El polimorfismo genético, localizado en el gen MLKL, está relacionado con la necroptosis, un tipo de muerte celular que se activa en respuesta a la presencia de patógenos. La necroptosis es un proceso especialmente dramático para las células, qué prácticamente explotan y liberan al exterior todo su contenido. Mediante esta respuesta, que tiene un efecto altamente inflamatorio, se previene la transmisión de patógenos, al tiempo que se alerta al organismo de su presencia.

MLKL codifica para una proteína que regula uno de los últimos pasos activadores de la necroptosis. Cuando MLKL no funciona correctamente se compromete la capacidad de las células para activar la necroptosis. Consecuentemente, diferentes variantes genéticas que reducen su función se han relacionado con enfermedades humanas.

Recientemente, los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall de Australia han caracterizado una variante, MLKL S132P, que aumenta la función de MLKL. Esta circunstancia también puede resultar perjudicial, al generar una respuesta inflamatoria excesiva. De hecho las personas portadoras de esta variante muestran diferentes perfiles de enfermedad inflamatoria.

La variante de aumento de función interfiere con un mecanismo regulador de MLKL

Como mecanismo de seguridad la función de MLKL puede ser regulada de forma endógena por la célula (o exógena con ciertos fármacos), a través de una modificación que consiste en una fosforilación en la serina 83 de la proteína, que inhibe a MLKL.

En diversos experimentos con células humanas los investigadores observaron que la variante MLKL S132P convierte a MLKL en resistente a esta fosforilación y aumenta su función activando la muerte celular. Además, en modelos de ratón con la mutación equivalente, el equipo detectó anomalías en la hematopoyesis de emergencia que se inicia en respuesta a infección o inflamación para generar más células inmunitarias, así como una capacidad alterada para defenderse frente a la infección por el patógeno Salmonella.

Implicaciones de los resultados

A partir de los resultados obtenidos los investigadores plantean que la presencia de la variante MLKL S132P puede influir en el riesgo a desarrollar enfermedades inflamatorias o tener reacciones graves ante ciertas infecciones, en combinación con otros factores como el estilo de vida, la exposición a patógenos y otras variantes genéticas.

“Todavía no hemos etiquetado esta variante del gen MLKL con ninguna enfermedad en particular, pero vemos un potencial real de que se combine con otras variantes genéticas, y otras señales ambientales, para influir en la intensidad de nuestra respuesta inflamatoria”, ha señalado Joanne Hildebrand, investigadora del Instituto Walter y Eliza Hall y directora del proyecto.

“Para la mayoría de nosotros, el MLKL se detiene cuando el cuerpo le dice que pare, pero el 2-3% de las personas tienen una forma de MLKL que es menos sensible a las señales de parada”, ha destacado el Sarah Garnish, investigadora del Instituto Walter y Eliza Hall y primera firmante del trabajo. “Aunque el 2-3 % no parece mucho, si tenemos en cuenta la población mundial, esto suma muchos millones de personas portadoras de una copia de esta variante genética”.

Por otra parte, por su papel en la necroptosis, investigaciones previas habían sugerido que MLKL podría ser una diana de interés para el desarrollo de fármacos para enfermedades inflamatorias. En este escenario deberá considerarse o evaluarse si estos fármacos también son efectivos en las personas portadoras de una variante de ganancia de función como MLKL S132P. Especialmente, si los fármacos están dirigidos a inhibir la fosforilación en la posición Ser 86.

Otra cuestión a resolver es por qué se ha mantenido la variante en la especie humana. Una posible explicación es que tenga un efecto beneficioso. “Los cambios genéticos de este tipo no suelen acumularse en la población a lo largo del tiempo, a menos que haya una razón para ello: generalmente se transmiten porque hacen algo bueno”, explica el Dr. Garnish. “Estamos estudiando las desventajas de tener este cambio genético, pero también buscamos las ventajas”.

Referencia

Garnish SE,  Martin KR, Kauppi M, Jackson VE, Ambrose R, Ven Eng V, et al. A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nat Commun[Internet]. 2023[citado 29 oct 2023];28;14(1):6046. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-41724-6.

30 octubre 2023 | Fuente: Genotipia| Tomado de Genética Médica

Actualmente no existen tratamientos farmacológicos o basados en células para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en ancianos, que puede ser causado por COVID-19 grave, neumonía, gripe o sepsis. En este sentido, la investigación llevada a cabo en laboratorio del prof. Youyang Zhao, del Instituto de Investigación Infantil Stanley Manne del Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago ofrece enfoques de tratamiento prometedores.

El trabajo del Dr. Zhao estableció la importancia de un gen llamado FOXM1 en la reparación de los vasos sanguíneos mediante la regeneración de las células endoteliales, que recubren los vasos del pulmón. El equipo de científicos halló que el envejecimiento afecta la expresión de este gen, lo que puede ser responsable de la alta tasa de mortalidad por SDRA en personas mayores de 75 años, 10 veces mayor en comparación con los adultos jóvenes.

El estudio, publicado en la revista ´Science Traslational Medicine´, demostró, trabajando con un modelo de ratón, que la expresión de FOXM1 podría reactivarse mediante dos métodos, que restauran la función del gen y mejoran la supervivencia del SDRA en ratones de edad avanzada. Como se observó en ratones de edad avanzada, la expresión de FOXM1 se inhibió en pacientes ancianos con COVID-19.

Un enfoque implicó una dosis baja de un fármaco contra el cáncer reutilizado y aprobado por la FDA, la decitabina, que logró reactivar la expresión de FOXM1 y promover así la reparación y regeneración vascular. Este medicamento se encuentra actualmente en un ensayo clínico para el tratamiento de COVID-19 grave.

Los hallazgos del Dr. Zhao sugieren que se podría utilizar una dosis más baja y más segura, y que el tratamiento debería dirigirse a pacientes mayores, ya que la actividad del gen permanece intacta en las personas más jóvenes. «Descubrimos que la decitabina mejoraba la reparación vascular, la resolución de la inflamación y la supervivencia en ratones de edad avanzada, pero el fármaco no tuvo efectos sobre la reparación vascular en ratones adultos jóvenes», afirmó el Dr. Zhao, director del Programa de Biología Vascular y Pulmonar y jefe de sección. para la Investigación de Reparación y Regeneración de Lesiones en el Instituto de Investigación Manne de Lurie Children´s, así como Profesor de Pediatría, Medicina y Farmacología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. «Sería importante centrar el tratamiento con decitabina en la población de edad avanzada, en la que es necesario activar la expresión de FOXM1 para promover la recuperación y reducir la mortalidad. El siguiente paso es un ensayo clínico de una dosis más baja del fármaco para el SDRA en personas de edad avanzada».

El Dr. Zhao también demostró la eficacia de un enfoque alternativo para reactivar el gen (la administración de genes de nanopartículas dirigidas al endotelio), una tecnología que desarrolló y patentó. Es una estrategia más precisa, que también puede ser más segura que el tratamiento con decitabina.

«Dado que FOXM1 también es un oncogén, la inducción no deseada de dicho oncogen en otros tipos de células mediante el tratamiento con decitabina puede ser motivo de preocupación», explicó. «Nuestro sistema de administración de genes de nanopartículas administra FOXM1 sólo en las células endoteliales, donde es necesario para la reparación y regeneración de lesiones pulmonares».

Esta estrategia conlleva un gran potencial para tratar cualquier enfermedad causada por disfunción endotelial, incluido el cáncer y la metástasis del cáncer. «Se necesitarán más pruebas antes de que se realicen otras pruebas clínicas», concluyó el Dr. Zhao.

Referencia

Huang X, Zhang X, Machireddy N, Evans C, Trewartha SD, Hu G, et al. Endothelial FoxM1 reactivates aging-impaired endothelial regeneration for vascular repair and resolution of inflammatory lung injury. Sci Transl Med. 2023; Vol 15( 709)  DOI: 10.1126/scitranslmed.abm5755

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm5755

19/09/2023

Fuente: (IMMedico) Noticias- Neumología

Un reciente estudio ha revelado un mecanismo epigenético relacionado con el sobrepeso. Imagen: neuronas producidas a partir de células madre humanas (en rojo y verde). El gen POMC es activo en las células marcadas en naranja y en azul se muestran los núcleos celulares. Imagen: © Charité, Lara Lechner.

El sobrepeso es un factor de riesgo para numerosas enfermedades, entre ellas la diabetes o el cáncer. En su desarrollo intervienen tanto factores genéticos como ambientales, como el estilo de vida. No obstante, la suma de ambos no es suficiente para explicar todos los casos.

