recapitular el proceso en un tubo de ensayo, fuera de la celda.

Ahora que el sistema simplificado está en funcionamiento, dice Pornillos, abre las puertas para aprender verdades más fundamentales sobre un enemigo conocido.

«Para mí, existe tanto el aspecto de conocimiento fundamental como el aspecto de traslación que podría ayudarnos a encontrar mejores formas de detener el VIH, señala Pornillos. Por eso es una gran investigación».

octubre 13/2020 (Europa Press) –Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Es el descubrimiento que científicos de la Universidad de Sheffield publican en la revista Molecular Biology and Evolution.

Los machos y las hembras de la misma especie de aves pueden ser sorprendentemente diferentes. Por ejemplo, además de las diferencias fundamentales en la reproducción, los sexos pueden mostrar una profunda variación en el comportamiento, el color, el metabolismo, la incidencia de enfermedades y la historia de vida.

El equipo quería comprender cómo se desarrollan estas notables diferencias a pesar de que los hombres y las mujeres comparten principalmente el mismo ADN.

Thea Rogers, estudiante de doctorado en la Universidad de Sheffield y autora principal del estudio, destaca que «un ejemplo notable de las diferencias entre los machos y las hembras está en el pavo real. Los machos tienen un plumaje magnífico, mientras que el de las pavas es relativamente aburrido. La cola larga y los colores brillantes evolucionaron para ayudarlos a atraer parejas, pero tener un aspecto tan llamativo puede tener aspectos negativos, como hacerlos más notorios para los depredadores».

Según precisa, «características como esta son beneficiosas para los machos, pero pueden no serlo para las hembras, por lo que las aves deben encontrar una manera de desarrollar características diferentes. Predijimos que el secreto de estas diferencias debe estar en comprender cómo se expresan y funcionan los mismos genes de manera diferente en masculinos y femeninos», añade.

El equipo estudió los genomas de múltiples especies de aves para comprender cómo expresaban estas diferentes cualidades en machos y hembras.

Los genes codifican proteínas, moléculas grandes y complejas que impulsan procesos en el cuerpo y son responsables de la función y estructura de los tejidos del cuerpo. Antes de que los genes se puedan utilizar para producir proteínas, su secuencia de ADN se transcribe en ARN, una molécula intermedia que contiene las instrucciones para producir proteínas.

Los científicos encontraron que los hombres y las mujeres difieren en cómo se unen los fragmentos de ARN, lo que significa que el mismo gen puede producir una gran cantidad de proteínas y funciones distintas según el sexo en el que se exprese el gen. Este proceso se denomina empalme alternativo.

La doctora Alison Wright, investigadora de la Universidad de Sheffield y autora principal del estudio, señala que «es probable que este proceso genético sea realmente importante para generar biodiversidad, no solo en las aves sino en todo el reino animal».

septiembre 28 /2020 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina e Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

TH.F. Palmer, D.H.  Wright A.E.:Sex-specific selection drives the evolution of alternative splicing in birds. Molecular Biology and Evolution, msaa242, https://doi.org/10.1093/molbev/msaa242. Published: 25 September 2020.

La emergencia sanitaria ha llevado a la comunidad científica a hacer un gran esfuerzo para poder entender la respuesta inmunitaria contra el virus en tiempo récord, pero todavía hay muchas incógnitas a resolver.

Ahora, un estudio, liderado por IrsiCaixa, centro impulsado conjuntamente por la Fundación «la Caixa» y el Departamento de Salud de la Generalidad de Cataluña, y apoyado por la campaña de mecenazgo #YoMeCorono,

Grifols y el Instituto de Salud Carlos III describe la primera secuencia genética consenso del SARS-CoV-2 representativa del genoma completo de 1 700 virus. A partir de esta secuencia han podido hacer una lista de entre 1 500 y 3 000 péptidos, pequeños fragmentos de proteínas,  que sirven para estudiar con un grado máximo de detalle la respuesta inmunitaria de las células T contra el coronavirus.

El artículo se ha sido publicado en la revista Vaccines. «Se trata de una herramienta clave para el análisis de la respuesta inmunitaria que permitirá acelerar la investigación y el desarrollo de una vacuna, por eso lo teníamos que hacer accesible a todo el mundo«, remarcan los líderes del estudio, Christian Brander y Julia G. Prado, investigadores de IrsiCaixa.

A partir de esta secuencia han podido hacer una lista de entre 1 500 y 3 000 péptidos que sirven para estudiar con un grado máximo de detalle la respuesta inmunitaria de las células T contra el coronavirus.

‘Memoria’ ante futuras infecciones

El sistema inmunitario es el encargado de proteger nuestro cuerpo de patógenos como los virus. Uno de los mecanismos al detectarlos en virus es la respuesta inmunitaria adquirida, que incluye los conocidos anticuerpos, encargados de neutralizar el virus y las células T, capaces de identificar y destruir las células de nuestro cuerpo infectadas por el virus. Esta acción de las células T se conoce como inmunidad celular, es persistente en el tiempo y sirve como ‘memoria’ en futuras infecciones.

«Detectar si se ha desencadenado una respuesta inmunitaria celular es complicado, ya que hay que conocer qué partes del coronavirus activan las células T», explica el investigador asociado en IrsiCaixa Alex Olvera, primer autor del artículo junto con el investigador asociado Marc Noguera-Julian.

Hasta ahora, los estudios publicados se han centrado o bien en algunas proteínas virales o bien en secuencias únicas del virus. «No queríamos obviar una parte de la respuesta inmunitaria que parece ser clave en la generación de la memoria inmunológica frente al virus. Es por eso que hemos diseñado esta herramienta, un listado de moléculas que permite tener en cuenta el genoma completo del virus y su capacidad de variación», añade Noguera-Julian.

Miles de péptidos para estudiar la inmunidad celular

Los investigadores han comparado las secuencias completas de 1700 genomas de SARS-CoV-2 circulantes por todo el mundo y disponibles en plataformas online públicas. A través del análisis de todos estos datos han podido definir una secuencia genética representativa del virus, así como obtener un listado de todos los posibles fragmentos de proteínas que puede producir el virus.

Han detectado que algunos de los péptidos están muy conservados entre varios virus de la familia coronavirus

«Hemos visto que el SARS-CoV-2 no muta mucho y no es un virus con mucha variabilidad genética, a diferencia por ejemplo del Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pero hay que tener en cuenta cuáles son las posibles variantes para poder estudiar la respuesta inmunitaria que se generará frente a cada uno de los virus y no perder ningún detalle», remarca Olvera.

Además, han detectado que algunos de los péptidos están muy conservados entre varios virus de la familia coronavirus. “Esto puede ser clave para generar una reacción cruzada, es decir una respuesta inmunitaria capaz de proteger tanto del virus del resfriado común como del SARS-CoV-2”, apunta Noguera-Julian.

Esta herramienta permite a los investigadores de IrsiCaixa estudiar la inmunidad celular contra el SARS-CoV-2. «Queremos entender qué respuesta inmunitaria hay detrás de los individuos que no generan anticuerpos contra el virus y pasan la infección por SARS-CoV-2 con poca sintomatología clínica y qué péptidos son capaces de inducir esta respuesta,” comenta G. Prado. Además, “el uso generalizado de esta secuencia consenso en la investigación del sistema inmunitario contra el SARS-CoV-2 asegurará la comparabilidad y reproducibilidad de los resultados entre laboratorios y esto acelerará mucho el proceso de investigación”, concluye Brander.

agosto 16/2020 (SINC)

Referencia:

Christian Brander et al. SARS-CoV-2 Consensus-Sequence and Matching Overlapping Peptides Design for COVID19 Immune Studies and Vaccine Development.  Vaccines. 2020

El genoma humano contiene unos 20 000 genes encargados de codificar proteínas, esas moléculas que desempeñan gran variedad de funciones dentro de una célula: estructurales, mecánicas, bioquímicas y de señalización. Sin embargo, las partes codificantes de nuestros genes solo representan alrededor del 2 % de todo el genoma.

Durante las últimas dos décadas, los científicos han estado tratando de averiguar qué hace el 98 % restante de nuestro ADN. Uno de los grandes desafíos ha sido el mapeo de los elementos funcionales –las regiones que determinan el grado de expresión de los genes– en ese alto porcentaje.

El proyecto de la Enciclopedia de Elementos de ADN (más conocido como ENCODE) se creó en 2003, poco después de la primera secuenciación completa del genoma humano, con el objetivo de crear un catálogo de dichos elementos funcionales y perfilar su papel en la regulación génica.

 “El proyecto ENCODE ha abierto nuevas fronteras anteriormente desconocidas para entender el código de la vida humana”, explica Manuel Muñoz Aguirre, investigador del CRG y uno de los autores de este macroestudio

Desde entonces, miles de investigadores de todo el mundo se han valido de sus datos para arrojar luz sobre la biología del cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la genética humana, entre otros. Esta semana, una colección de 14 artículos en la revista Nature hace pública la tercera fase de este programa, que proporciona nuevos hallazgos sobre la organización y función del genoma.

En 2007, la fase piloto buscó elementos funcionales en el 1 % del genoma de unas pocas líneas celulares humanas. Cinco años más tarde, la segunda fase amplió la búsqueda a todo el genoma en más líneas celulares humanas. Ahora, la última fase ha generado el catálogo más completo, con células tomadas directamente de tejidos.

El equipo, formado por un consorcio internacional de aproximadamente 500 científicos, ha conseguido publicar un registro online de más de 1 200 000 candidatos a elementos funcionales del ADN en el genoma humano y roedor –muy similares genómica y biológicamente–, un logro que ayudará a revelar cómo la variación genética da forma a la salud y las enfermedades humanas.

“Si pensamos en el genoma como un libro, los resultados de este estudio representan un antes y un después en la descripción de sus capítulos, letras y contenido”, explica a Sinc Manuel Muñoz Aguirre, investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y uno de los autores de un estudio complementario realizado con datos de ENCODE. “Este proyecto ha abierto nuevas fronteras para entender el código de la vida humana”.

“Entender la composición del genoma humano es vital para deducir los mecanismos que forman parte de los procesos biológicos normales, así como los que tienen un papel en la manifestación de enfermedades”, añade Muñoz Aguirre.

Por qué es importante este catálogo

El propósito principal de ENCODE es identificar y caracterizar los elementos del genoma que podrían tener un rol potencial en la regulación de los genes, algo fundamental para avanzar en el conocimiento sobre cómo funciona el cuerpo humano.

Además, esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora. “Es un compendio tan amplio de datos biológicos que puede servir como base para contestar muchos tipos de preguntas diferentes acerca del funcionamiento de nuestro cuerpo”, apunta Muñoz Aguirre. “Es un proyecto ejemplar de colaboración científica desde distintas partes del mundo”.

Esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora: ha motivado más de 2 000 publicaciones de expertos no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos del proyecto

Estos esfuerzos en la ciencia abierta han dado como resultado más de 2 000 publicaciones de investigadores no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos generados por el proyecto.

Sobre cómo estos hallazgos pueden cambiar la forma en la que nos enfrentamos a distintas patologías, el experto del CRG lo tiene claro: “Caracterizar los elementos reguladores en nuestro genoma es indispensable para describir cómo este puede cambiar al cursar una enfermedad”.

En el caso del cáncer, donde ocurren muchas mutaciones y cambios en el genoma, saber si estas mutaciones afectan a los elementos reguladores puede ayudar a los equipos investigadores a entender cómo funcionan los distintos mecanismos detrás del tumor –así como de otras patologías–, e identificar tratamientos potenciales.

Llevar el ARN a la genómica

Otros trabajos de la colección utilizan los datos de ENCODE para revelar los principios que rigen el funcionamiento de algunos elementos funcionales. Por ejemplo, los expertos mapearon las interacciones de la cromatina (un complejo de ADN y proteínas) en 24 tipos de células humanas y descubrieron que las diferencias en el bucle de cromatina entre los tipos de células pueden afectar a la expresión de los genes.

Los resultados también pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Además, los investigadores han identificado muchos sitios adicionales que codifican las moléculas de ARN que probablemente influyan en la expresión de los genes. Estas secuencias de ARN no se traducen en proteínas, sino que actúan de diversas maneras para controlar la cantidad que se produce a partir de los genes codificantes.

También se ha explorado el papel regulador de los elementos reguladores en cis –regiones no codificantes del ADN que regulan la transcripción de los genes cercanos– durante el desarrollo prenatal de los mamíferos en los ratones.