Diferentes estudios han planteado que los mecanismos epigenéticos, que regulan la expresión génica sin afectar a la secuencia del ADN, podrían influir también en si una persona es propensa al sobrepeso. Un reciente estudio confirma esta posibilidad, al encontrar que una modificación epigenética en el gen POMC, implicado en la regulación de la saciedad y gasto de energía, aumenta el riesgo a tener obesidad, especialmente en mujeres.

Regulación epigenética de una proteína ya relacionada con la saciedad y obesidad

El gen POMC contiene las instrucciones para producir la proteína proopiomelanocortina, que participa, entre otros procesos, en la regulación de la sensación de saciedad, a través de su participación en la ruta de señalización de la melanocortina.

En el estudio, los investigadores del equipo dirigido por Peter Kühnen, director de Departamento de Endocrinología Pediátrica de la Universidad de Berlín, analizaron la metilación del gen POMC en más de 1100 personas, para determinar su posible relación con el sobrepeso.

El equipo encontró un exceso de metilación en el gen, asociada a la obesidad, pero únicamente en las personas de sexo femenino. Estudios posteriores en células revelaron que el aumento en metilación, mecanismo epigenético que consiste en la adición de grupos metilo en determinadas secuencias del ADN, está relacionado con una reducción en la expresión del gen. No obstante, de momento se desconoce por qué este mecanismo epigenético afecta más al sobrepeso en mujeres.

“Un 44 % de aumento en el riesgo de obesidad, es más o menos el mismo efecto que se ha observado en variantes genéticas individuales”, ha señalado Kühnen, quien indica también que los factores socioeconómicos tienen mayor efecto.

La metilación del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo

La siguiente cuestión que se plantearon los investigadores fue cuándo se adquiere el patrón de metilación excesiva relacionado con la obesidad y si puede intervenirse en este proceso.

A partir de aproximaciones con células madre, el equipo determinó que el patrón epigenético del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo, poco después de la fecundación. Además, su adquisición no parece ser influida por nutrientes que proporcionan grupos metilo, como el ácido fólico.

“Hemos observado que el sistema de formateo del ADN es muy estable en general y las células compensan las fluctuaciones pequeñas en el suplemento de nutrientes”, ha señalado Kühnen. “Por otra parte hay indicaciones de que la variación en este formateo se desarrolla de forma aleatoria. Esto significa que no es posible -no todavía en ninguna tasa- influir externamente si una persona tiene más o menor metilación en la región POMC”.

Implicaciones terapéuticas de los resultados

Los resultados del trabajo, que conectan la metilación y reducida expresión de POMC con el desarrollo de obesidad, ofrecen también una opción terapéutica.

Los investigadores trataron a cinco personas con obesidad grave e hipermetilación de POMC (cuatro hombres y un hombre) con un fármaco que induce la activación de la ruta de señalización de la melanocortina y ha sido utilizado con éxito en pacientes con obesidad causada por mutaciones en la secuencia del gen. Tras varios meses en tratamiento los cinco pacientes experimentaron una reducción en su peso, así como un mejor control de la sensación de saciedad.

”Estos resultados muestran que, cuando el gen POMC sufre cambios epigenéticos, potencialmente puede actuarse a través de la medicación”, señala Kühnen. “Serán necesarios estudios controlados de mayor tamaño para mostrar si el tratamiento con este fármaco podría ser efectivo durante un mayor tiempo y cómo de efectivo y seguro es”, indica el investigador, quien resalta que, en cualquier caso, una medicación de este tipo debería ser una de las piezas de una estrategia de tratamiento más completa.

23 agosto 2023,  Fuente: Genética Médica News

Referencia: Lechner L et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med 2023 Jul 19. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.adg1659

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg1659

El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que provoca la inflamación de órganos y articulaciones, afecta al movimiento y a la piel, y causa fatiga. En los casos más graves, los síntomas suelen ser incapacitantes y sus complicaciones pueden resultar mortales.

No hay cura para la enfermedad, que afecta a unas 75 000 personas en España.

Los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.

Un caso tan grave con una aparición temprana de los síntomas (como el caso de Gabriela) es raro e indica una única causa genética.

En un estudio, publicado en Nature, un equipo liderado por instituciones de Australia y China realizó la secuenciación del genoma completo del ADN de una joven española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía siete años. “Un caso tan grave con una aparición temprana de los síntomas es raro e indica una única causa genética”, indican los autores.

En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores descubrieron una única mutación puntual en el gen TLR7. A través de referencias de Estados Unidos  y del Centro de Inmunología Personalizada de China (CACPI, por sus siglas en inglés) identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.

En el trabajo también han colaborado investigadores del departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid).

Con el objetivo de confirmar que la mutación causa el lupus, los científicos utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR Cas9 para introducirla en ratones. Estos roedores desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, lo que demostró que la mutación del TLR7 era la causa.

La mutación y el modelo de ratón se llaman ‘Kika’

Tanto el modelo de ratón como la mutación recibieron el nombre de ‘Kika’, el nombre que le puso Gabriela a un elefante de peluche que le regalaron en una de sus visitas hospitalarias cuando era niña.

Según explica Carola Vinuesa, autora principal del trabajo, “sigue siendo un gran reto encontrar tratamientos eficaces para el lupus, y los inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones”. En los últimos 60 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos, solo ha aprobado un nuevo tratamiento.

Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces, explica Nan Shen, coautor del estudio.

La científica subraya que “esta es la primera vez que se demuestra que una mutación del TLR7 causa lupus, lo cual proporciona una clara evidencia de que se trata de una de las formas en la que puede surgir esta enfermedad”.

Por su parte, Nan Shen, codirector del CACPI, añade: “Aunque es posible que solamente un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el propio TLR7, sabemos que muchos pacientes presentan signos de hiperactividad en la vía del TLR7. Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces”.

La mutación identificada por los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y monte un ataque contra él, señalan los autores.

Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que el TLR7 sea menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave por covid-19, lo que pone de manifiesto el delicado equilibrio de un sistema inmunitario sano.

Una enfermedad más frecuente en mujeres

El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Como el TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres tienen una.

La identificación de TLR7 como causa del lupus puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus, opina Carmen de Lucas Collantes, coautora.

Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.

Carmen de Lucas Collantes, coautora del trabajo y científica en la UAM. afirma que “la identificación de TLR7 como causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento”.

Gabriela, que sigue en contacto con el equipo de investigación y es ahora una adolescente de 16 años, dice que espera que “este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha contra esta batalla. ¡Ojalá la investigación pueda continuar y terminar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que sufren esta enfermedad!”.

Tratamientos para otras enfermedades autoinmunes 

Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de terapias existentes dirigidos al gen TLR7. Y esperan que el tratamiento de este gen también pueda ayudar a los pacientes con enfermedades relacionadas.

Vinuesa puntualiza que “hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que encajan en la misma familia general que el lupus. El TLR7 también puede desempeñar un papel en estas enfermedades”.

La investigadora acaba de poner en marcha un laboratorio en el Instituto Francis Crick, para seguir desentrañando los mecanismos causantes de la enfermedad que se producen a raíz de mutaciones clave, como la encontrada en el gen TLR7.

mayo 02/2022 (SINC)

Referencia:

Vinuesa C., et al. “TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus”. Nature (27 de abril, 2022).

Expertos de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) y el Instituto Nacional de Medicina Genómica encabezaron un estudio que podría ser clave en el tratamiento médico de quienes padecen esta enfermedad, explicó Sandra Lorena Romero Córdoba, investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBm) de la UNAM, y titular de la investigación.

Refirió que se analizó la información genómica de más de 200 pacientes, tratadas en la Fundación de Cáncer de Mama (FUCAM) que enfrentan este problema de salud en nuestro país y fue comparada con el de pacientes afroamericanas, caucásicas (Estados Unidos y Europa) y asiáticas (usando bases de datos públicas).

El cáncer de mama es la principal causa de tumores en mujeres; expertos estiman que el número de casos podría incrementarse en los próximos años. De acuerdo con el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), en México, durante 2017, de cada 100 ingresos hospitalarios por cáncer, 24 fueron en mama.

Además, esta institución reporta que 37 de cada cien mujeres padecen cáncer de mama, mientras que en el caso de los hombres son solo uno de cada cien. Adicionalmente, en el mundo es la neoplasia (formación anormal de tejido ya sea maligno o benigno) más común y representa un problema de salud cada vez más urgente; se espera que 19’7 millones de casos se presentarán en los próximos diez años.

 “Encontramos una mutación en un gen que se llama AKT1-E17K, que participa en la proliferación celular; es decir, que se mantenga creciendo el tumor. En las pacientes que evaluamos está en un ocho por ciento, mientras que en otras poblaciones no pasaba del cuatro por ciento”, detalló.

Es importante, agregó Romero Córdoba, porque actualmente se realizan pruebas clínicas con moléculas capaces de inhibir a AKT, lo cual significa que podría estar próxima una nueva opción terapéutica para estas pacientes.

Adicionalmente existen diferentes patrones, desde el punto de vista molecular, que podrían explicar cómo se genera un cáncer, similar a lo que ocurre cuando alguien fuma y desarrolla cáncer pulmonar, abundó la universitaria.

Diariamente en nuestras células ocurren errores o cambios en la secuencia del ADN, que requieren ser reparados y aunque hay “policías” que los corrigen, se presentan ocasiones en las cuales por alguna razón no hacen su trabajo y dejan acumular estos errores (mutaciones), dando lugar al cáncer, argumentó la especialista.

Existen patrones de mutaciones a lo largo del ADN donde se generan estos errores, en lo que se conoce como firma mutacional. Ejemplo de ellos son la firma asociada a la falla en la reparación o rotura de las dos cadenas de ADN que ha sido documentada con mayor frecuencia en la población afroamericana.

Los expertos también identificaron la firma APOVEC, este sistema molecular es parte de una defensa viral que, al alterarse, da pie a mutaciones puntuales; y finalmente, una firma asociada a la edad, es decir, se espera que a mayor edad de la paciente, mayor la cantidad de este patrón de mutaciones.

“Estas firmas ya sabíamos que estaban en cáncer de mama; sin embargo, vemos que la firma asociada a la edad, también llamada de reloj, está altamente presente en nuestra población, lo cual no tenía mucho sentido, pues estudios anteriores suelen reportar que las hispanas son más jóvenes que las caucásicas”, precisó la experta del Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, del IIBm.

La investigadora recordó que en México el cáncer de mama se diagnostica, en promedio, a los 52 años mientras que en caucásicas a los 62 años; además, en el estudio también reportaron mayor porcentaje de mujeres menores de 45 años en comparación con las pacientes caucásicas, por lo que ahora una nueva línea de investigación es determinar si el tejido mamario de las mexicanas envejece de forma acelerada con respecto al de otras poblaciones.

Aún sin cáncer, se sabe que el tejido mamario es uno de los que más envejece; es decir, “no hay una correlación directa entre lo que dice el acta de nacimiento y la edad molecular de este tejido”, comentó Romero Córdoba.

 “Esto es importante porque no solo se trata de definir por qué ocurre el cáncer en mujeres cada vez más jóvenes, sino cómo prevenirlo, por ejemplo, a través de cambios en el estilo de vida, dieta, suplementos alimenticios, lo que ayudaría a reducir la carga en el tratamiento de esta enfermedad”, reflexionó.

Un último hallazgo de los expertos mexicanos es la identificación de células de acompañamiento del tumor, unas de ellas son las poblaciones celulares del sistema inmune, que de forma general se encuentran altamente presentes en un subgrupo llamado triple negativo, pero los autores también observaron mayor actividad inmune en un subgrupo llamado luminal A, en los tumores provenientes de mujeres mexicanas, esto es relevante pues abre una puerta para buscar nuevas formas de tratamiento.

Alfredo Hidalgo Miranda, investigador del Instituto de Medicina Genómica, y coautor del trabajo, destacó que desde hace una década en nuestro país se trabaja en el análisis del código genético de las poblaciones originarias y se ha conformado un banco de datos de pacientes con cáncer.

En este caso, las participantes son mujeres atendidas en el FUCAM, en la Ciudad de México, quienes no tenían predisposición hereditaria a desarrollar la enfermedad, sino que se presentó de forma esporádica, y con herramientas moleculares se determinó su ancestría a través de la contribución de cada uno de los componentes de poblaciones mexicanas nativas y europeo.

 “Aunque no fue seleccionada en el sentido de poblaciones amerindias nativas, sí conocemos cuál es su representatividad en las muestras. Es decir, la alteración que encontramos no se da de forma hereditaria, sino una vez que la persona es adulta”, destacó Hidalgo Miranda.

El experto del Laboratorio de Genómica del Cáncer enfatizó que el trabajo, publicado recientemente en la revista Nature Communications, es un gran orgullo porque los investigadores participantes son de instituciones nacionales: expertos de la UNAM, del Instituto Nacional de Medicina Genómica, el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y la FUCAM.

“El trabajo ha sido muy bien recibido por la comunidad científica nacional e internacional, y la revista que lo publicó lo considera como uno de los 50 artículos más interesantes del área de cáncer difundidos recientemente, lo que demuestra que en México tenemos investigadores de muy alto nivel que pueden realizar este tipo de trabajos en el país”, concluyó.

 junio 08/2021 (Dicyt)

Referencia:

Romero-Cordoba S.L., Salido-Guadarrama I., Rebollar-Vega R., Tenorio-Flores A., Bautista-Piña V., Villegas-Carlos F., Domínguez-Reyes C., Hidalgo-Miranda A.: Abstract PO-220: Comprehensive «omic» portraits of breast cancer in Mexican-Hispanic women. DOI: 10.1158/1538-7755.DISP20-PO-220 Published December 2020

Investigadores del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto Universidad de Valladolid (UVa)-CSIC, lideran un importante avance científico publicado en la revista  PLOS One, una herramienta basada en fluorescencia capaz de monitorizar la capacidad de edición genética que se consigue con las diferentes técnicas disponibles hoy en día, como la conocida CRISPR. Además, el sistema que han desarrollado ayudará a encontrar nuevos métodos de edición genética mejorados.

Como detallan a DiCYT los investigadores del IBGM María Simarro y Miguel de la Fuente, el término edición génica se refiere a los métodos que permiten manipular genes específicos de nuestro genoma, ya sea insertando o eliminando fragmentos de ADN en un sitio concreto, o corrigiendo las mutaciones que esos genes puedan tener.

Gracias a las técnicas de edición genética, es posible generar modelos de enfermedades que antes apenas se podían estudiar, obtener nuevos métodos diagnósticos y por supuesto diseñar tratamientos novedosos frente a enfermedades, “reparando” regiones alteradas del genoma.

Hasta hace unos años, esta clase de manipulación genética era difícil de realizar. Sin embargo, en la actualidad “existen diversas herramientas que lo permiten, y gracias a este nuevo trabajo va a ser posible monitorizar la frecuencia de edición génica que se consigue con cada una de ellas”, apuntan.

 “Esto permite comparar la eficiencia de estos diversos métodos y ensayar otros nuevos para mejorar dicha frecuencia, así como explorar si el uso de diferentes químicos alteran el proceso y en qué medida”, añaden.

Una célula modificada genéticamente

La técnica desarrollada por el equipo del IBGM junto a investigadores del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) de Argentina y la Academia Polaca de Ciencias, es una nueva línea celular que se basa en la fluorescencia para indicar de manera precisa el efecto de la edición genética sobre un proceso clave: la recombinación homóloga.

En esta línea celular, los investigadores han introducido una sola copia de un gen que codifica para una proteína fluorescente (denominada eGFP). Pero este gen no está completo, por lo que no se genera la proteína entera y esta célula no emite la fluorescencia verde que debería cuando se observa en un microscopio adecuado.

Para conocer la efectividad de una técnica de edición genética, el equipo propone realizar un ensayo utilizando esta línea celular. “Si en esta línea celular se introduce un ADN editado con secuencias homólogas al gen introducido y que además lleva el fragmento de ADN que le falta a la célula, entonces opera el mecanismo de recombinación homóloga y el ADN donante sustituye y repara el gen endógeno”, explican. De este modo, la célula ya sí sería capaz de producir la proteína eGFP completa que emite luz verde y hace fácilmente detectables en el microscopio las células donde la corrección del gen ha sucedido.

“Con este trabajo aportamos una herramienta de fácil uso que utiliza una célula modificada genéticamente para la cuantificación precisa del efecto sobre la recombinación homóloga que pueden tener las diversas manipulaciones experimentales, o bien distintos vectores donantes, o bien paneles de drogas o químicos; con el objetivo de hallar nuevos tratamientos que mejoren la edición genética con una baja toxicidad y de una forma específica”, concluyen.

 junio 05/2021 (Dicyt)

Referencia

Bernardi A, Gobelli D, Serna J, Nawrocka P, March-Rosselló G, Orduña A, et al. (2021) Novel fluorescent-based reporter cell line engineered for monitoring homologous recombination events. PLoS ONE 16(4): e0237413. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237413

¿Cómo llegó el coronavirus a España? ¿Cómo se extendió por nuestro territorio? La respuesta a estas preguntas está en los aproximadamente 30 000 nucleótidos que forman la cadena de ARN del SARS-CoV-2. Estas piezas no son siempre idénticas, sino que varían entre pacientes y a lo largo del tiempo debido a pequeños fallos que se producen durante la multiplicación del virus. La secuenciación de miles de muestras de pacientes permite reconstruir brotes y desvelar la naturaleza del patógeno. Conforme este puzle genómico se completa, aumenta nuestro conocimiento para combatir la pandemia.