Así, tres de los artículos publicados presentan información sobre los ratones fetales durante ocho etapas de desarrollo. Los resultados pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Solo cinco grupos de células en el cuerpo

En una publicación en Genome Research, complementaria al informe ENCODE, un equipo dirigido por Thomas Gingeras del Laboratorio Cold Spring Harbor (CHSL) de EE UU y Roderic Guigó del CRG detalla que las células del cuerpo humano pueden clasificarse en cinco grupos principales.

Los investigadores crearon esta nueva clasificación monitorizando el transcriptoma (conjunto de transcripciones de genes) de las células primarias en múltiples órganos. Los cinco grupos celulares actúan como bloques de construcción fundamentales, a partir de los cuales se ‘ensamblan’ los tejidos y órganos del cuerpo humano.

ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero no fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras

Basándose en la expresión de estos genes, los autores estimaron la composición celular de los tejidos, y descubrieron que esta composición refleja los rasgos fenotípicos de los tejidos y cambia con la edad, el sexo y los estados de enfermedad.

“Entender esto es un buen primer paso para la caracterización de lo que ocurre en una patología”, declara Muñoz Aguirre. “Al contrastar la información entre individuos enfermos y saludables, tendremos una pista para entender qué puede salir mal en las células”.

El proyecto ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase, empleando nuevas tecnologías e investigando tipos de células adicionales. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero en realidad no tiene fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras.

agosto 09/2020 (SINC)

Referencias:

• Expanded encyclopaedias of DNA elements in the human and mouse genomes. DOI 10.1038/s41586-020-2493-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2493-4
• Perspectives on ENCODE. DOI 10.1038/s41586-020-2449-8 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2449-8
• A large-scale binding and functional map of human RNA-binding proteins. DOI 10.1038/s41586-020-2077-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2077-3
• Landscape of cohesin-mediated chromatin loops in the human genome. DOI 10.1038/s41586-020-2151-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2151-x
• Occupancy maps of 208 chromatinassociated proteins in one human cell type. DOI 10.1038/s41586-020-2023-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2023-4
• An atlas of dynamic chromatin landscapes in mouse fetal development. DOI 10.1038/s41586-020-2093-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2093-3
• Spatiotemporal DNA methylome dynamics of the developing mouse fetus. DOI 10.1038/s41586-020-2119-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2119-x
• The changing mouse embryo transcriptome at whole tissue and single-cell resolution. DOI 10.1038/s41586-020-2536-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2536-x
• Global reference mapping of human transcription factor footprints. DOI 10.1038/s41586-020-2528-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2528-x
• Index and biological spectrum of human DNase I hypersensitive sites. DOI 10.1038/s41586-020-2559-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2559-3
• An integrative ENCODE resource for cancer genomics. DOI 10.1038/s41467-020-14743-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-14743-w
• Transcriptional activity and strain-specific history of mouse pseudogenes. DOI 10.1038/s41467-020-17157-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-17157-w
• Detecting sample swaps in diverse NGS data types using linkage disequilibrium. DOI 10.1038/s41467-020-17453-5 https://www.nature.com/articles/s41467-020-17453-5
• Supervised enhancer prediction with epigenetic-pattern recognition and targeted validation. DOI 10.1038/s41592-020-0907-8 https://www.nature.com/articles/s41592-020-0907-8

El origen del coronavirus SARS-CoV-2 sigue siendo uno de los secretos mejor guardados de la biología. Desvelarlo es importante para prevenir futuras oleadas de COVID-19 y también para acallar teorías conspiranoias.

Se supo muy pronto al inicio de la pandemia que el nuevo coronavirus comparte más del 96 % de su genoma con un coronavirus que infecta murciélagos. Ahora, un trabajo de un equipo internacional ha intentado reconstruir el árbol genealógico del SARS-CoV-2.

El SARS-COV-2 lleva décadas circulando sin ser detectado, entre los murciélagos, según el nuevo estudio

Una versión previa del artículo ya se difundió a finales de marzo en el repositorio de preprints BiorXiv,  y ahora el estudio, una vez revisado, se ha publicado en el último número de la revista Nature Microbiology.

Sus resultados determinan que el linaje de ambos coronavirus se separó hace entre 40 y 70 años. Esto significa que el SARS-CoV-2 lleva bastantes décadas circulando indetectado entre los murciélagos.

Eso “se ve claramente en nuestros análisis”, escriben en su artículo los autores, que además lanzan una advertencia: en ese tiempo se pueden haber diferenciado más linajes con los rasgos adecuados para infectar a los humanos.

“Este largo periodo de divergencia sugiere que hay linajes víricos en murciélagos con potencial zoonótico que no han sido muestreados”, se afirma en el texto.

Además, son virus con una alta capacidad de intercambiar material genético entre sí, lo que implica, según los autores, que “será difícil identificar virus con el potencial de causar brotes importantes en humanos antes de que estos emerjan”. Es necesario, por tanto, disponer de un “sistema de vigilancia de enfermedades humanas en tiempo real que rápidamente pueda identificar y clasificar patógenos”.

Tienen una alta capacidad de intercambiar material genético, lo que implica que será difícil identificar virus que puedan causar brotes importantes en humanos antes de que estos emerjan

El nuevo análisis no apoya la hipótesis, aunque tampoco la descarta, de que el pangolín fuera un paso intermedio en el salto de murciélagos y humanos. Tampoco las serpientes. “La evidencia actual es consistente con que la evolución del virus en murciélagos haya dado lugar a [variantes] capaces de replicarse en el tracto respiratorio superior tanto del humano como del pangolín”, escriben los autores.

Uniendo estos nuevos resultados a lo ya conocido, el primer firmante de este trabajo, Maciej F. Boni, de la Universidad del Estado de Pensilvania, Estados Unidos, explica a SINC que el escenario más probable es el de un virus de una población de murciélagos de la provincia de Yunnan, en el sureste de China, “de donde proceden los virus con parentesco más próximo” al SARS-CoV-2, que salta directamente a humanos.

Muchos expertos han descartado ya un origen artificial del virus mediante manipulación genética, dado que una operación así dejaría huellas inequívocas en el genoma que no están en el nuevo coronavirus. Boni considera “improbable” también la hipótesis de la fuga de un laboratorio: “Si el virus hubiera escapado de un entorno de laboratorio, los primeros individuos afectados habrían sido los empleados del centro y sus familias”, comenta. “No vimos esto en los 44 casos originales de finales de diciembre de 2019”.

Sobre cuándo se produjo el salto a humanos, Boni remite a otros análisis de genomas virales ya publicados por otros investigadores, que indican noviembre de 2019 como fecha más probable. Es un elemento más a favor de que fue un error la detección del virus en muestras de aguas fecales de Barcelona de marzo de 2019.

Maciej F. Boni considera “improbable” la hipótesis de la fuga de un laboratorio: “Si el virus hubiera escapado de uno de estos entornos los primeros afectados habrían sido los empleados del centro y sus familias”

Un genoma tipo mecano

Dibujar el árbol genealógico del nuevo coronavirus no es fácil porque intercambia material genético muy fácilmente y “regiones distintas del genoma del virus pueden tener ancestros distintos”, señala el coautor del trabajo. El genoma de estos virus es como un mecano Frankenstein, ensamblado con piezas de distinta procedencia.

Para dibujar al árbol genealógico evitando este obstáculo, Boni y sus colegas emplearon tres técnicas diferentes con el fin de identificar partes del genoma del virus que se han mantenido estables, sin sufrir estos intercambios genéticos.

Tras comparar genomas de virus del mismo subgénero —sarbecovirus— que el nuevo coronavirus, las tres técnicas empleadas indican que este comparte un linaje ancestral con su pariente conocido más próximo, catalogado como RaTG13. Cada técnica da una fecha probable para la separación: 1948, 1969 y 1982. De ahí la conclusión de que el SARS-CoV-2 debe llevar décadas evolucionando en murciélagos.

Los investigadores también examinaron el origen de la proteína RBD, que es la que abre la puerta de las células humanas al encajar con su receptor, la proteína ACE2. Ya se había visto que RBD es genéticamente más parecida a la de virus que infectan al pangolín que a otras del virus de murciélagos RaTG13, por eso se sospecha del pangolín como huésped intermedio-.

Pero lo que se ve en este trabajo es que el SARS-COV-2, RaTG13 y otros virus del pangolín comparten un linaje vírico ancestral, un antiguo antecesor común,  y no que el SARS-CoV-2 haya evolucionado también en el pangolín.

agosto 04/2020 (SINC)

Referencia:

Boni M.F., Lemey Ph. et al.: “Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic”. Nature Microbiology (julio, 2020).

Los neandertales y los humanos modernos han mezclado e intercambiado genes varias veces a lo largo de los milenios. Ahora se ha descubierto que las personas que han heredado una variante genética para un canal de iones tienen un umbral de dolor más bajo, es decir, lo sienten antes.

El dolor está mediado por células nerviosas especializadas que se activan cuando algo potencialmente dañino afecta a varias partes del cuerpo. Estas células tienen un canal de iones de sodio especial que desempeña un papel clave en el inicio del impulso eléctrico que señaliza esa sensación y la envía al cerebro.

Un nuevo estudio de investigadores del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva (Alemania) y del Instituto Karolinska (Suecia) indica que las personas que han heredado la variante genética neandertal de este canal de iones experimentan más dolor. Los resultados del trabajo se han publicado en el último número de la revista Current Biology.

Los autores han utilizado los datos de un gran estudio de población de Reino Unido y han descubierto que aquellas personas que tienen la variante neandertal del canal de iones experimentan más dolor.

En la actualidad, los científicos disponen de varios genomas neandertales de alta calidad con los que pueden identificar los cambios genéticos que estaban presentes en esa especie, investigar sus efectos fisiológicos y examinar sus consecuencias cuando se producen en los humanos actuales.

Al investigar un gen que conlleva tales cambios, el equipo liderado por el neurocientífico Hugo Zeberg encontró que algunas personas, especialmente de América Central y del Sur, pero también de Europa, han heredado una variante neandertal de un gen que codifica un canal de iones que inicia la sensación de dolor.

Los autores han utilizado para su trabajo los datos de un enorme estudio de población de Reino Unido y han descubierto que aquellas personas que tienen la variante neandertal del canal de iones experimentan más dolor. El factor más importante para la intensidad de dolor que la gente reporta es su edad. Pero llevar esta variante hace que se sienta más dolor, similar al que se experimentaría si se tuvieran ocho años más, dice Zeberg.

Tres diferencias de aminoácidos 

Esta variante, explica el investigador, contiene tres diferencias de aminoácidos con respecto a la variante común ‘moderna’. Mientras que las sustituciones de un solo aminoácido no afectan a la función del canal de iones, la variante neandertal completa que lleva estas tres sustituciones conduce a una mayor sensibilidad al dolor en las personas de hoy en día, destaca.

A nivel molecular, el canal de iones neandertal se activa más fácilmente, lo que podría explicar por qué las personas que lo han heredado tienen un umbral de dolor más bajo.

Es difícil decir si los neandertales experimentaban más dolor porque este se modula tanto en la médula espinal como en el cerebro, dice el coautor Svante Pääbo, considerado ‘padre’ del genoma neandertal, «pero nuestro trabajo muestra que su umbral para iniciar los impulsos de dolor era más bajo que en la mayoría de los humanos actuales».

Referencia Bibliográfica:

Zeberg H., Dannemann M., Sahlholm K., Tsuo K., Maricic T., Wiebe V., W., Robinson H.P.C.,  Kelso J., Pääbo S.: A Neanderthal Sodium Channel Increases Pain Sensitivity in Present-Day Humans. Current Biology, 2020; DOI: 10.1016/j.cub.2020.06.045

Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)  y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CiberONC) han coordinado el estudio integrado del genoma y epigenoma completos del linfoma de células del manto que identifica nuevos mecanismos de activación de oncogenes y define las alteraciones que determinan la evolución clínica tan heterogénea de este tumor.

El estudio, que se ha publicado en la revista Blood,  ha sido coordinado por Silvia Beà y Elías Campo, del grupo Patología molecular en neoplasias linfoides del Idibaps. También han participado miembros del grupo de Iñaki Martín-Subero (Idibaps) y de Xose A. Puente, de la Universidad de Oviedo, y colaboradores del Barcelona Supercomputing Center y de diversas instituciones internacionales.

El linfoma de células del manto es un cáncer de los glóbulos blancos de la sangre con una conducta clínica muy paradójica. Mientras que un subgrupo de pacientes tiene una enfermedad agresiva, difícil de tratar, otros siguen un curso clínico indolente, incluso sin necesidad de tratamiento.

En este trabajo, los investigadores han realizado un estudio muy completo e integrativo de datos genómicos y epigenómicos con el fin de aclarar las peculiaridades que determinan esta conducta clínica tan diversa. «Gracias a haber secuenciado el genoma completo de 61 pacientes junto con su epigenoma y transcriptoma (es decir, la forma en que se regulan y se expresan los genes), hemos podido entender mejor el origen de este linfoma e identificar nuevos mecanismos que permiten que el tumor se desarrolle más rápidamente», comenta Elías Campo.