Hacemos un repaso a la reconstrucción de este puzle y aprovechamos para desmentir algunas ideas erróneas surgidas de la interpretación de estudios no validados.

El extraño coronavirus de la primera ola

Un estudio del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades publicado en la revista Eurosurveillance, en el mes de agosto analizó las 39 000 secuencias disponibles hasta el 10 de julio, recogidas en 35 países de la región europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Su objetivo era estudiar la distribución geográfica y temporal de los distintos grupos genómicos (del inglés, clade) del coronavirus.

Estas pequeñas variaciones del SARS-CoV-2 provienen de un mismo ancestro, lo que permite retroceder en el tiempo para saber lo que pasó en el continente durante las primeras semanas y meses de pandemia. Así, España destaca en los resultados del trabajo por lo raro de los grupos genómicos observados en las aproximadamente 1 800 secuencias de la primera ola analizadas en nuestro país.

España destaca por lo raro de los grupos genómicos observados en las 1 800 secuencias de la primera ola analizadas en nuestro país. “El clado 19B/S ha sido muy raro, excepto en España y Kazajistán”, dicen las autoras del estudio

“El clado 19B/S ha sido muy raro, excepto en España y Kazajistán”, mientras que “las frecuencias fueron variadas en la mayoría de territorios”. Junto a este, nuestro país mostró un segundo grupo genómico, el 20A/G, “y muy poco de los otros”, según escriben los autores. En otras palabras, la diversidad de los coronavirus españoles fue escasa durante los inicios de la pandemia.

“El coronavirus que circuló en la primera ola en España pertenece a grupos antiguos, cuyas secuencias son de las primeras que salieron de Asia”, explica a SINC la investigadora del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y coautora del estudio, Inmaculada Casas.

Es una situación que se ve en todas las Comunidades Autónomas: “Más o menos tienen el mismo porcentaje [de estas variantes], que es muy alto si se compara con el resto de países europeos”.

Antes de continuar, conviene aclarar que en el contexto del nuevo coronavirus no se puede hablar de cepas (como las de la gripe), sino de variantes. Casas explica el motivo, que no es baladí: “Hay tan poca variedad en el coronavirus que se habla ‘grupos genómicos’, clados. Y dentro de cada grupo hay linajes”.

Atrapados en una primavera confinada

España fue uno de los primeros países europeos en los que la incidencia del coronavirus empezó a destacar. ¿A qué se debe esta falta de variación? “Las medidas de contingencia que se adoptaron para frenar la expansión del virus fueron de las más agresivas de Europa”, comenta Casas. “En febrero casi no había casos, solo importados, y cuando empezó a circular, al estar todo el país confinado y cerrado, no tuvimos una importación de nuevos grupos genómicos que estaban circulando en otros territorios”.

Como en El mundo perdido de Arthur Conan Doyle, los coronavirus españoles quedaron atrapados en el tiempo durante la primavera. “Los que se quedaron al principio de la pandemia, los más antiguos, estuvieron circulando más tiempo, a diferencia de otros países donde sí hubo una entrada de otros [grupos genómicos de SARS-CoV-2] porque las medidas de restricción no fueron tan estrictas”.

Con la nueva normalidad del verano, el virus del grupo 19 desapareció para siempre: “Ahora son más parecidos a los del año 2020”, dice Casas

Es importante señalar que este trabajo es una fotografía de los primeros virus que circularon en marzo y abril, durante la implementación de las medidas de aislamiento, por lo que el escenario descrito en el estudio ya ha variado. “El objetivo era mirar lo que había en la base de datos de secuencias al inicio de la pandemia en los distintos países”, explica Casas. “Ahora empezamos a tener las secuencias de lo ocurrido en verano, pero esos virus ya no son de esos linajes antiguos, sobre todo con las introducciones que ha habido con el turismo y la movilidad”.

“El grupo inicial es el 19S [el número hace referencia al año 2019, cuando empieza la nomenclatura]. Todos los virus de Wuhan y de los países que empezaron entran dentro de ese linaje S, que fue exportado a Alemania y demás lugares”. También a España. “Estaban en China, evolucionaron un poco, llegaron aquí y con nuestras medidas de contención siguieron circulando”, añade Casas. Con la nueva normalidad del verano, el virus del grupo 19 desapareció para siempre: “Ahora son más parecidos a los del año 2020”.

El misterio de Kazajistán… e Italia

El lector quizá se pregunte a qué se debe la conexión con Kazajistán. Esa pregunta, por desgracia, quedará sin resolver. La investigadora del ISCIII y coautora del estudio María Iglesias sugiere que la explicación pueda estar en el “sesgo en la elección de muestras” que se secuenciaron allí.

Es algo que también señala el estudio: “En aquellos países con pocas secuencias, la distribución de los grupos genómicos puede ser poco fiable y puede haber un sesgo hacia aquellos que dominaron en diferentes fases de la pandemia según las estrategias de muestreo de cada momento y el tiempo en el envío de las secuencias”. Casas aclara que los territorios con menos recursos “no tienen secuencias ni un biobanco que guarde todas las muestras de la pandemia” como sucede en nuestro país.

Iglesias rechaza que este tipo de sesgos haya afectado a los resultados españoles: “En España esta posibilidad no existe porque hay muchas muestras analizadas a lo largo del tiempo”. Sí considera “curioso” que Italia no tenga un perfil similar al de España y sí muestre variabilidad en sus grupos genómicos. “Quizá, al ser el origen del brote en Europa y tener mucho flujo turístico, tuviera más virus diferentes circulando y por eso vemos perfiles diferentes”.

Entró muchas veces desde enero, pero no cuajó

Un estudio de Iglesias, compartido en forma de preprint en abril y publicado hace unos días en la revista Journal of Virology, coincide con el trabajo de Eurosurveillance: el virus tuvo varios focos de entrada en España, pero solo unas pocas de estas ascuas prendieron y se extendieron, lo que provocó un efecto fundador.

“Es algo que ha pasado en toda Europa: tener una única entrada es algo que ya no sucede”, explica Iglesias en referencia a la alta conexión que existe hoy entre países y territorios. “Normalmente hay varias y en algunos sitios, donde la transmisión es más fuerte, podemos trazar mejor el origen de esos linajes y su región geográfica”.

Las variantes del inicio fueron sustituidas por otras con una mutación que hoy domina en todo el mundo: D614G. El estudio de María Iglesias concluyó que su ventaja es fruto de una mayor capacidad infectiva.

Es lo que hizo Iglesias, que encontró 62 variantes de SARS-CoV-2 introducidas en España, de las que cuatro generaron transmisión local entre finales de enero y principios de febrero. Así, la variante 19B se convirtió en la reina de la jungla durante un tiempo.

Este reinado no duró mucho: las variantes más frecuentes al inicio fueron sustituidas por otras con una mutación en la proteína de la espícula del virus que hoy domina en todo el mundo: D614G. El estudio de Iglesias también concluyó, mediante experimentos in vitro, que esta ventaja no es casual sino fruto de una mayor capacidad infectiva.

Cuidado con las malinterpretaciones genómicas

La idea de un coronavirus raro, único y antiguo circulando por España en los primeros meses de la pandemia resulta tan interesante como atractiva para hacer juicios precipitados. Casas niega rotundamente que esto pueda tener relación alguna con la letalidad observada en marzo, una mejor —o peor— transmisión del virus en nuestro país o una mayor susceptibilidad a reinfecciones futuras.

“La letalidad es una forma de interpretar los datos”, advierte Casas. “No tiene nada que ver con el virus, sino que es una cuestión de cómo medir variables epidemiológicas”.

Así, en la primera ola la mayoría de positivos eran pacientes que ingresaban graves, mientras que en verano se incrementaron los diagnósticos para detectar casos leves, lo que disminuyó la proporción de fallecidos. Por todo ello considera  “erróneas” las ideas que sugieren que el virus es hoy menos virulento.

Tampoco cree que se puedan hacer extrapolaciones sobre una mayor transmisión. De hecho, la mutación en la proteína de la espícula D614G culpable de una mejora en la transmisibilidad del SARS-CoV-2 es más reciente que la variante 19B/S que predominó en España por entonces. Casas matiza que esto no quiere decir que las versiones anteriores del coronavirus fueran incapaces de contagiar.

“El virus es muy parecido desde el principio, no puede decirse que los grupos antiguos sean tremendamente diferentes a los de ahora, y menos en términos de control inmunitario”, explica Casas

“Cuando se estudia la espícula del virus se ve que es un supervirus muy adaptado al ser humano desde el primer momento. No le hacen falta mutaciones para adaptarse mejor y me atrevo a decir que cualquiera que se produzca, tanto en la espícula como en otras regiones genómicas, va a ir en su contra”, dice la investigadora. “Ahora mismo está muy adaptado al receptor del ser humano y de los mamíferos ACE2 y cualquier cambio le podría salir mal”.

Casas asegura que las progenies virales que sobreviven y circulan hoy son las que están mejor adaptadas, pero no considera alarmante que en 30 000 nucleótidos haya una mutación en la proteína de la espícula. “Para los que trabajamos con gripe esto no es nada”, comenta, en relación con la alta tasa de variabilidad de este otro virus.

¿Podrían los españoles que estuvieron expuestos al coronavirus de marzo ser más propensos a una reinfección futura? Casas también lo niega. “El virus es idéntico. Aunque tenga varias mutaciones, los anticuerpos que reconocen la espícula de los grupos iniciales siguen reconociendo los virus de octubre a la perfección”. En otras palabras, el virus no se “escapa” de nuestro sistema inmunitario con tanta facilidad como el de la gripe.

Estos tres puntos pueden resumirse en uno solo: “El virus es muy parecido desde el principio, no puede decirse que los grupos antiguos sean tremendamente diferentes a los de ahora, y menos en términos de control inmunitario”.

Divulgación responsable y resultados preliminares

La directora del ISCIII, Raquel Yotti, iba un paso más allá en un tuit reciente, en el que advertía contra otro tipo de malinterpretaciones, fruto de sacar “conclusiones contundentes” a partir de “estudios aún no revisados”. Mencionaba también la “irresponsabilidad” de que estos trabajos preliminares puedan servir [como sucedió en algunos medios] para “culpar, estigmatizar o reforzar estereotipos”.

Las 30 000 letras que forman el coronavirus pueden revelarnos mucho sobre su origen, pero también señalar a colectivos desfavorecidos y a países enteros. Por ejemplo, un preprint aún no revisado, cuyas conclusiones aclaramos en este artículo, sugiere que la variante del SARS-CoV-2 que domina hoy Europa surgió entre los temporeros de Aragón y Cataluña. Yotti cree que hay que apostar por los matices a la hora de comunicar trabajos en medios: “Es muy raro que un artículo científico haga afirmaciones contundentes, pero con la pandemia hay mucha atención mediática”.

Esto provoca que en los medios “mensajes científicos se simplifiquen y se corra el riesgo de perder rigor y enviar mensajes erróneos que puedan ser muy perjudiciales”, continúa Yotti. “[En el ISCIII] intentamos trasladar a nuestros investigadores esa precaución y sentido de la responsabilidad con todo lo que no está publicado y que se encuentra en el ámbito de las hipótesis, las ideas y las prepublicaciones”.

Por el contrario, “cuando se lanza una noticia al mismo tiempo que una prepublicación”, no se da tiempo a que otros investigadores analicen los datos. En el caso del reciente trabajo que sitúa los brotes entre temporeros como origen de la nueva variante, Yotti cree que “hay ciertas cuestiones aún por dirimir”, pide cautela y lamenta que tras su difusión mediática quede la noción de que “España está distribuyendo el virus por el mundo entero”.

Conocer al enemigo para saber cómo atacarlo

Las técnicas de secuenciación masiva se han implementado por todo el mundo a gran velocidad, en un esfuerzo por aumentar el conocimiento genómico del coronavirus. ¿Cómo ayudan este tipo de estudios en nuestra lucha contra la COVID-19? Casas explica que resulta muy útil conocer si un virus cambia con rapidez o no, tanto para el control de la pandemia como para el tratamiento de los pacientes y el desarrollo de vacunas.

El diseño de tratamientos no es el único afectado por la variabilidad del coronavirus. “Es crucial saber la tasa de variación del SARS-CoV-2 en el diseño de las vacunas”, dice Casas

“La formación de resistencias es algo muy preocupante a la hora de tratar las infecciones virales”, asegura. Algunos virus intentan “escapar” del tratamiento dado al paciente, porque su alta tasa de variación genera progenies resistentes. Sin embargo, en patógenos que cambian menos, como el SARS-CoV-2, “se pueden usar mayores dosis de antivirales y moléculas más agresivas” con menos miedo a que esto pase.

El diseño de los tratamientos no es el único que se ve afectado por la variabilidad del coronavirus. “Es crucial saber la tasa de variación del SARS-CoV-2 en el diseño de las vacunas”, dice Casas. Por este motivo, defiende que este tipo de estudios genómicos “aportarán muchísima luz” a la hora de “evaluar la eficacia de las vacunas en el futuro”.

“Cuando se dirigen los anticuerpos contra un virus vacunal lo normal en un virus de ARN [como el coronavirus] es que intente escapar de ese control”, aclara Casas. Esto incluye a virus cuya tasa de mutación es baja en comparación con la de la gripe, como sucede con el SARS-CoV-2. “Estos estudios nos permitirán evaluar esas vacunas”. En otras palabras, prever cómo reaccionará el patógeno ante esa amenaza.

A todo esto hay que sumar que “es muy interesante” saber la variabilidad y secuencias de los virus que circulan en ciudades y brotes para “poder atajarlo e instaurar medidas de control específicas y adecuadas”. A fin de cuentas, “no hay un tratamiento general para las enfermedades virales. Cada una es un mundo y tiene sus características”.

noviembre 15/2020 (SINC)

El genoma humano contiene unos 20 000 genes encargados de codificar proteínas, esas moléculas que desempeñan gran variedad de funciones dentro de una célula: estructurales, mecánicas, bioquímicas y de señalización. Sin embargo, las partes codificantes de nuestros genes solo representan alrededor del 2 % de todo el genoma.

Durante las últimas dos décadas, los científicos han estado tratando de averiguar qué hace el 98 % restante de nuestro ADN. Uno de los grandes desafíos ha sido el mapeo de los elementos funcionales –las regiones que determinan el grado de expresión de los genes– en ese alto porcentaje.

El proyecto de la Enciclopedia de Elementos de ADN (más conocido como ENCODE) se creó en 2003, poco después de la primera secuenciación completa del genoma humano, con el objetivo de crear un catálogo de dichos elementos funcionales y perfilar su papel en la regulación génica.

 “El proyecto ENCODE ha abierto nuevas fronteras anteriormente desconocidas para entender el código de la vida humana”, explica Manuel Muñoz Aguirre, investigador del CRG y uno de los autores de este macroestudio

Desde entonces, miles de investigadores de todo el mundo se han valido de sus datos para arrojar luz sobre la biología del cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la genética humana, entre otros. Esta semana, una colección de 14 artículos en la revista Nature hace pública la tercera fase de este programa, que proporciona nuevos hallazgos sobre la organización y función del genoma.

En 2007, la fase piloto buscó elementos funcionales en el 1 % del genoma de unas pocas líneas celulares humanas. Cinco años más tarde, la segunda fase amplió la búsqueda a todo el genoma en más líneas celulares humanas. Ahora, la última fase ha generado el catálogo más completo, con células tomadas directamente de tejidos.

El equipo, formado por un consorcio internacional de aproximadamente 500 científicos, ha conseguido publicar un registro online de más de 1 200 000 candidatos a elementos funcionales del ADN en el genoma humano y roedor –muy similares genómica y biológicamente–, un logro que ayudará a revelar cómo la variación genética da forma a la salud y las enfermedades humanas.

“Si pensamos en el genoma como un libro, los resultados de este estudio representan un antes y un después en la descripción de sus capítulos, letras y contenido”, explica a Sinc Manuel Muñoz Aguirre, investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y uno de los autores de un estudio complementario realizado con datos de ENCODE. “Este proyecto ha abierto nuevas fronteras para entender el código de la vida humana”.

“Entender la composición del genoma humano es vital para deducir los mecanismos que forman parte de los procesos biológicos normales, así como los que tienen un papel en la manifestación de enfermedades”, añade Muñoz Aguirre.

Por qué es importante este catálogo

El propósito principal de ENCODE es identificar y caracterizar los elementos del genoma que podrían tener un rol potencial en la regulación de los genes, algo fundamental para avanzar en el conocimiento sobre cómo funciona el cuerpo humano.