El estudio ha demostrado que, a pesar de la diferente evolución clínica de las formas agresivas e indolentes de los tumores, la alteración oncogénica inicial de los dos subtipos es la misma y se produce por un error en la maduración de las células linfoides en la médula ósea. Este error activa el oncogén ciclina D1 que hace proliferar incontroladamente las células tumorales.

Ferran Nadeu y David Martín-García, primeros firmantes del estudio, comentan que «fue sorprendente ver que esta alteración era la misma en los dos subtipos de la enfermedad y que se había originado, en ambos casos, en el mismo momento y en la misma célula precursora».

Posteriormente, las formas agresivas inactivan el gen ATM, un gen clave que ayuda a mantener la estabilidad del genoma, y ​​desarrollan un marcado desorden de numerosos cromosomas, oncogenes y genes supresores. Por el contrario, las formas indolentes no tienen esta alteración y mantienen un genoma con muy pocas alteraciones.

Diferente evolución

La rápida y diferente proliferación de las células tumorales en las dos formas de la enfermedad deja una huella permanente en el epigenoma que se puede detectar fácilmente mediante un ensayo químico y que, en combinación con alguna de las alteraciones genéticas, permite predecir la diferente evolución de los pacientes. «Además de identificar nuevos mecanismos relevantes para entender la biología de este linfoma, hemos podido definir criterios genéticos y epigenéticos que podremos utilizar en la clínica para predecir de forma más precisa el riesgo evolutivo de los pacientes y, por tanto, ajustar el tratamiento de forma más personalizada», apunta Silvia Beà.

Este estudio demuestra la utilidad de los estudios genómicos y epigenómicos en la práctica clínica para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los enfermos de cáncer. La gran cantidad de datos genómicos y epigenómicos generados en este estudio se ha depositado en repositorios internacionales para que otros investigadores puedan acceder a ellos, acelerando así la investigación y el conocimiento sobre este linfoma.

El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación de varios proyectos del Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la Generalitat de Cataluña.

 julio 17/2020 (Diario Médico)

Como señalan los autores, el conocimiento sobre los sitios genómicos asociados con la diversidad de microbiomas en heridas crónicas podría guiar la identificación de biomarcadores predictivos y posibles objetivos terapéuticos.

Las heridas crónicas, que no muestran signos de curación en tres semanas, son una carga costosa para los pacientes. La infección bacteriana de las heridas desempeña un papel importante para detener el proceso de curación.

Una serie de especies bacterianas están presentes en las heridas crónicas, pero se desconoce por qué ciertas especies se observan en algunas infecciones de heridas y no en otras. Para abordar esta pregunta, Phillips y sus colegas realizaron un estudio de asociación de todo el genoma para identificar loci genómicos asociados con la diversidad de microbiomas en heridas crónicas.

Según los autores, este estudio es el primero en identificar determinantes genéticos de microbiomas de heridas y curación en pacientes.

Específicamente, los investigadores encontraron que la variación genética en los genes TLN2 y ZNF521 estaba asociada tanto con el número de bacterias observadas en las heridas como con la abundancia de patógenos comunes (principalmente Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus epidermidis).

Además, las heridas infectadas por Pseudomonas tenían menos especies, y las heridas con menos especies se curaron más lentamente. Los investigadores también usaron biomarcadores para predecir el número de especies observadas durante la infección.

En general, los resultados sugieren que la variación genética influye en los tipos de bacterias que infectan las heridas, así como en el proceso de curación.

Según los autores, los biomarcadores para microbiomas de heridas crónicas podrían usarse para guiar el tratamiento al proporcionar información sobre qué pacientes están en riesgo de desarrollar ciertos tipos de infecciones persistentes.

Los autores agregan que este estudio demuestra la capacidad de encontrar variantes en los genomas de las personas que explican las diferencias en los microorganismos que infectan sus heridas. Se espera que dicha información guíe una nueva comprensión sobre los mecanismos de infección y curación, y el establecimiento de biomarcadores predictivos que mejorar la atención al paciente.

 junio 21/2020(Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

La estructura tridimensional del genoma humano es esencial para proporcionar una respuesta inflamatoria rápida y robusta, aunque no para reprogramar las células de un tipo a otro, según un estudio publicado en Nature Genetics.

Los hallazgos revelan la relación fundamental entre cómo se pliega un genoma y la función de una célula.

Cada célula humana tiene dos metros de genoma condensados en 10 micras dentro del núcleo. Plegar el genoma no solo ayuda a empaquetar, sino que favorece que los genes entren en contacto físico con otros o con un elemento regulador que puede ubicarse a una distancia considerable del cromosoma. Esto es crucial para la función celular.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf

La estructura 3D precisa del genoma está tejida por proteínas arquitectónicas. Así, la llamada CTCF es una de las proteínas estructurales más importantes, ya que ayuda a dar forma a la estructura tridimensional general del genoma, por lo que es importante para el desarrollo embrionario, la reparación del ADN y los ciclos celulares, así como para muchos otros procesos vitales.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf, autor principal del estudio y líder de un grupo de investigación en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona. “Estudiar esta proteína ayuda a comprender el pegamento que mantiene unido el genoma y, por representación, el papel de la arquitectura 3D del genoma en varios procesos fundamentales en la vida”.

El papel de CTCF en la transdiferenciación es particularmente controvertido. Esto es cuando una célula se reprograma a sí misma en otro tipo de célula sin experimentar un estado intermedio. Esto ocurre, por ejemplo, cuando después de una lesión en el páncreas las células alfa se convierten en células beta secretoras de insulina.

La función de CTCF

El equipo del CRG desarrolló un sistema único donde las células B humanas pueden ser inducidas a convertirse en macrófagos. Para descubrir el papel de CTCF en este proceso, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para degradar la proteína y estudiar los cambios en la organización del genoma a medida que cambia el destino de las células.

“Para nuestra sorpresa, la transdiferenciación celular continúa teniendo lugar con o sin CTCF, a pesar de que la forma del genoma humano cambia”, apunta Graf. “Responder una pregunta ha llevado a otra. ¿Cuáles son los otros factores que participan en la arquitectura 3D del genoma humano que son esenciales para que una célula se convierta en otra?”

El agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas

El grupo también encontró que el agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas. Es uno de los primeros casos en los que se ha descubierto un vínculo entre la arquitectura 3D del genoma y la inflamación.

“Estos resultados podrían ayudar a comprender por qué una respuesta inflamatoria está alterada o es exagerada en algunas situaciones. En el futuro lejano, incluso podría usarse para modular la respuesta inflamatoria”, afirma Gregoire Stik, primer autor, investigador postdoctoral en el CRG, y becario de la Fundación AECC. “Todavía estamos descubriendo el verdadero papel de CTCF en la forma del genoma y la función celular. Hay muchos más misterios aún por descubrir”.

junio 14/2020 (SINC)

Referencia:

Stik G, Graf T et al. CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response. Nature Genetics.

La estructura tridimensional del genoma humano es esencial para proporcionar una respuesta inflamatoria rápida y robusta, aunque no para reprogramar las células de un tipo a otro, según un estudio publicado en Nature Genetics.

Los hallazgos revelan la relación fundamental entre cómo se pliega un genoma y la función de una célula.

Cada célula humana tiene dos metros de genoma condensados en 10 micras dentro del núcleo. Plegar el genoma no solo ayuda a empaquetar, sino que favorece que los genes entren en contacto físico con otros o con un elemento regulador que puede ubicarse a una distancia considerable del cromosoma. Esto es crucial para la función celular.

La estructura 3D precisa del genoma está tejida por proteínas arquitectónicas. Así, la llamada CTCF es una de las proteínas estructurales más importantes, ya que ayuda a dar forma a la estructura tridimensional general del genoma, por lo que es importante para el desarrollo embrionario, la reparación del ADN y los ciclos celulares, así como para muchos otros procesos vitales.

“Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio”, dice Thomas Graf, autor principal del estudio y líder de un grupo de investigación en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona. “Estudiar esta proteína ayuda a comprender el pegamento que mantiene unido el genoma y, por representación, el papel de la arquitectura 3D del genoma en varios procesos fundamentales en la vida”.

El papel de CTCF en la transdiferenciación es particularmente controvertido. Esto es cuando una célula se reprograma a sí misma en otro tipo de célula sin experimentar un estado intermedio. Esto ocurre, por ejemplo, cuando después de una lesión en el páncreas las células alfa se convierten en células beta secretoras de insulina.

La función de CTCF

El equipo del CRG desarrolló un sistema único donde las células B humanas pueden ser inducidas a convertirse en macrófagos. Para descubrir el papel de CTCF en este proceso, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para degradar la proteína y estudiar los cambios en la organización del genoma a medida que cambia el destino de las células.

“Para nuestra sorpresa, la transdiferenciación celular continúa teniendo lugar con o sin CTCF, a pesar de que la forma del genoma humano cambia”, apunta Graf. “Responder una pregunta ha llevado a otra. ¿Cuáles son los otros factores que participan en la arquitectura 3D del genoma humano que son esenciales para que una célula se convierta en otra?”

El agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas

El grupo también encontró que el agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas. Es uno de los primeros casos en los que se ha descubierto un vínculo entre la arquitectura 3D del genoma y la inflamación.

“Estos resultados podrían ayudar a comprender por qué una respuesta inflamatoria está alterada o es exagerada en algunas situaciones. En el futuro lejano, incluso podría usarse para modular la respuesta inflamatoria”, afirma Gregoire Stik, primer autor, investigador postdoctoral en el CRG, y becario de la Fundación AECC. “Todavía estamos descubriendo el verdadero papel de CTCF en la forma del genoma y la función celular. Hay muchos más misterios aún por descubrir”.

junio 09/2020 (SINC)

Referencia:

Stik G, Graf T et al. CTCF is dispensable for immune cell transdifferentiation but facilitates an acute inflammatory response.Nature Genetics.

El estudio en ratones y células humanas revela un cambio genético clave que ayuda a mantener las respuestas inmunes bajo control. Publicada en la revista científica Nature, la investigación, que involucra colaboraciones con instituciones de investigación en el Reino Unido y en todo el mundo, identifica un nuevo objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

En los últimos veinte años, la base genética de la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la diabetes tipo 1 y el asma, se ha reducido a una región particular del cromosoma 11.

Este trabajo ha involucrado a gran escala los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), una comparación de detectar la diferencia en todo el genoma entre los genomas de individuos con o sin una enfermedad, para resaltar regiones de variación en el código de ADN. Esto puede identificar posibles causas genéticas y revelar posibles objetivos farmacológicos.

Sin embargo, la mayoría de las variaciones genéticas responsables de la susceptibilidad a las enfermedades inmunes y alérgicas complejas se concentran en regiones del genoma que no codifican proteínas: la materia oscura del genoma. Esto significa que no siempre hay un objetivo genético claro para una mayor investigación y el desarrollo de tratamientos.

Los avances recientes en los enfoques basados en la secuenciación han demostrado que estos cambios genéticos asociados con la enfermedad se concentran en regiones del ADN llamadas potenciadores, que actúan como interruptores para regular con precisión la expresión de los genes.

Otros desarrollos tecnológicos han permitido a los científicos mapear interacciones físicas entre diferentes partes remotas del genoma en 3D, para que puedan conectar potenciadores en regiones no codificantes con su gen objetivo.

Para obtener información sobre la enfermedad inflamatoria, un gran equipo de investigadores utilizó estos métodos para estudiar una región enigmática del genoma sin codificación de proteínas cuyas variaciones genéticas están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad inmunológica.

Identificaron un elemento potenciador que se requiere para los pacificadores y los mediadores de la respuesta inmune del sistema inmune, las células T reguladoras (Tregs), para equilibrar una respuesta inmune.

El doctor Rahul Roychoudhuri, investigador principal y líder del grupo del Instituto Babraham, explica que el sistema inmunitario necesita una forma de prevenir reacciones a sustancias inofensivas y extrañas, y las células Treg juegan un papel vital en esto. También son cruciales para mantener el equilibrio en el sistema inmunitario, para que nuestras respuestas inmunes se mantengan bajo control durante las infecciones.

Las células tregs solo representan un pequeño porcentaje de las células que componen nuestro sistema inmunológico completo, pero son esenciales; sin ellas, morimos por una inflamación excesiva, prosigue. A pesar de este importante papel, ha habido poca evidencia de que vincula inequívocamente las variaciones genéticas que hacen que ciertos individuos sean susceptibles a enfermedades inflamatorias a los cambios en la función Treg. Resulta que las regiones que no codifican proteínas nos brindaron la oportunidad de abordar esta importante cuestión en el campo.