Además, esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora. “Es un compendio tan amplio de datos biológicos que puede servir como base para contestar muchos tipos de preguntas diferentes acerca del funcionamiento de nuestro cuerpo”, apunta Muñoz Aguirre. “Es un proyecto ejemplar de colaboración científica desde distintas partes del mundo”.

Esta enciclopedia del genoma es fácilmente accesible a la comunidad investigadora: ha motivado más de 2 000 publicaciones de expertos no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos del proyecto

Estos esfuerzos en la ciencia abierta han dado como resultado más de 2 000 publicaciones de investigadores no pertenecientes a ENCODE, que han utilizado los datos generados por el proyecto.

Sobre cómo estos hallazgos pueden cambiar la forma en la que nos enfrentamos a distintas patologías, el experto del CRG lo tiene claro: “Caracterizar los elementos reguladores en nuestro genoma es indispensable para describir cómo este puede cambiar al cursar una enfermedad”.

En el caso del cáncer, donde ocurren muchas mutaciones y cambios en el genoma, saber si estas mutaciones afectan a los elementos reguladores puede ayudar a los equipos investigadores a entender cómo funcionan los distintos mecanismos detrás del tumor –así como de otras patologías–, e identificar tratamientos potenciales.

Llevar el ARN a la genómica

Otros trabajos de la colección utilizan los datos de ENCODE para revelar los principios que rigen el funcionamiento de algunos elementos funcionales. Por ejemplo, los expertos mapearon las interacciones de la cromatina (un complejo de ADN y proteínas) en 24 tipos de células humanas y descubrieron que las diferencias en el bucle de cromatina entre los tipos de células pueden afectar a la expresión de los genes.

Los resultados también pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Además, los investigadores han identificado muchos sitios adicionales que codifican las moléculas de ARN que probablemente influyan en la expresión de los genes. Estas secuencias de ARN no se traducen en proteínas, sino que actúan de diversas maneras para controlar la cantidad que se produce a partir de los genes codificantes.

También se ha explorado el papel regulador de los elementos reguladores en cis –regiones no codificantes del ADN que regulan la transcripción de los genes cercanos– durante el desarrollo prenatal de los mamíferos en los ratones.

Así, tres de los artículos publicados presentan información sobre los ratones fetales durante ocho etapas de desarrollo. Los resultados pueden servir de punto de partida para la investigación de los elementos reguladores que intervienen en los trastornos del desarrollo humano.

Solo cinco grupos de células en el cuerpo

En una publicación en Genome Research, complementaria al informe ENCODE, un equipo dirigido por Thomas Gingeras del Laboratorio Cold Spring Harbor (CHSL) de EE UU y Roderic Guigó del CRG detalla que las células del cuerpo humano pueden clasificarse en cinco grupos principales.

Los investigadores crearon esta nueva clasificación monitorizando el transcriptoma (conjunto de transcripciones de genes) de las células primarias en múltiples órganos. Los cinco grupos celulares actúan como bloques de construcción fundamentales, a partir de los cuales se ‘ensamblan’ los tejidos y órganos del cuerpo humano.

ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero no fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras

Basándose en la expresión de estos genes, los autores estimaron la composición celular de los tejidos, y descubrieron que esta composición refleja los rasgos fenotípicos de los tejidos y cambia con la edad, el sexo y los estados de enfermedad.

“Entender esto es un buen primer paso para la caracterización de lo que ocurre en una patología”, declara Muñoz Aguirre. “Al contrastar la información entre individuos enfermos y saludables, tendremos una pista para entender qué puede salir mal en las células”.

El proyecto ENCODE ha comenzado ya su cuarta fase, empleando nuevas tecnologías e investigando tipos de células adicionales. “Esta enciclopedia es un recurso vivo. Tiene un principio pero en realidad no tiene fin. Seguirá mejorando y creciendo a medida que pase el tiempo”, concluye Thomas Gingeras.

agosto 09/2020 (SINC)

Referencias:

• Expanded encyclopaedias of DNA elements in the human and mouse genomes. DOI 10.1038/s41586-020-2493-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2493-4
• Perspectives on ENCODE. DOI 10.1038/s41586-020-2449-8 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2449-8
• A large-scale binding and functional map of human RNA-binding proteins. DOI 10.1038/s41586-020-2077-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2077-3
• Landscape of cohesin-mediated chromatin loops in the human genome. DOI 10.1038/s41586-020-2151-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2151-x
• Occupancy maps of 208 chromatinassociated proteins in one human cell type. DOI 10.1038/s41586-020-2023-4 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2023-4
• An atlas of dynamic chromatin landscapes in mouse fetal development. DOI 10.1038/s41586-020-2093-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2093-3
• Spatiotemporal DNA methylome dynamics of the developing mouse fetus. DOI 10.1038/s41586-020-2119-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2119-x
• The changing mouse embryo transcriptome at whole tissue and single-cell resolution. DOI 10.1038/s41586-020-2536-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2536-x
• Global reference mapping of human transcription factor footprints. DOI 10.1038/s41586-020-2528-x https://www.nature.com/articles/s41586-020-2528-x
• Index and biological spectrum of human DNase I hypersensitive sites. DOI 10.1038/s41586-020-2559-3 https://www.nature.com/articles/s41586-020-2559-3
• An integrative ENCODE resource for cancer genomics. DOI 10.1038/s41467-020-14743-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-14743-w
• Transcriptional activity and strain-specific history of mouse pseudogenes. DOI 10.1038/s41467-020-17157-w https://www.nature.com/articles/s41467-020-17157-w
• Detecting sample swaps in diverse NGS data types using linkage disequilibrium. DOI 10.1038/s41467-020-17453-5 https://www.nature.com/articles/s41467-020-17453-5
• Supervised enhancer prediction with epigenetic-pattern recognition and targeted validation. DOI 10.1038/s41592-020-0907-8 https://www.nature.com/articles/s41592-020-0907-8

Científicos del Centro Nacional de Investigadores Cardiovasculares (CNIC),  han descrito los mecanismos responsables de la competencia entre genomas mitocondriales cuando conviven en la misma célula. El trabajo, publicado en Science Advances, estudia por qué la presencia simultánea de más de un tipo de ADN mitocondrial en las células es rechazada por la mayoría de los tejidos, que seleccionan una única variante que es diferente según dicho tejido.

El ADN mitocondrial es una parte del material genético, transmitido únicamente desde las madres a su descendencia. Los investigadores explican que el proceso de selección entre ADN mitocondriales que conviven en la misma célula depende de su impacto en el metabolismo celular y puede ser modulado tanto por variaciones en la función de diversos genes como por la acción de fármacos o alteración de la dieta de los animales. Todos estos factores determinan la preferencia del tipo de genoma mitocondrial seleccionado.

La célula es capaz de reconocer y seleccionar de forma específica las mitocondrias con uno u otro ADN mitocondrial, lo que les otorga sutiles diferencias funcionales

El estudio, resultado de más de cinco años de investigación y colaboraciones con diversos laboratorios de Europa, revela que la célula es capaz de reconocer y seleccionar de forma específica las mitocondrias con uno u otro ADN mitocondrial, lo que les otorga sutiles diferencias funcionales que las hacen más o menos eficientes para distintos tipos de células dependiendo de sus necesidades metabólicas. Esto explica que el ADN mitocondrial preferido sea distinto en diferentes tipos celulares.

“La selección del ADN mitocondrial depende del tipo celular y no del tipo de tejido, como se creía hasta el momento”, señala Ana Victoria Lechuga-Vieco, primera autora del artículo. “Además, la preferencia celular por un tipo de mitocondria depende del programa metabólico de la misma y de diversos genes nucleares que afectan de forma sutil el metabolismo y el control de calidad mitocondrial. Hemos descrito este mecanismo como un proceso de selección funcional”.

Obtenidas dianas moleculares

Las mitocondrias, orgánulos celulares presentes en el citoplasma de la mayoría de las células eucariotas, suministran la mayor parte de energía a la célula a través de la generación de ATP [trifosfato de adenosina, la principal fuente de energía de los seres vivos] en la cadena respiratoria. Estos orgánulos contienen su propio genoma, representan menos del 0,2 % de la información genética celular del ser humano y codifican un total de 37 genes.

La mezcla de variantes mitocondriales coexistiendo en una misma célula es más frecuente de lo esperado en el ser humano y puede ser provocada por nuevos tratamientos en enfermedades mitocondriales y nuevas tecnologías médicas relacionadas con la donación mitocondrial. Esta situación se denomina técnicamente heteroplasmia. Entender sus implicaciones es de vital importancia para evaluar la seguridad de los procedimientos que pueden causarla, señala José Antonio Enríquez, coordinador del trabajo.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón con distintos genomas mitocondriales coexistiendo en la misma célula. Este sistema permite entender cómo la célula puede advertir la presencia de más de un tipo de ADN mitocondrial y el estudio de la complejidad en la comunicación entre el núcleo y las mitocondrias.

Además, añaden los investigadores, el estudio ha definido dianas moleculares para desarrollar herramientas que modularían la selección del ADN mitocondrial y metabolismo celular como medio para prevenir la generación de heteroplasmia accidental derivada de nuevas tecnologías médicas, entre las que se encuentra el trasplante de mitocondrias sanas para prevenir enfermedades mitocondriales, la inyección de mitocondrias en ovocitos para incrementar la fertilidad, o la propuesta de transferir mitocondrias entre células como opción terapéutica en diversas patologías (cardiovasculares, pulmonares o nerviosas) utilizando técnicas de terapia celular.

agosto 04/2020 (SINC)

Referencia:

Lechuga-Vieco V., et al.: Cell identity and nucleo-mitochondrial genetic context modulate OXPHOS performance and determine somatic heteroplasmy dynamics. Science Advances  29 Jul 2020: Vol. 6, no. 31, eaba5345 DOI: 10.1126/sciadv.aba5345

El estudio ha contado con la financiación de The International Human Frontier Science Program Organization (HFSP RGP0016/2018) y en él han colaborado investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), de la Universidad de Zaragoza, del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IISA), de la Universidad de Salamanca, de la Universidad de Bergen (Noruega), el MRC Human Immunology Unit, Weatherall Institute of Molecular Medicine de la Universidad de Oxford (Reino Unido),del IRCCS ICS-Universidad de Pavía (Italia), del Imperial College London, del Centro de Investigación Cooperativa en Biomateriales CIC biomaGUNE y de la Universidad Complutense de Madrid.

Los neandertales y los humanos modernos han mezclado e intercambiado genes varias veces a lo largo de los milenios. Ahora se ha descubierto que las personas que han heredado una variante genética para un canal de iones tienen un umbral de dolor más bajo, es decir, lo sienten antes.

El dolor está mediado por células nerviosas especializadas que se activan cuando algo potencialmente dañino afecta a varias partes del cuerpo. Estas células tienen un canal de iones de sodio especial que desempeña un papel clave en el inicio del impulso eléctrico que señaliza esa sensación y la envía al cerebro.

Un nuevo estudio de investigadores del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva (Alemania) y del Instituto Karolinska (Suecia) indica que las personas que han heredado la variante genética neandertal de este canal de iones experimentan más dolor. Los resultados del trabajo se han publicado en el último número de la revista Current Biology.

Los autores han utilizado los datos de un gran estudio de población de Reino Unido y han descubierto que aquellas personas que tienen la variante neandertal del canal de iones experimentan más dolor.

En la actualidad, los científicos disponen de varios genomas neandertales de alta calidad con los que pueden identificar los cambios genéticos que estaban presentes en esa especie, investigar sus efectos fisiológicos y examinar sus consecuencias cuando se producen en los humanos actuales.

Al investigar un gen que conlleva tales cambios, el equipo liderado por el neurocientífico Hugo Zeberg encontró que algunas personas, especialmente de América Central y del Sur, pero también de Europa, han heredado una variante neandertal de un gen que codifica un canal de iones que inicia la sensación de dolor.

Los autores han utilizado para su trabajo los datos de un enorme estudio de población de Reino Unido y han descubierto que aquellas personas que tienen la variante neandertal del canal de iones experimentan más dolor. El factor más importante para la intensidad de dolor que la gente reporta es su edad. Pero llevar esta variante hace que se sienta más dolor, similar al que se experimentaría si se tuvieran ocho años más, dice Zeberg.

Tres diferencias de aminoácidos 

Esta variante, explica el investigador, contiene tres diferencias de aminoácidos con respecto a la variante común ‘moderna’. Mientras que las sustituciones de un solo aminoácido no afectan a la función del canal de iones, la variante neandertal completa que lleva estas tres sustituciones conduce a una mayor sensibilidad al dolor en las personas de hoy en día, destaca.

A nivel molecular, el canal de iones neandertal se activa más fácilmente, lo que podría explicar por qué las personas que lo han heredado tienen un umbral de dolor más bajo.

Es difícil decir si los neandertales experimentaban más dolor porque este se modula tanto en la médula espinal como en el cerebro, dice el coautor Svante Pääbo, considerado ‘padre’ del genoma neandertal, «pero nuestro trabajo muestra que su umbral para iniciar los impulsos de dolor era más bajo que en la mayoría de los humanos actuales».

Referencia Bibliográfica:

Zeberg H., Dannemann M., Sahlholm K., Tsuo K., Maricic T., Wiebe V., W., Robinson H.P.C.,  Kelso J., Pääbo S.: A Neanderthal Sodium Channel Increases Pain Sensitivity in Present-Day Humans. Current Biology, 2020; DOI: 10.1016/j.cub.2020.06.045

La obesidad es cada vez más abundante en la sociedad y las patologías que la acompañan deterioran la calidad y la esperanza de vida.

Las personas con obesidad a menudo desarrollan enfermedades como hipertensión, asma, diabetes o depresión. Pese a que numerosos estudios epidemiológicos ya habían analizado una posible relación, hasta el momento se desconocía si la obesidad era causa, consecuencia o fruto de las mismas condiciones genéticas que dichas comorbilidades.

Un estudio liderado por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundación la Caixa, ha identificado distintos cambios en la estructura de los cromosomas que explican la tendencia a que la obesidad se desarrolle junto con otras enfermedades.

La investigación, publicada en el American Journal of Human Genetics, surge de la colaboración con la Universidad Pompeu Fabra (UPF), la Universidad de Adelaida, el Centro del Genoma de Estonia y el Centro de Supercomputación de Barcelona. El trabajo utiliza datos de más de 400.000 individuos.

Distintos cambios en la estructura de los cromosomas explican la tendencia a que la obesidad se desarrolle junto con otras enfermedades

“Las inversiones cromosómicas son reordenamientos que provocan que un segmento del ADN se escriba en sentido inverso, es decir, la orientación de dicho fragmento es la opuesta a la que sigue la secuencia de referencia”, afirma Juan Ramón González, coordinador del trabajo y jefe del Grupo de Bioinformática en Epidemiología Genética de ISGlobal.

“Este tipo de mutaciones pueden alterar la función de varios genes situados en el interior o cerca de las regiones invertidas. Por eso, las inversiones hacen más susceptibles a ciertas personas a presentar enfermedades que a menudo aparecen juntas, como sucede con la obesidad y la hipertensión, por ejemplo”, añade.

De acuerdo con los resultados, algunas inversiones habituales en la población son más frecuentes en personas obesas con al menos una de las enfermedades relacionadas. De hecho, el equipo ha descrito tres inversiones cromosómicas que son frecuentes en personas con obesidad y asma, obesidad e hipertensión y obesidad y depresión.

Este es el primer estudio que evalúa minuciosamente el papel de las inversiones comunes en distintos rasgos humanos, comenta González. El investigador, junto a su equipo, lleva diez años con el desarrollo de herramientas bioinformáticas que permitan estudiar este tipo de alteraciones, hasta la fecha imposibles de analizar a gran escala.

Obesidad y diabetes

Entre los hallazgos destaca el aumento de la frecuencia en personas obesas y diabéticas de una inversión ubicada en el cromosoma 8. “Observamos este fenómeno en la gran cohorte de población del biobanco del Reino Unido y lo validamos en los consorcios globales de diabetes (70KforT2D)”, asegura González. Además, establecimos los mecanismos moleculares por los que esta inversión puede relacionar ambas enfermedades.

Entre los hallazgos destaca el aumento de la frecuencia en personas obesas y diabéticas de una inversión ubicada en el cromosoma 8.

Según describe el artículo, esta inversión cromosómica puede cambiar la expresión génica o alterar el efecto que ciertas variantes genéticas tienen en la expresión de genes clave para la obesidad y otros que regulan la de la insulina, pudiendo provocar diabetes.

Nuestros resultados arrojan luz sobre las complejas relaciones entre la obesidad y sus comorbilidades, concluye González.

junio 01/2020 (SINC)

Referencia:

González J.R., Ruiz-Arenas C., Cáceres A., Morán I., López-Sánchez M., Alonso L., Tolosana I., Guindo-Martínez M., Mercader J.M., Esko T., Torrents D., González J., Pérez-Jurado L.. Polymorphic inversions underlie the shared genetic susceptibility of obesity-related diseases. American Journal of Human Genetics, mayo 2020. DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.04.017

 Se estima que los genes del hambre evolucionaron en los seres humanos probablemente para enfrentar los tiempos en que carecían de alimentos, aunque recientemente los científicos identificaron mutaciones en el MC4R como la causa más común de la obesidad severa.