La evolución echó una mano a los investigadores, que aprovecharon un enfoque llamado sintonía compartida, donde no solo se conservan los genes entre las especies, sino toda una sección del genoma. Utilizaron esta similitud genómica para traducir lo que se sabía sobre el potenciador en el genoma humano y encontrar la región correspondiente en ratones. Luego exploraron el efecto biológico de eliminar el potenciador utilizando modelos de ratón.

Encontraron que el elemento potenciador controla la expresión de un gen en las células Treg, que codifica una proteína llamada GARP (Predominante de repeticiones de glicoproteína A). Demostraron que la eliminación de este elemento potenciador causaba la pérdida de la proteína GARP en las células Treg y una respuesta incontrolada a una inflamación desencadenada del revestimiento del colon.

Esto demostró que el potenciador es necesario para la supresión de colitis mediada por Treg, con un papel para la proteína GARP en este control del sistema inmune.

Hubo un efecto similar en las células Treg humanas de donantes de sangre sanos. Los investigadores identificaron una región potenciadora cuya actividad se vio afectada por la variación genética específicamente en las células Treg.

El potenciador interactuó directamente con la forma humana del mismo gen, y las variaciones genómicas que se producen en el elemento potenciador se asociaron con una expresión de GARP reducida.

La doctora Gosia Trynka, autora principal del artículo del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, explica que la variación genética proporciona pistas importantes sobre los procesos de enfermedades que pueden ser objeto de fármacos.

En nuestros esfuerzos conjuntos aquí, combinamos la investigación en humanos y ratones para obtener una visión inestimable de los procesos complejos que subyacen a las enfermedades inmunes, continúa. Esto ha identificado a GARP como un nuevo objetivo prometedor de medicamentos y nos acerca un paso más al desarrollo de terapias más eficientes para personas que padecen enfermedades como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal.

Por su parte, el doctor Roychoudhuri concluye que décadas de investigación ahora han identificado las variaciones en nuestros genomas que nos hacen a algunos más susceptibles a las enfermedades inflamatorias que a otros. Sin embargo, ha sido muy difícil entender cómo estas variaciones se relacionan con la enfermedad inmunológica, ya que muchos de ellos ocurren en regiones que no codifican proteínas y, por lo tanto, las implicaciones de estos cambios son poco conocidas.

Estudios como estos nos permitirán vincular los interruptores genéticos que comúnmente residen en dichas regiones no codificantes asociadas con enfermedades con los genes que control en diferentes tipos de células, continúa. Esto proporcionará nuevos conocimientos sobre los tipos de células y los genes subyacentes a la biología de la enfermedad y proporcionará nuevos objetivos para el desarrollo terapéutico.

mayo 25/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Iñaki Comas (Valencia, 1979) trabaja en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC). La carrera de este doctor en Biología y experto en genómica había estado centrada hasta hace poco en el estudio de la transmisión de la tuberculosis y en los factores que influyen en los distintos grados de virulencia y el desarrollo de resistencias a antibióticos. El año pasado, él y otros científicos publicaron los resultados de un trabajo en PLOS Medicine, que demostraba, entre otras cosas, que esta enfermedad también se puede contagiar en estado de latencia.

Ahora colidera, junto con Fernando González Candelas, del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio-CSIC), un proyecto que utiliza herramientas de epidemiología genómica para predecir la evolución del nuevo coronavirus. La iniciativa cuenta también con el apoyo de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica (FISABIO) de la Generalidad Valenciana.

El estudio va a comparar en una primera fase los genomas del coronavirus de 4 000 pacientes infectados a partir de datos de 40 hospitales españoles. En la siguiente etapa el objetivo es llegar al estudio de muestras de 20 000 pacientes.

En una primera fase estudiaremos cómo llegó el virus a España y en qué momento se empezó a propagar localmente.

¿Cuál es la finalidad del estudio?

Lo que buscamos es entender el patrón de transmisión del virus. En una primera fase estudiaremos cómo llegó el virus a España y en qué momento se empezó a propagar localmente. Conforme incorporemos más muestras de momentos posteriores, podremos empezar a cuantificar el impacto de las medidas de confinamiento.

Es importante recalcar la extraordinaria labor de las unidades de microbiología clínica de los hospitales de este país. Unidades desbordadas que se dedican al diagnóstico las 24 horas de los 7 días de la semana, y que, sin embargo, han encontrado tiempo para participar porque entienden la importancia del estudio.

¿Qué utilidad tendrá la información que se va a obtener?

Aunque la tecnología de secuenciación genómica tiene potencial para darnos información casi en tiempo real, estamos todavía lejos de poder implementarla rutinariamente. Sin embargo, sí podemos extraer lecciones de cómo se ha propagado el coronavirus.

Por ejemplo, combinando la información genómica del virus y datos epidemiológicos podemos inferir en qué momento empezó a haber más transmisión local que importaciones de fuera del país. Esta es una información relevante para tomar decisiones sobre restricciones de movimiento. La idea es entender cómo se ha transmitido el virus y extraer lecciones para futuros rebrotes.

“Combinando la información genómica del virus y datos epidemiológicos podemos inferir en qué momento empezó a haber más transmisión local que importaciones de fuera del país”.

¿Qué nos va contar este estudio de epidemiología genómica sobre el coronavirus?

Globalmente ya estamos viendo dónde se inició. Sabíamos que era China, pero la secuencia genómica nos da una estimación de cuándo, en este caso, las últimas semanas de noviembre. A partir de ahí estamos viendo cómo se propaga por el mundo, con patrones comunes.

Uno de los retos más interesantes para nuestro proyecto es entender por qué el virus, a pesar de haber provocado brotes iniciales similares en diferentes comunidades autónomas, parece haber afectado más a unas zonas que a otras.

Eso también se ha visto en Italia, por ejemplo.

Sí, es algo que estamos viendo en muchos países, el caso más famoso es la comparación entre las altas tasas de Lombardía con las bajas tasas en Véneto, en Italia. De ahí la importancia de que en nuestro estudio haya un muestreo nacional y entender por qué la propagación del virus ha sido más limitada en unos sitios que en otros.

No sabemos si es porque hubo múltiples introducciones en unas zonas o por la estructura poblacional subyacente que es diferente, por ejemplo, en edad y en factores de riesgo. Es importante saberlo para determinar la mejor manera de prevenir que el virus se propague más en futuros rebrotes.

“Uno de los retos más interesantes es entender por qué el virus, a pesar de haber provocado brotes iniciales similares en diferentes comunidades autónomas, parece haber afectado más a unas zonas que a otras”.

¿Se van a estudiar también las peculiaridades y mutaciones en España?

Sí, está contemplado entender ya no solo cómo se propaga, sino también las mutaciones que el virus va acumulando. Todos los organismos mutan y los virus más que ninguno. Esto no nos debe asustar, es un proceso natural y la gran mayoría de mutaciones no tienen un impacto en la virulencia o transmisibilidad del virus. Ahora mismo no tenemos evidencia de mutaciones que afecten a ninguno de estos factores. Además, la tasa de mutación de este virus no es especialmente alta para los virus de su clase. Sin embargo, no podemos descartar que pueda haber cambios relevantes y es importante seguirlos.

Estos cambios en el virus son relevantes a la hora de desarrollar tratamientos y vacunas, ¿no?

Sí, en la carrera para la identificación de antivirales eficaces y para el desarrollo de vacunas será muy importante monitorizar la aparición de resistencia a estas herramientas de control, tal y como se hace con muchos otros virus como el de la gripe o el VIH.

Además, aunque muchas mutaciones no tengan un efecto sobre la biología del virus, sí es importante para la efectividad de los diagnósticos que se basan en identificar regiones muy conservadas. Si alguna de estas mutaciones apareciera en las dianas, podría bajar la sensibilidad y la especificidad de esos diagnósticos.

“La tasa de mutación de este virus no es especialmente alta, pero no podemos descartar que pueda haber cambios relevantes y es importante seguirlos sobre todo a la hora de desarrollar tratamientos y vacunas”.

El proyecto contempla que todos los datos sean depositados en repositorios públicos y una plataforma. ¿Quién tendrá acceso la información que se vuelque en ella?

Será de acceso abierto. Vamos a volcar en la plataforma NextStrain, el total de la información genómica del proyecto, como hacen centros de todo el mundo. Eso incluye secuencias españolas generadas por nosotros, pero también las de otros centros con capacidad en España, que, a su vez, tendrán acceso a nuestros datos. Hay además un nodo español llamado NextSpain, que incluye los datos de secuencias españolas al que también se puede acceder desde la web del proyecto que acabamos de crear.

La disponibilidad abierta de datos, y se ha demostrado en esta pandemia más que en ninguna, es clave para acelerar el progreso científico, que es lo que necesitamos ahora.

Contáis con un adelanto de 740 000 euros de la plataforma Salud Global del CSIC para arrancar el proyecto.

Sí, con este adelanto podremos secuenciar las muestras de 4 000 pacientes infectados. El objetivo en una segunda etapa será aumentar esta cifra hasta los 20 000 pacientes. Para esa fase aún no contamos con fondos aprobados y seguimos a la espera de noticias del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Es una situación compleja y sobre este centro recae una gran responsabilidad, ya que debe administrar sabiamente la financiación.

De momento, parece que se está centrando en acelerar diagnósticos y desarrollo de antivirales prometedores. Es normal, dada la situación de emergencia sanitaria. Gracias al CSIC nos hemos podido poner en marcha y eso hará que si llega la financiación del ISCIII estemos a punto para escalar el proyecto en poco tiempo.

“La disponibilidad abierta de datos, y se ha demostrado en esta pandemia más que en ninguna, es clave para acelerar el progreso científico, que es lo que necesitamos ahora”.

¿Qué estás aprovechando de tu investigación previa en el campo de la tuberculosis para el estudio de epidemiología genómica del coronavirus?

Sobre todo, la metodología. Podemos aplicar herramientas parecidas que nos permiten estimar, por ejemplo, la importancia de esa transmisión asintomática. Hay retos, claro, el tamaño del genoma del virus es mucho más pequeño que el de la bacteria de la tuberculosis y puede que no encontremos suficiente variación genética para aplicar nuestra aproximación, pero creo que, en un porcentaje de casos representativo, sí podremos hacerlo.

Por otra parte, muchas de las medidas de control propuestas para salir del confinamiento son parecidas a las que ya se usan en tuberculosis en nuestro país: diagnosticar, aislar e identificar contactos. Muchas lecciones aprendidas en la COVID-19 podrán ser aplicadas a tuberculosis y viceversa. Sin embargo, ahora me preocupa más el impacto que ese coronavirus tenga en las frágiles estructuras sanitarias de países en desarrollo. Ya tenían problemas para diagnosticar y tratar casos de tuberculosis o de VIH y ahora se van a ver impactadas por el coronavirus.

¿Cuál es tu valoración como científico de esta pandemia?

Primero, mi valoración es sesgada en el sentido de que no conozco todas las variables. Además, mi trabajo se centra más en enfermedades de salud global que llevan mucho tiempo entre nosotros más que en pandemias emergentes.

Creo que había equipos y trabajo hecho en preparación para lidiar con virus muy virulentos pero con brotes de transmisión limitada, como el primer SARS, o muy transmisibles pero con impacto clínico limitado, como otros coronavirus. No esperábamos un virus que se transmite muy bien y que desborda nuestras camas de la UCI. No es tan fácil predecir y por eso nos ha costado reaccionar a todos.

“Esta epidemia no debe hacernos cambiar el foco, financiar ciencia básica es tan importante como financiar investigación clínica. Los grandes avances biomédicos han bebido históricamente de los avances en la ciencia básica”.

¿Qué deberíamos hacer para estar más preparados?

Creo que se debe reivindicar a escala nacional la creación de estructuras y plataformas estables en respuesta a esta y otras emergencias. El ISCIII hace un gran trabajo, pero si no ha habido una financiación adecuada durante años, se encontrará desbordado. Lo mismo para nuestro sistema sanitario. A nivel científico, no puede ser que se nos pidan ahora respuestas rápidas cuando tenemos un sistema con una gran precariedad.

En mi grupo de investigación de doce personas solo yo tengo contrato indefinido. Lo mismo en el de Fernando González Candelas o en el centro de secuenciación de referencia FISABIO. La situación se extiende a toda la comunidad científica. Y así es difícil responder a pandemias o a cualquier otra emergencia.

Se necesita una financiación sostenida que mantenga una buena base sobre la que cimentar ciencia no ya de excelencia, sino de buena calidad. Esto se está consiguiendo, pero a costa de exprimir a los científicos que compensamos con tiempo personal las deficiencias de financiación estructural. Esta epidemia no debe hacernos cambiar el foco, financiar ciencia básica es tan importante como financiar investigación clínica. Los grandes avances biomédicos han bebido históricamente de los avances en la ciencia básica, no lo olvidemos.

abril 27/2020 (SINC)

Científicos del Laboratorio de Virus Respiratorios del Centro Nacional de Microbiología (CNM) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) han realizado la secuenciación completa del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 gracias al uso de muestras respiratorias de pacientes procedentes de diferentes áreas geográficas de España.

Su trabajo, al aportar una secuencia muy completa y sin indeterminaciones, permitirá conocer mejor las características del virus, analizar pequeños cambios específicos que definen su comportamiento y comprender mejor su circulación y difusión entre la población.

La secuenciación permitirá conocer mejor el virus, analizar su comportamiento y comprender mejor su difusión

Según explica María Iglesias, investigadora de este laboratorio, se ha logrado la secuencia del virus completo gracias al uso de nuevos métodos de trabajo optimizados y desarrollados en el CNM para la secuenciación completa del virus, entre los que se incluyen nuevos procesos de análisis bioinformático para la obtención de las secuencias genómicas del SARS-CoV-2.

De acuerdo al conocimiento actual del virus, las secuencias del SARS-CoV-2 se agrupan en 9 ‘clados’ distintos. Los clados son grupos filogenéticos que definen la evolución biológica de un organismo, y en ellos se observan las diferencias genéticas de los coronavirus circulantes de todo el mundo, que explican cómo actúan y se comportan.

Así, las secuencias españolas del SARS-CoV-2 se han relacionado con 3 clados diferentes, denominados S, G y V. El estudio de secuenciación se ha realizado directamente sobre muestras clínicas del virus (no con cultivos de laboratorio) con apoyo de las Unidades de Bioinformática y Genómica del CNM.

Pacientes de diferentes áreas de España

El análisis se ha llevado a cabo con muestras clínicas procedentes de País Vasco, Madrid, Andalucía, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Cataluña y Galicia, lo que permite observar un mapa de la circulación y características de circulación del virus por toda España. Las muestras provienen de clínicas diferentes y permiten observar un mapa de circulación del virus por toda España.

El análisis realizado permite caracterizar cómo se relacionan las diferentes secuencias publicadas hasta el momento, tanto entre sí como con secuencias internacionales, y aporta nuevo conocimiento sobre la circulación del virus a escala autonómica y nacional.

También revela informaciones más concretas, como la ubicación de secuencias procedentes de Andalucía en un clado distinto al del resto de secuencias españolas, que se asocian filogenéticamente con secuencias procedentes de virus analizados en pacientes ingleses.

Cómo manejar mejor de la enfermedad

El desarrollo y la validación de nuevos métodos de secuenciación masiva permitirán aumentar, en un futuro muy próximo, el número de secuencias españolas disponibles en las bases de datos procedentes de todas las comunidades autónomas.

Haber logrado esta secuenciación del SARS-CoV2 también facilitará el estudio de pequeños cambios específicos del virus, comprender mejor su difusión y circulación, y conocer más en profundidad sus características genéticas.

Esta secuencia ofrece más información en torno al virus, algo fundamental para desarrollar nuevas herramientas que mejoren el manejo de la enfermedad.

La actual secuenciación “es muy completa y ofrece información sin ningún tipo de indeterminaciones, lo que permitirá su uso en estudios comparativos globales”, explica Iglesias. La investigadora señala que esta secuencia ofrece más información en torno al virus, algo fundamental para desarrollar nuevas herramientas que mejoren el manejo de la enfermedad.

Toda la información de las secuencias obtenidas por el CNM ya es de acceso público desde diferentes plataformas, como GISAID y Nextstrain, entre otras. En España hay otras iniciativas en torno a la secuenciación completa del nuevo coronavirus, como, entre otras, la de la Comunidad de Madrid y un proyecto liderado por la Fundación Fisabio de la Comunidad Valenciana, que ya obtuvo hace unas semanas una primera secuenciación del virus, en su caso obtenido de tres muestras de un mismo hospital.

abril 03/2020 (SINC)

Estos datos se dieron a conocer el día 28 de febrero en el sitio web Virological.org, un foro de discusión y de datos compartidos entre virólogos, epidemiólogos y especialistas en salud pública. Además de ayudar a entender de qué manera se está propagando el virus en el mundo, este tipo de información es útil para el desarrollo de vacunas y test de diagnóstico.

“Al secuenciar el genoma del virus, quedamos más cerca de saber el origen de la epidemia. Sabemos que los casos confirmados en Brasil llegaron provenientes de Italia. Sin embargo, los italianos aún no conocen el origen del brote en la región de Lombardía, pues aún no han efectuado la secuenciación de sus muestras. Aún no saben quién es el paciente cero ni tampoco si llegó directamente de China o pasó antes por otro país”, dijo Ester Sabino,  directora del Instituto de Medicina Tropical (IMT) de la USP.

De acuerdo con Sabino, la primera secuencia brasileña es muy similar a la de las muestras secuenciadas en Alemania el pasado 28 de enero, y exhibe diferencias con relación al genoma observado en Wuhan, el epicentro de la epidemia en China. “Se trata de un virus que sufre pocas mutaciones: una por mes, en promedio. Por este motivo, de nada sirve secuenciar pequeños tramos del genoma. Para entender cómo está concretándose la diseminación y cómo está evolucionando el virus, es necesario mapear el genoma completo”, explicó la investigadora.

Los científicos del IAL-SP también concretaron la secuenciación completa del genoma del coronavirus aislado en el segundo paciente brasileño diagnosticado con la enfermedad el día 29 de febrero. Ese estudio, concluido tan solo 24 horas después de la confirmación del caso en Brasil, muestra que existen diferencias entre el genoma aislado en el segundo paciente y el del que se encontró en el primer caso.

“Este segundo genoma se asemeja más al que se secuenció en Inglaterra. Y ambos son distintos con respecto a las secuencias chinas. Esto sugiere que la epidemia de coronavirus está madurando en Europa o, en otras palabras, que está habiendo transmisión interna en los países europeos”, dijo Sabino.

Este monitoreo, según la investigadora, permite identificar las zonas del genoma vírico que sufren menos mutaciones, algo esencial para el desarrollo de vacunas y test de diagnóstico. “En caso de que el test tenga como blanco una zona que cambia con frecuencia, las probabilidades de pérdida de la sensibilidad son grandes”, dijo Sabino.

El control epidemiológico

Junto a Nuno Faria, investigador de la Universidad de Oxford, Sabino coordina el Centro Conjunto Brasil-Reino Unido para el Descubrimiento, el Diagnóstico, la Genómica y la Epidemiología de Arbovirus (CADDE).

Este proyecto, que cuenta con el apoyo de la  Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP), el Medical Research Council y el fondo Newton (los dos últimos del Reino Unido), tiene por objeto estudiar en tiempo real epidemias de arbovirosis tales como el dengue y el zika.

“En el marco de este proyecto se creó una red de investigadores que se aboca a responder y analizar datos de epidemias en tiempo real. La propuesta consiste en colaborar efectivamente con los servicios de salud y no solamente publicar la información meses después de que el problema ha surgido”, declaró Sabino.

Según la investigadora, tan pronto como se confirmó el primer brote de COVID-19 en China, en enero pasado, el equipo del proyecto se movilizó para obtener los recursos necesarios como para secuenciar el virus ni bien llegase a Brasil.

“Empezamos a trabajar en colaboración con el equipo del Instituto Adolfo Lutz y a capacitar a los investigadores en el empleo de una tecnología de secuenciación conocida como MinION, que es portátil y barata. Utilizamos esta metodología para monitorear la evolución del virus del Zika en toda América; pero, en aquel caso, logramos determinar el origen del virus y trazar la ruta de propagación recién un año después del fin de la epidemia. Ahora el equipo ha entrado en acción en cuanto se confirmó el primer caso”, comentó Sabino.

Según la investigadora, la principal ventaja del monitoreo en tiempo real de una epidemia reside en la posibilidad de detectar exactamente de dónde provino el virus que llegó al país. Esta información puede orientar las acciones de contención y ayudar a reducir la propagación de la enfermedad.

“Es una nueva herramienta de control epidemiológico, que por ahora solo ha sido puesta a prueba en África, durante la epidemia de ébola”, dijo Sabino. “Pretendemos dar a conocer enseguida esta segunda secuencia para ayudarlos a los investigadores de Italia a analizar sus datos. Hemos compartido con los italianos el protocolo que utiliza nuestro equipo y los hemos puesto en contacto con el grupo del CADDE en Inglaterra.”

Para romper barreras

La confirmación del diagnóstico molecular del primer caso de COVID-19 en Brasil (BR1) se concretó el pasado 26 de febrero, bajo la responsabilidad del equipo del IAL-SP. Se trata de un paciente que se infectó en Italia, posiblemente entre los días 9 y 21 de ese mes. La secuenciación del genoma viral estuvo a cargo de un equipo coordinado por Claudio Tavares Sacchi, responsable del Laboratorio Estratégico del Instituto Adolfo Lutz (LEIAL), y Jaqueline Goes de Jesus, posdoctoranda en la Facultad de Medicina de la USP y becaria de la FAPESP.

“Ya estábamos previendo la llegada del virus al estado de São Paulo. Por eso, tan pronto como tuvimos la confirmación, accioné a los colaboradores del Instituto de Medicina Tropical de la USP. Veníamos trabajando juntos desde hace algunos meses en el empleo de la tecnología MinION para el monitoreo del dengue”, le comentó Tavares Sacchi.

“Con este trabajo logramos romper algunas barreras. La universidad capacitó a los equipos y transfirió la tecnología para que la secuenciación pudiera realizarse en el lugar correcto, que es el centro encargado del control epidemiológico. Así debe ser”, dijo Sabino.

Además del IAL-SP y de la USP, participan en el Proyecto CADDE integrantes de la Superintendencia de Control de Endemias (Sucen) y del Centro de Vigilancia Epidemiológica (CVE), ambos ligados a la Secretaría de Salud del Estado de São Paulo.

El plan de contención

El infectólogo y docente de la FM-USP Esper Kallás, ha venido colaborando con la Secretaría de Salud del Estado de São Paulo desde mediados de enero en el diseño de la estrategia de atención de los pacientes eventualmente infectados con el SARS-CoV-2. El Instituto de Infectología Emilio Ribas y el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la USP (HC-FMUSP) fueron seleccionados como instituciones de referencia para la atención de los casos graves en el estado.

“El HC sigue un protocolo de contención de catástrofes llamado HICS [sistema de comando de incidentes hospitalarios, por sus siglas en inglés], que se activó para la atención de las víctimas de la masacre escolar de Suzano [un municipio del Área Metropolitana de São Paulo que fue escenario de un ataque que dejó un saldo de diez muertos en el año 2019] y durante la epidemia de fiebre amarilla de 2018. Ahora, sabiendo que posiblemente hay una epidemia de coronavirus en camino, hemos determinado todos los flujos de atención”, comentó.

También según Kallás, se ha creado un grupo de trabajo para debatir los protocolos de estudios clínicos que se realizarán con los pacientes diagnosticados y atendidos en la red pública del estado de São Paulo.

“Esta planificación estratégica y la rápida publicación del genoma viral constituyen indicadores de la capacidad con que cuenta el estado de São Paulo para responder con ciencia de alta calidad y hacer su aporte a la comprensión de las amenazas a la salud de la población”, afirmó el investigador.

Sobre la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP)

La Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP), creada en 1962, se ubica entre los más importantes organismos de fomento de la ciencia y la tecnología de Brasil. La Fundación selecciona y brinda apoyo a proyectos de investigación que presentan científicos vinculados a instituciones de educación superior e investigación científica del estado de São Paulo en todas las áreas del conocimiento: ciencias, tecnología, ingeniería, artes y humanidades. La FAPESP también apoya investigaciones en áreas consideradas estratégicas en Brasil, mediante programas orientados a grandes temas, tales como biodiversidad, cambios climáticos y bioenergía. Sepa más sobre la FAPESP en el sitio www.fapesp.br. E ingrese a la agencia de noticias de la FAPESP en http://agencia.fapesp.br/inicio/, para actualizarse al respecto de los últimos avances científicos que la Fundación apoya por intermedio de diversos programas, premios y centros de investigación.
marzo 05/2020 (Dicyt)

El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en el mundo y muestra fuertes disparidades de ascendencia. El adenocarcinoma de pulmón es un cáncer común y provoca más de un millón de muertes cada año. Un nuevo análisis ha encontrado que los tumores de pulmón aislados de pacientes de ascendencia asiática oriental tienen una arquitectura genómica menos compleja que los tumores de los pacientes europeos.

Científicos del Instituto del Genoma de Singapur (A*STAR, Singapur) y sus asociados, caracterizaron el panorama genómico del cáncer de pulmón entre los asiáticos orientales, generando un conjunto de datos genómicos y transcriptómicos que abarcó más de 300 pacientes con cáncer de pulmón de ascendencia china. Secuenciaron los exomas y transcriptomas de 213 pacientes chinos con adenocarcinoma de pulmón de Singapur y combinaron ese conjunto de datos con los datos de secuenciación del exoma completo publicados previamente en 92 pacientes chinos de otra cohorte. Al comparar los datos genómicos y transcriptómicos de estos 305 individuos con los de 249 pacientes con adenocarcinoma de pulmón de ascendencia europea del Atlas del Genoma Cáncer, descubrieron diferencias en la carga de mutaciones tumorales y los genes promotores entre los grupos.

El equipo informó que, en general, los tumores de los pacientes de Asia oriental tenían menos alteraciones genómicas, con una carga mutacional tumoral media de 2,04 por Mb, en comparación con una mediana de 5,08 por Mb entre los pacientes europeos. Si bien esta carga estaba influenciada por el estado de tabaquismo de los pacientes, incluso entre los fumadores, los pacientes de Asia Oriental tenían una carga mutacional tumoral mediana menor que los pacientes europeos. Al mismo tiempo, el número y la naturaleza de las mutaciones conductoras diferían entre los tumores de pacientes de Asia oriental y Europa. En los pacientes de Asia oriental, las alteraciones que afectan los genes EGFR, TP53 y KRAS fueron las mutaciones conductoras más comunes y los no fumadores tuvieron un promedio de 2,08 mutaciones promotoras, en comparación con un promedio de 2,65 mutaciones promotoras entre los no fumadores europeos. Además, los pacientes de Asia oriental tuvieron menos variaciones en el número de copias.

Al analizar los perfiles transcriptómicos de las muestras tumorales, los científicos descubrieron tres subgrupos de cáncer de pulmón diferentes. Dos de estos eran similares a la unidad respiratoria terminal (URT) y los subgrupos inflamatorios proximales encontrados previamente en pacientes europeos, pero el tercero era específico de los asiáticos orientales. Ese subgrupo, denominado URT-I, estuvo marcado por la regulación positiva de los genes asociados con la inflamación y el aumento de la infiltración inmune. Este fenotipo podría ayudar a identificar a los pacientes que podrían ser más propensos a beneficiarse de la inmunoterapia o el tratamiento de bloqueo del punto de control inmunitario.

Si bien descubrieron que las características clínicas de los pacientes podían predecir sus resultados, observaron que las características genómicas también podían predecir la supervivencia del paciente. Estas predicciones fueron más exactas para los pacientes de Asia oriental que para los europeos, lo que atribuyeron a sus genomas tumorales más estables. Los autores concluyeron que su estudio dilucidaba un panorama genómico integral para el adenocarcinoma de pulmón de ascendencia del este asiático y destacaba importantes diferencias de ascendencia entre las dos cohortes. El estudio fue publicado el 3 de febrero de 2020 en la revista Nature Genetics

febrero 25/2020(Labmedica)

 Múltiples anomalías genéticas contribuyen al diverso conjunto de subtipos de cáncer. La secuenciación de datos de una sola biopsia puede proporcionar una instantánea de los cambios que ocurren en una ubicación específica en un momento determinado, pero la secuenciación del genoma completo de una gran cantidad de muestras tumorales podría ofrecer una visión más completa de los eventos que contribuyen al desarrollo del cáncer.

El Consorcio ICGC / TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) presenta un análisis de 2 658 genomas enteros de muestras de cáncer y sus tejidos normales combinados en 38 tipos de tumores. Peter Campbell, que lidera la investigación desde el Instituto Sanger de Cambridge, y otros 1 300 científicos destacan algunos de los hallazgos clave. Informan que, en promedio, los genomas del cáncer contienen de cuatro a cinco mutaciones conductoras. En el 91 % de las muestras de cáncer que analizaron, los investigadores pudieron identificar al menos un gen conductor del cáncer, pero el 5 % de los tumores no tenían controladores aparentes, lo que indica que se necesita más trabajo para identificarlos.

Otros estudios identifican nuevas firmas de procesos mutacionales que podrían ofrecer información sobre los procesos que subyacen en el cáncer. Además, los análisis pueden ayudar a determinar la naturaleza y el momento de los procesos mutacionales que definen el genoma del cáncer, y resaltar las oportunidades para la detección temprana del cáncer. Los datos recopilados también actúan como un recurso para identificar otros tipos de alteraciones al superponer conjuntos de datos para la variación estructural y la regulación génica.

El siguiente paso es utilizar los datos de PCAWG y los datos clínicos sobre los resultados y los tratamientos de los pacientes para identificar los cambios genéticos que pueden predecir los resultados clínicos. El impacto a largo plazo de estos esfuerzos no se limitará a los hallazgos publicados hoy, sino que también vendrá de las colaboraciones que se han formado y los intercambios de conocimientos que han tenido lugar entre los miembros de este consorcio mundial de investigadores.

febrero 21/2020 (Dicyt)

Hasta ahora se conocía muy poco sobre cómo los genomas de organismos eucariotas (organismos con células complejas con núcleo) organizan esos grupos de genes, es decir, cómo ubican los genes implicados en cada proceso físicamente próximos.

Estudios previos se habían centrado en algunos de estos clusters relacionados con el metabolismo secundario, responsables de crear compuestos como la penicilina y otras toxinas con propiedades antibióticas. Se han centrado en estudiar hongos, puesto que tienen genomas más pequeños y fáciles de secuenciar.

Ahora, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, liderados por el profesor de investigación ICREA Toni Gabaldón, actualmente investigador del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Barcelona Supercomputing Center (Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS), arrojan luz sobre ese proceso de organización en el metabolismo principal, en un estudio publicado en Nature Microbiology.

Para ello, se han centrado en estudiar hongos, puesto que tienen genomas más pequeños y fáciles de secuenciar que los de otras especies de eucariotas, como por ejemplo plantas y animales.

Si tienes los genes que necesitas para una función situados cerca unos de otros en el cromosoma, se pueden co-regular de forma más coordinada y eficaz, según interesen, explica Gabaldón.

Los investigadores primero desarrollaron un algoritmo capaz de identificar genes próximos en genomas de distintas especies siguiendo un criterio evolutivo, es decir, observando si eran clusters conservados a lo largo de la evolución en distintas especies de hongos, independientemente de la función que tienen. De esta forma predijeron más de 11 000 familias de genes agrupados o próximos en el genoma. Y vieron que, de los más de 300 genomas de hongos analizados, un tercio de todos los genes formaba parte de un grupo conservado.

La selección hace que algunos genes estén cerca de otros por relevancia funcional. No es una organización fruto del azar, sino que ha sido seleccionada porque facilita la regulación. Y hemos visto que es bastante común y que afecta a una parte importante del genoma, afirma Gabaldón. La fuerza selectiva favorece las conformaciones de genes que permiten una inversión más pequeña de energía y una mejor regulación, añade.

Un cluster formado por los mismos grupos de genes puede aparecer independientemente dos veces y de forma paralela en distintos linajes

Una lista de funciones por explorar

En estudios anteriores con grupos de genes del metabolismo secundario, se había visto que, para activarse y desactivarse, estos disponían de una especie de interruptor, un factor de transcripción que los activaba o apagaba. También se había observado que estos grupos de genes pasaban de unas especies a otras en bloque, en transferencia horizontal, aunque se desconocía el mecanismo.

En cambio, según han visto los investigadores del CRG, las observaciones en el metabolismo secundario no son representativas del genoma en su totalidad y la transferencia horizontal es menos común. Sin embargo, sí que observaron que un cluster formado por los mismos grupos de genes puede aparecer independientemente dos veces y de forma paralela en distintos linajes.

Seguramente, los grupos de genes se encargan de desempeñar funciones específicas. Cuando necesitas una cosa en un momento muy preciso, es cuando más necesitas que aquello esté coregulado. Una función general, que está activa la mayor parte del tiempo, no necesita una regulación tan precisa, explica Marina Marcet-Houben, primera autora del estudio.

Ahora tenemos una lista de funciones que explorar. Algunas pueden tener una posible utilidad farmacéutica o industrial. Los genes candidatos que hemos encontrado afectan a muchas especies distintas y hasta ahora no se habían descubierto. Muchos de ellos son genes interesantes y es muy probable que codifiquen funciones con algún potencial aplicado, valora Gabaldón.

Los genomas a partir de los cuales los científicos han desarrollado este trabajo pertenecen a bases públicas de datos. En este sentido, los investigadores del CRG también han hecho públicos sus resultados acerca de los grupos de genes primarios. Queremos retornar a la comunidad científica el conocimiento que hemos generado gracias a la información y los datos que estaban en el dominio público.

septiembre 19/2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:
Marcet-Houben M and Gabaldón:  T. Evolutionary and functional patterns of shared gene clusters in fungi. Nature Microbiology, Set 16 2019. http://dx.doi.org/10.1038/s41564-019-0552-0

Esta es la proteína Aw112010 que ha sorprendido a los biólogos. Procede de ADN catalogado como no codificante y, además, tiene funciones claras relacionadas con la inflamación en ratones.

El genoma, como el pasado, es todavía un país extranjero. Aunque hace ya casi dos décadas que se publicó la primera secuencia prácticamente completa de nuestro ADN, los expertos no se ponen de acuerdo aún sobre cuántos genes tenemos con exactitud. Y la cosa acaba de complicarse un poco más: científicos de la universidad de Yale han confirmado en ratones la existencia de al menos un gen con su proteína asociada en lo que tiempo atrás se consideraba mero ADN basura, un lugar fuera del mapa.

Proponen, además, múltiples candidatos adicionales y una nueva forma de rastrear. Lo publicaron a finales del año 2018 en la revista Nature, aunque ha pasado ligera y extrañamente desapercibido.

3 000 dólares para quien acierte cuántos genes tenemos

Esa era la propuesta del concurso GeneSweep, lanzada en el año 2000 por el ahora director del Instituto Europeo de Bioinformática, el británico Ewan Birney. Todavía no se había publicado el primer borrador del Proyecto Genoma y participaron más de mil investigadores de todo el mundo: en promedio dijeron que teníamos 40 000, desde alguno que dijo unos 26 000 hasta otro que se fue más allá de los 312 000.

Qué es un gen
Aunque la definición de gen ha ido cambiando, se considera que es un segmento de ADN con la información necesaria para fabricar una proteína (previo paso intermedio por una molécula de RNA). Con esa asunción, ahora mismo se acepta que hay alrededor de 20 000 genes. Sin embargo, según un trabajo reciente firmado por varios investigadores españoles, seguramente haya un mínimo de 2 000 menos.
En algunos casos, lo que se llamó «ADN basura» no solo marca el ritmo de la película, sino que también la protagoniza.

¿Quién tiene razón?
Es posible que nadie.

Para filtrar de entre todo el ADN las partes candidatas a ser un gen, los científicos asumen al menos dos criterios: que comience por tres letras concretas y que tenga una longitud mínima antes de que aparezca una información de stop (un buen marco de lectura, en la jerga).

Estos criterios eran muy restrictivos para predecir con precisión los genes codificadores de todo el genoma, una gran empresa que ha sido muy exitosa. Se necesitaban reglas fuertes para evitar cantidades enormes de errores”, comenta Ruahidri Jackson, primer firmante del nuevo trabajo. Las reglas clásicas eran excelentes, añade, pero, como con todas las reglas en biología, hay algunas excepciones.

Desde hace tiempo se sospechaba que podía haber otras regiones del ADN dando lugar a lo que, por salirse de las reglas clásicas, se llamaron productos proteináceos. Ahora se ha demostrado por primera vez. Si buena parte de lo que se llamó ADN basura estaba en realidad activo y funcionaba regulando la acción de los genes a la manera de un director, resulta que hay casos en que los que no solo marca el ritmo de la película, sino que también la protagoniza. Contra la tendencia a la poda en el número de genes, aparecen ahora nuevos actores y funciones en lugares antes ignorados.

Un estudio a ciegas

En lugar de asumir los criterios tradicionales, el equipo de la universidad de Yale realizó lo que se conoce como una aproximación libre de hipótesis. En la secuencia del trabajo primero infectaron ratones de laboratorio con bacterias del tipo Salmonela y aislaron sus macrófagos, los glóbulos blancos de la sangre. Después hicieron el camino inverso a la investigación de búsqueda convencional.

El pilar central de la biología molecular dice que el ADN se transcribe a RNA y que este se traduce en proteínas dentro de los ribosomas, las verdaderas fábricas de la célula. En este caso, en lugar de estudiar directamente el ADN, se aprovecharon de una nueva técnica que permite aislar todo el RNA que ha llegado hasta estas fábricas y después desanduvieron el camino. Se trataba de observar, más que de predecir. Y eso puede acarrear sorpresas.

Cuando analizaron todo lo que pasaba, los números se agitaron. Hasta el 10 % del RNA tenía su origen en ADN no codificante. Para empezar, nunca debería haber llegado hasta allá. Pero eso no significa que esté dando lugar a proteínas, podría no ser funcional o degradarse nada más fabricarse. En el ADN no codificante encontraron un gen que no solo daba lugar a una proteína, sino que esta era un mediador fundamental de la inflamación.

Para buscar candidatos fiables en los que bucear, aplicaron unos criterios más laxos que los convencionales: fijaron una longitud mínima menor que la tradicional y se quedaron con aquellos que comenzaban con las cuatro combinaciones de letras más probables (en lugar de solo una).

Resultaron más de 200 candidatos y escogieron uno con el nombre de Aw112010. Aprovechando las posibilidades de CRISPR (la nueva herramienta de edición genética le hicieron todas las preguntas posibles y las respuestas fueron contundentes: no solo daba lugar a una proteína claramente identificable, sino que esta era un mediador fundamental de la inflamación, clave para que los ratones respondieran a la presencia de bacterias.

Si se impedía que esa proteína se formase, los animales acumulaban colonias de microorganismos que se diseminaban hacia el hígado y el bazo. Y al contrario: si se les provocaba una respuesta inflamatoria, como la que se produce en la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, su ausencia funcionaba como un factor protector. Aw112010 parece ser, realmente, un actor principal en una región antes olvidada.
Es un trabajo muy bien hecho; demuestra un caso concreto en que un RNA no codificante da lugar a una proteína y que esta tiene una función, reconoce David Juan, investigador en el Instituto de Biología Evolutiva de Barcelona y uno de los firmantes del trabajo que reducía en al menos 2 000 el número de genes en humanos.

Ampliación del campo de búsqueda

El estudio está hecho en ratones, pero sus autores esperan extenderlo a humanos: Aunque solo hemos demostrado esto en macrófagos de ratón, es muy probable que lo mismo sea cierto para la mayoría de células y tejidos en otros organismos eucariotas, como animales y plantas. Y anuncian que están desarrollando ya un trabajo adicional para descubrir el papel de los otros que han identificado.

Aunque solo lo han demostrado en ratones, es muy probable que sea cierto para la mayoría animales y plantas, creen los investigadores. Los candidatos podrían ser incluso más. El análisis se ha hecho en un solo tipo de células y ante un estímulo concreto, por lo que otras variantes podrían despertar respuestas y genes diferentes.

Todavía no podemos saber el alcance real. Es difícil de calcular y podríamos sobreestimarlo. Puede que la mayor parte de los posibles genes que han encontrado al final no lo sean, advierte David Juan, aunque también reconoce que se abren muchas puertas. Es un campo en el que todavía no sabemos cuánto sabemos. Desde luego, amplía el espacio de búsqueda, no solo sobre el funcionamiento de las células, también sobre la investigación de posibles fármacos.

Jackson reconoce que se necesitarán nuevos y grandes estudios para determinar el significado del trabajo más allá de este gen, pero trasluce optimismo: Los estudios de proteómica han hallado durante mucho tiempo grandes cantidades de material proteico que no corresponde con lo conocido. Creo que este es un gran descubrimiento.

El artículo de Watson y Crick sobre la doble hélice que en 1953 revolucionó la biología empezaba con una timidez confiada, tal que así: Deseamos sugerir una estructura para la sal del ácido desoxirribonucleico (ADN). Este último termina con un tono similar: Proponemos que se requiere una reevaluación del genoma codificante humano (…) que podría tener grandes implicaciones en la salud y en las enfermedades humanas.

agosto 26/2019 (SINC)

Un estudio internacional, centrado en el análisis del genoma de más de 50 000 individuos de todo el mundo, ha identificado doce fragmentos concretos del ADN relacionados con la susceptibilidad al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

En la investigación, publicada en Nature Genetics, participan más de ochenta autores, entre ellos varios de centros españoles con protagonismo catalán: Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), Instituto de Investigación San Juan de Dios, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer), Hospital Valle de Hebrón, Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (Cibersam), Hospital Universitario Mutua Terrassa e Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal).

Se trata del mayor estudio a escala genómica que se ha hecho hasta ahora sobre el TDAH, centrado en el papel que de las variantes genéticas frecuentes en la población general. El equipo internacional ha analizado cerca de 10 millones de posiciones (loci) en el genoma de más de 50 000 individuos -entre pacientes y controles- de diversos países de Europa, Estados Unidos, Canadá y China. Mediante la metodología de estudio de asociación a escala genómica (GWAS), se han analizado los cambios en un único nucleótido del ADN (SNP), que son los más abundantes en el genoma humano.

En concreto, la investigación internacional identifica doce segmentos genómicos -la mayoría correspondientes a genes concretos- que confieren susceptibilidad al TDAH. En particular, muchos de los cambios genéticos relacionados con este trastorno afectan a elementos reguladores de la expresión génica en el cerebro.

Genes implicados

Varias de las regiones genéticas localizadas pertenecen a genes concretos. Tres de los más relevantes son FOXP2 -uno de los más estudiados respecto al desarrollo del lenguaje-, DUSP6 -implicado en el control de la neurotransmisión dopaminérgica- y SEMA6D -expresado en el cerebro durante el desarrollo embrionario y con posible papel en la formación de las ramificaciones neuronales-.

El estudio revela que estas variantes genéticas comunes “tienen un peso del 21 por ciento en el total de la genética del TDAH”, explica Bru Cormand, jefe del Grupo de Investigación de Neurogenética en la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona: “La mayoría de las alteraciones genéticas que se han identificado se encuentran en regiones del genoma muy conservadas a lo largo de la evolución, hecho que apunta a su relevancia funcional”.

Otras enfermedades

El estudio analiza, además, la posible base genética compartida entre el TDAH y más de doscientos rasgos patológicos psiquiátricos y de otra naturaleza. Los resultados revelan solapamientos genéticos entre el TDAH y la depresión mayor, la anorexia, el nivel educativo, la obesidad, el éxito reproductivo, el tabaco o el insomnio, entre otros.
diciembre 5/2018 (diariomedico.com)

Investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), en colaboración con el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), ambos en Barcelona, han analizado el genoma ya secuenciado de 68 mamíferos y han identificado 6000 familias de genes que solo se pueden encontrar en estos animales. Se trata de genes sin homólogos fuera de los mamíferos. En los seres humanos, se calcula que representan el 2,5 por ciento de los genes que codifican proteínas.

El trabajo, publicado en Genome Biology and Evolution, lo ha liderado José Luis Villanueva-Cañas, investigador del Grupo de investigación en genómica evolutiva del IMIM y actualmente investigador del Instituto de Biología Evolutiva (UPF-CSIC), y Mar Albà, investigadora ICREA del IMIM y del Programa de Investigación en Informática Biomédica (GRIB) del IMIM y la UPF. En el estudio ha colaborado el grupo del David Andreu en el Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra.

Villanueva-Cañas ha explicado que el objetivo del trabajo era «entender qué genes definen a los mamíferos como clase, es decir, qué genes solo se encuentran dentro de este grupo». Para hacerlo, se diseñó un conjunto de programas que hicieron posible comparar el genoma de 68 mamíferos. Entre ellos, el Homo sapiens, pero también primates y representantes de los principales órdenes de esta clase de animales, incluyendo el lince ibérico.

Con estos datos se generó un catálogo de genes exclusivos de los mamíferos, unas 6000 familias de genes. A la vez, se les asignó una posible edad de origen en función de las especies en las que están presentes. También se intentó averiguar qué hacen estos genes, utilizando datos de expresión (secuenciación de ARN) de diferentes tejidos para ver dónde y cuándo se expresaban, y datos de proteómica para comprobar si se traducen, es decir, si producen proteínas.

Estructura de la piel

Una parte de estos genes tendrían un origen de novo, no provienen de la duplicación de genes ya existentes. Los genes de novo son importantes para adquirir nuevas funciones durante la evolución, como demostró un anterior estudio liderado por la Dra. Albà (Origins of de novo genes in human and chimpanzee, publicado en Plos Genetics). En este sentido, este nuevo trabajo ha conseguido identificar la función de algunos de estos genes, relacionados con cómo se estructura la piel y porqué es diferente de la de, por ejemplo, los reptiles, y otros que participan en las glándulas mamarias que distinguen a los mamíferos. También han identificado péptidos antimicrobianos, que participan en la defensa del cuerpo ante los patógenos.

Los investigadores también destacan que los genes encontrados son cortos y normalmente se expresan solo en uno o pocos tejidos. En este sentido, Albà ha querido destacar que «estudios como este nos ayudan a entender cómo se forman nuevos genes en la evolución y si tienen un papel relevante en la adaptación de los organismos al medio que les rodea».

Por esto, «catalogar los genes en mamíferos es el primer paso para entender cuáles son sus funciones» y «nos acerca a definir un conjunto de piezas que se originaron en la base de su evolución y que son comunes a todos ellos o a algunos de sus subgrupos». En este sentido, Villanueva-Cañas ha explicado que «todavía desconocemos la función de una parte importante de nuestros genes, por este motivo hay que hacer un esfuerzo para caracterizarlos», como es el caso de uno de los que se ha identificado durante el estudio (neuronatin), que tiene una función en el desarrollo del cerebro hasta ahora desconocida.
diciembre 4/2017 (diariomedico.com)

Leer más:

New Genes and Functional Innovation in Mammals

Neuronatin is related to keratinocyte differentiation by up-regulating involucrin

New Genes and Functional Innovation in Mammals

El experimento, según informa en exclusiva The Associated Press (AP), se llevó a cabo reciente en el UCSF Benioff Children’s Hospital de Oakland (California) con el paciente Brian Madeux, de 44 años. No se usó la técnica CRISPR sino una diferente, llamada nucleasas con dedos de zinc (ZFN).

Al igual que CRISPR, ZFN puede cortar el ADN, de modo que se pueda insertar un gen correctivo en un punto específico del código genético. Esta misma herramienta de corta-pega ya ha sido utilizada por Sangamo para editar las células inmunitarias de pacientes con VIH, aunque esa edición se realizó en laboratorio.

En cambio, Madeux ha recibido por vía intravenosa miles de millones de copias de un gen para corregir dentro de su cuerpo la enfermedad metabólica que lo afecta: síndrome de Hunter, además de dos proteínas que funcionan como tijeras moleculares, que cortan un fragmento específico del ADN. Los primeros indicios de si el tratamiento ha funcionado podrán aparecer en un mes; la posible eficacia se mostrará en tres meses, según los expertos.

Debido a la enfermedad de Hunter, este paciente carece de un gen clave en sus células hepáticas que descompone las moléculas complejas, que luego pueden acumularse, causando daños en su cuerpo. La condición desencadena infecciones, dificultades para respirar, así como problemas cardíacos y cerebrales.

Dispuesto a correr el riesgo

“En este ensayo hemos cortado el ADN, lo hemos abierto, insertado un gen y lo hemos vuelto a unir. Es una reconstrucción invisible”, explica Sandy Macrae, presidente de Sangamo, a AP. «La edición es para siempre, lo que significa que los errores permanentes son un riesgo real, pero Madeux, que ya ha tenido 26 operaciones debido a su trastorno debilitante, dice que está dispuesto a correr el riesgo y que cree que este experimento puede ayudarle a él y a otras personas”.

La terapia es arriesgada: pacientes a los que se han insertado genes en su ADN han muerto. Además, los errores de edición pueden afectar otros genes u otras partes del genoma, causando cáncer, por ejemplo. «Cuando se coloca un trozo de ADN al azar, a veces funciona bien, a veces no hace nada y a veces causa daño», comenta a AP Hank Greely, un especialista en bioética de la Universidad de Stanford. «La ventaja de la edición de genes es que puedes poner el gen donde quieras».

Para que el tratamiento sea eficaz, solo el 1 % de las células hepáticas en el cuerpo de Madeux han de ser editadas con el nuevo gen. Si fuera bien, el paciente no necesitará trasfusiones de enzimas semanales, que cuestan entre 85 000 y 340 000 euros y que ha estado recibiendo para evitar los efectos de la enfermedad. Una edición exitosa no lo curará por completo, pero evitará cualquier progresión posterior.

Sangamo espera poder reclutar ente nueve y doce pacientes para evaluar el tratamiento y ver si es seguro, dice Edward Conner, director médico y vicepresidente de la empresa. “Si funciona con el síndrome de Hunter, una terapia similar podría usarse para cientos de otros trastornos causados por una mutación en un solo gen, como la hemofilia B y la fenilcetonuria”, destaca.

La terapia tiene el potencial de cambiar la vida de Madeux y la de miles de otras personas. «Estoy nervioso y emocionado», ha dicho el paciente. «He estado esperando esto toda mi vida, un tratamiento que pueda curarme«.
noviembre 19/ 2017 (SINC)

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) liderados por Ferran Azorín, también profesor de Investigación del CSIC y jefe del grupo de Estructura y Función de la Cromatina han descubierto porque la histona 1 es un protector principal de la estabilidad del genoma y una proteína vital para el organismo. El trabajo sobre las funciones de la histona 1, la más desconocida de las cinco histonas que existen, se publica hoy en la revista Nature Communications.

«A pesar de ser un elemento tan constitutivo de la cromatina -la forma en que se empaqueta el ADN dentro del núcleo celular por la acción de las histonas-, hay un gran desconocimiento sobre la histona 1″, describe Ferran Azorín. «Del resto de histonas, proteínas principales en la regulación de la expresión de los genes, conocemos las enzimas que las modifican, las funciones o cómo se regulan. Pero de la histona 1, por motivos muy diversos, no se han abordado las funciones», añade.

 Lesiones letales

El estudio explica por primera vez que la supresión de la histona 1 produce daño celular e inestabilidad genómica (lesiones en el ADN). El descontrol en una zona habitualmente reprimida de la cromatina, llamada heterocromatina, genera que se transcriba información genética impropia, que da lugar a que se acumulen en la cromatina híbridos de ADN y ARN, los llamados R-loops, que son letales.

«Cuando se desregula la heterocromatina los desastres son enormes», afirma Jordi Bernués, investigador asociado del grupo de Azorín y co-director del estudio. Además, el equipo también observa que en presencia de histona 1 estos problemas no se generan aunque la heterocromatina se exprese. «La función de la histona 1 no es sólo de represión, sino que también colabora activamente en la eliminación de los R-loops».

Sin embargo, los investigadores aún no saben cómo lo hace. «Eso es lo que queremos investigar, el mecanismo, cómo la histona 1 está evitando que cause destrozos», explica la estudiante de doctorado del IRB Barcelona, Anna Casas-Lamesa, co-primera autora de este artículo junto con Aleix Bayona-Feliu.

Un análisis estadístico de expresión génica permitió desmentir una primera hipótesis sostenida a lo largo del tiempo: que la histona 1 era un represor global de la expresión

La mosca del vinagre Drosophila melanogaster ha sido clave para abrir el melón de las funciones. En primer lugar, porque sólo hay una variante de esta histona en la mosca, mientras que en humanos hay hasta 7, y simplifica los estudios.

En segundo lugar, la mosca permite sacar de un lugar concreto y en un momento específico cualquier proteína. Los científicos eliminaron la histona 1 de la estructura precursora de las alas. Observaron que la mosca nacía viva, pero sin alas; provocaba la muerte de todas las células precursoras de este tejido (si lo eliminan de toda la mosca, el embrión se muere).

Un análisis estadístico de expresión génica permitió desmentir una primera hipótesis sostenida a lo largo del tiempo: que la histona 1 era un represor global de la expresión. «El efecto de sacar la histona 1 en la expresión génica es muy débil», sostiene Bernués. Su supresión cambia la expresión de «sólo» un 5% de los genes. «No es un gran regulador de la transcripción», confirma Azorín.

La heterocromatina contiene información genética que no transcribe para proteínas, sino que son secuencias repetitivas que la célula quiere tener silenciadas y que están rígidamente controladas.

«Tanto los R-loops como la información contenida en la heterocromatina tienen sus funciones naturales, pero fuera de control son letales. «Ahora hemos podido relacionar la inestabilidad genómica con la formación descontrolada de R-loops por la falta de la histona 1 y esto es completamente nuevo», destaca Bernués.

Experimentos preliminares en células tumorales en cultivo confirman que la inestabilidad genómica que presentan estas células es fruto, en parte, de una deficiencia de histona 1

 La histona 1 y el cáncer

Experimentos preliminares en células tumorales en cultivo confirman que la inestabilidad genómica que presentan estas células es fruto, en parte, de una def

Hace tres años el equipo de investigadores liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), obtenía por primera vez una fotografía panorámica de las proteínas que participan en uno de los procesos más importantes y delicados de las células: la copia del material genético cuando hay división celular.

Fue entonces cuando observaron que aquellos lugares del genoma donde se copia el ADN estaban altamente enriquecidos en unas modificaciones de las proteínas muy particulares, las SUMOilaciones, y empobrecidas en otras llamadas ubiquitinaciones, sin entender el porqué.

La continuación del trabajo, publicado hoy en la revista Nature Structural & Molecular Biology, revela cómo el balance entre estas marcas químicas en estas regiones es, de hecho, fundamental para la división del material genético. Durante este proceso, la proteína USP7 viaja con el séquito de moléculas que forman parte del replisoma —conjunto de proteínas que participan en el proceso de copia del ADN—, y elimina marcas de ubiquitinación de las proteínas del complejo, explicando así la baja concentración de ubiquitina en estas zonas.

“USP7 actúa como un guardia urbano que regula las marcas o señales de tráfico cerca del replisoma. Eliminando ubiquitinas evita que las proteínas del replisoma sean expulsadas, favoreciendo así su concentración y el proceso de copia del ADN”, explica Fernández-Capetillo.

Señales de tráfico en las zonas de copia del ADN

Como describía el equipo en el anterior trabajo, los replisomas contienen hasta 50 proteínas distintas que participan en el delicado proceso de copia del material genético. Unas proteínas abren la doble hélice de ADN, otras lo retuercen para favorecer la copia, otras lo estabilizan, etc., y todas ellas se desplazan a la vez por el genoma para asegurar su copia completa.

Para entender el papel de USP7 y su acción de tijera sobre las marcas de ubiquitina durante el proceso de copia del ADN, los investigadores utilizaron herramientas de proteómica avanzada.

“Sabíamos que las proteínas del replisoma podían tener ambas modificaciones simultáneamente [ubiquitinaciones y SUMOilaciones], pero no sabíamos cómo funcionaban”, subraya Fernández-Capetillo. “Ahora sabemos que la acción de USP7 elimina las marcas de ubiquitina sobre aquellas proteínas que están también SUMOiladas en las zonas de replicación, lo que explica por qué hay concentraciones bajas de ubiquitina y altas de SUMO”.

Este balance entre SUMO y ubiquitina establece un código que regula la concentración de proteínas en el replisoma. “Si una proteína está SUMOilada se enriquece en el replisoma, pero si además está ubiquitinada es expulsada. Se trata de un código de señales o banderas que regula la concentración de factores en la zona de copia del ADN”, aclaran los investigadores.

Reconsideraciones sobre su actividad antitumoral

Aparte del interés académico, estos estudios son relevantes en quimioterapia. Actualmente se están analizando en fases preclínicas inhibidores de USP7 como posibles anticancerígenos. “El modelo que se había propuesto es que los compuestos incrementan los niveles de p53, provocando así el suicidio de las células tumorales. Nuestros datos indican que USP7 es esencial para la replicación del genoma en células con o sin p53”.

Con estos datos en mano, los autores alertan que estas moléculas pueden no ser específicas contra los tumores. “Creemos que inhiben el proceso de división celular independientemente de si las células son tumorales o sanas, por lo que habría que reconsiderar su uso para el tratamiento del cáncer de cara a futuro”.

El estudio es el resultado de un trabajo de colaboración en el que han participado otros grupos del CNIO, como el Grupo de Replicación de ADN, liderado por Juan Méndez, la Unidad de Proteómica, liderada por Javier Muñoz, y el grupo de Andrés López-Contreras de la Universidad de Copenhague.

marzo 11/ 2016 (JANO)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/03/14/un-codigo-de-senales-regula-la-duplicacion-del-genoma/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/06/01/investigadores-develan-las-instrucciones-del-genoma-para-generar-celulas-de-pancreas/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2015/06/01/investigadores-develan-las-instrucciones-del-genoma-para-generar-celulas-de-pancreas/#comments Mon, 01 Jun 2015 06:07:57 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=42170 Un equipo internacional de investigadores con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Pablo de Olavide (UPO) de Sevilla ha identificado los interruptores del genoma que encienden a los genes necesarios para generar células precursoras de páncreas humanos. El estudio, publicado en Nature Cell Biology, permite identificar nuevas moléculas implicadas en la proliferación de estas células y abre nuevas vías para el desarrollo de la medicina regenerativa.

“El páncreas es un órgano productor de enzimas y hormonas con un papel esencial para la vida, ya que controla la digestión de los alimentos y los niveles de azúcar en sangre”, ilustra José Luis Gómez-Skarmeta, corresponsable del trabajo en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (centro mixto del CSIC, la Universidad Pablo de Olavide, de Sevilla, y la Junta de Andalucía). Un fallo en el funcionamiento del páncreas puede causar enfermedades como la diabetes e incluso la muerte.

Por estos motivos, la regeneración del páncreas a partir de células madre es una línea de intensa investigación en la medicina regenerativa. “Sin embargo, para poder regenerar el páncreas hay que entender primero cómo se construye durante la embriogénesis”, expone Jorge Ferrer, uno de los responsables del trabajo e investigador del Imperial College de Londres y del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, de Barcelona.

Activación de genes

A pesar de tener todas el mismo genoma, las diferentes células del organismo se generan mediante la activación específica en cada una de ellas de un determinado número de genes. “Esta activación depende de instrucciones distribuidas por el genoma que encienden o apagan los genes de forma selectiva en determinados tejidos y en momentos precisos del desarrollo embrionario, lo que se llama el epigenoma”, explica Gómez-Skarmeta. Tal como resume Ferrrer, el trabajo ha identificado “el epigenoma de las células precursoras de páncreas humanos, que son aquellas células que generarán todos los componentes celulares del páncreas”

Para este estudio también han comparado “el epigenoma de células de páncreas de embriones humanos con el de células del mismo tipo generadas en el laboratorio a partir de células madre humanas, y hemos demostrado su gran parecido. Esto potenciará el uso de las células generadas en laboratorio en estudios futuros», indica Ferrer.

“Además, el estudio de dichas instrucciones nos han permitido demostrar que la vía de Hippo, una vía de señalización celular implicada en el control del tamaño de los órganos, y que cuando se desregula provoca varios tipos de cáncer, es esencial para el correcto crecimiento de los precursores pancreáticos”, añade.

Peces cebra para el estudio

“El uso de pez cebra nos ha permitido demostrar que las instrucciones identificadas actúan realmente como interruptores que encienden los genes en el páncreas, además de permitirnos observar en un animal modelo el impacto de reducir la actividad de la vía Hippo en el desarrollo del páncreas”, señala Gómez-Skarmeta.

Este estudio, “será de gran utilidad para comprender cómo se construye un páncreas humano y servirá como base para el desarrollo de células pancreáticas a partir de células madre en medicina regenerativa”, concluye Ferrer.

mayo 31 / 2015 (JANO)

El l estudio que ha llevado a los científicos a encontrar nuevos subgrupos de cáncer de próstata da un paso importante para el tratamiento del cáncer de próstata según Robert Bristow, médico y científico del Princess Margaret Cáncer Centre y Paul Boutros, investigador en el instituto para la investigación del cáncer de Ontario, en Canadá.

«Nuestra investigación muestra los diferentes tipos de cáncer que pueden afectar a un enfermo u a otro a pesar de padecer la misma patología a ojos del microscopio, por lo que una persona puede tener múltiples tumores de próstata dentro de su glándula.

Estos subtipos de cáncer pueden ser importantes para determinar el tratamiento quirúrgico o la radioterapia en los propios enfermos» dice Bristow.

El estudio, publicado en Natural Genetics, involucró a 74 muestras moleculares de enfermos con tumores con un 7 en el índice Gleason

De todos ellos se hizo una secuenciación del genoma completo a 23 muestras de tumor de cinco enfermos cuyas próstatas habían sido extraídas mediante cirugía.

Analizando cuidadosamente cada una de estas muestras los investigadores asignaban «partículas de agresión» a cada cáncer que reveló que incluso los tumores pequeños pueden contener células agresivas capaces de alterar el diagnóstico del enfermo.

mayo 26 / 2015 (Diario Médico)