Un equipo de especialistas de la Universidad de Cambridge llevó a cabo un estudio con 54 voluntarios para verificar la posible relación de este gen con la forma de comer y la obesidad.

De acuerdo con los investigadores, tiene sentido comer y almacenar más grasa cuando el alimento es escaso, pero si el gen en cuestión ha sufrido esa mutación una persona podría llegar a comer de manera insaciable.

Los científicos ofrecieron a los voluntarios porciones ilimitadas de pollo y un postre, ambos en tres versiones de apariencia idéntica y sabor muy parecido, pero que variaban en la cantidad de grasa y azúcares que contenían, desde saturadas a ligeras.

A los voluntarios se les ofreció una pequeña muestra de cada una de las versiones y luego les dejaron comer con libertad del plato que más les gustara. Enseguida, se les convidó un flan de fresas, merengue y crema como postre, esta vez variando el contenido de azúcar.

Aquellos voluntarios que tienen un gen relacionado con la obesidad mostraron una preferencia por la comida alta en grasas, además de que comieron en mayor cantidad, según los resultados del estudio, publicados en la revista científica Nature Communications.

Se estima que aproximadamente una de cada mil personas lleva una versión defectuosa de este gen que controla el hambre y el apetito, así como la quema de calorías.

El autor principal, Sadaf Farooqi, del Instituto de Investigación Médica del Consejo Wellcome Trust de Ciencia Metabólica de la Universidad de Cambridge, afirma que esto sugiere que al menos parte de nuestras preferencias alimentarias se han reducido a la biología.

«Incluso si se controla bien la apariencia y sabor de los alimentos, nuestro cerebro puede detectar el contenido de nutrientes», indica y agrega que el MC4R hace que la gente valore la grasa sobre el azúcar, lo cual tiene sentido si el fin es acumularla para tener energía.

octubre 06/ 2016  (Notimex).- Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2016. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/10/07/un-gen-seria-el-responsable-del-gusto-por-comer-alimentos-grasos/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/12/16/identifican-un-gen-que-determina-la-eficacia-de-la-respuesta-inmunitaria-activada-por-la-vacuna-contra-la-grip/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/12/16/identifican-un-gen-que-determina-la-eficacia-de-la-respuesta-inmunitaria-activada-por-la-vacuna-contra-la-grip/#comments Tue, 16 Dec 2014 06:04:49 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=38743 Un estudio muestra que las personas con al menos una copia de una variante específica de IL-28B, presentan más probabilidades de tener anticuerpos detectables contra la cepa de influenza.

La cantidad de protección que la vacuna anual contra la gripe ofrece depende de lo bien que la vacuna, diseñada sobre una estimación de cepa de la gripe de la próxima temporada, coincide con el virus que en verdad circula. Pero también depende de la fuerza de la respuesta inmunitaria provocada por la vacuna. Un estudio que se publica en Plos Pathogens (doi:10.1371/journal.ppat.1004556.)muestra que variantes genéticas en un gen llamado IL-28B influyen en las respuestas a la vacuna contra la gripe.

Adrian Egli, de la Universidad de Basilea, Suiza, y sus colegas emplearon muestras de sangre de pacientes trasplantados, y con un mayor riesgo de infecciones debido a que su sistema inmunológico está empobrecido por medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo del órgano. Bajo estas circunstancias, las vacunas no suelen funcionar bien.

Dado que estudios previos habían sugerido que diferentes alelos (versiones) del gen de IL-28B afectaban a las respuestas inmunes, los investigadores determinaron qué alelos tenían los receptores de transplante. Al igual que para la mayoría de los genes, cada persona tiene dos copias del gen IL-28B.

Para la variante particular de interés, es más común una versión, el alelo T, y de 196 pacientes, 135 tenían 2 copias del alelo T. De los 61 pacientes restantes, 54 poseían una copia del alelo T y una copia del alelo menor G; además, 7 personas poseían dos copias del alelo G.

Los investigadores vieron que las personas que tenían al menos una copia del alelo menor registraban más probabilidades de alcanzar la seroconversión (es decir, tener anticuerpos detectables contra la cepa de influenza en particular) después de la vacunación. La diferencia fue particularmente pronunciada para las personas con altas dosis de medicamentos inmunosupresores.

Con el fin de entender cómo los diferentes alelos influyen en la respuesta inmune a la vacunación, los investigadores observaron con más detalle las células inmunes de 47 de los pacientes (34 con dos principales alelos T y 13 con al menos un alelo menor G).

Así, encontraron diferencias sustanciales después de la vacunación de la gripe en la producción de inmunomoduladores que determinan el tipo de respuesta de células T y en la proliferación y producción de anticuerpos por las células B. La adición de más IL-28B al crecimiento medio de células T y B hizo que las células se comportaran más como las de los portadores de los principales alelos, con una marcada reducción de la activación de células B y producción de anticuerpos.

Estos resultados, según los investigadores, identifican IL-28B como un regulador clave de la respuesta inmunitaria a la vacunación contra la influenza y sugieren que el bloqueo del receptor de IL-28B podría ofrecer una nueva estrategia para aumentar la respuesta de anticuerpos a la vacuna contra la influenza y otras, abriendo así una nueva vía para el desarrollo de nuevos adyuvantes de vacunas y fármacos inmunoterapéuticos.
diciembre 12/2014 (JANO.es)

Egli A, Santer DM, O’Shea D, Barakat K, Syedbasha Ml. IL-28B is a Key Regulator of B- and T-Cell Vaccine Responses against Influenza. PLoS Pathog 10(12): e1004556. Dic 11, 2014

Una nueva clave para entender el enfisema pulmonar ha sido desvelada por un grupo de científicos españoles de distintas instituciones. Según los investigadores, una variación genética relacionada con el déficit de la proteína alfa-1 antitripsina podría favorecer la aparición de esta enfermedad.

El descubrimiento de esta mutación, que se ha denominado QOMadrid, es fruto de una colaboración entre el Instituto de Salud Carlos III, el Registro Español de Pacientes con Déficit alfa-1 antitripsina (REDAAT) y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). El estudio ha sido publicado en la revista Respiratory Research.

Algunos compuestos tóxicos como el humo del tabaco provocan que el organismo segregue oxidantes que infectan o irritan las paredes de los alveolos. La misión de la proteína alfa-1 antitripsina es proteger el tejido pulmonar frente a estos daños.

Fumar agrava el riesgo de enfisema pulmonar en los individuos con esta mutación, según los investigadores

Por lo tanto, para los investigadores, fumar o inhalar sustancias contaminantes puede aumentar el riesgo de enfisema pulmonar en los individuos con esta mutación genética ya que carecen de protección tanto en los pulmones como en la sangre.

«El paciente estudiado sufre un enfisema muy grave debido a que es portador de esta nueva mutación y también de otra descrita previamente», afirma Beatriz Martínez Delgado, genetista del Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III.

Las personas que padecen un enfisema pulmonar pueden llenar sus pulmones de aire fresco pero presentan graves dificultades para expulsarlo, lo que provoca deficiencias en la oxigenación de las células del cuerpo.

Importancia de las regiones reguladoras

En el estudio se analizó a una familia con déficit grave de alfa-1 antitripsina. Para Martínez Delgado, los resultados revelan que las regiones reguladoras del gen pueden ser una clave para el desarrollo de la enfermedad, “incluso si esta mutación no afecta a las regiones codificantes”.

«Hay que concienciar a la población en hábitos de vida más favorables para la salud respiratoria, sobre todo en casos de riesgo como el  déficit de alfa-1-antitripsina», explica María Teresa Martínez, neumóloga del Hospital 12 de Octubre de Madrid, responsable del paciente y de su familia.
 noviembre 11/2014 (SINC)

Lara B, Martínez MT, Blanco I, Hernández-Moro C, Velasco EA, Martínez-Delgado B.Severe alpha-1 antitrypsin deficiency in composite heterozygotes inheriting a new splicing mutation QOMadrid.Respir Res. 2014 Oct 7;15(1):125.

Ahora, una colaboración internacional formada por universidades de EE UU, Canadá y España ha llegado a la conclusión de que hay otro gen ‘culpable’ que parece ser el verdadero gen de la obesidad funcional.

Dicho de manera técnica, han descubierto que ciertas mutaciones del FTO ligadas a la obesidad realmente no activan la expresión de este gen, sino la de otro situado a mil unidades de distancia, el IRX3.

«Cualquier asociación entre FTO y la obesidad es fruto de la influencia de IRX3″

“Nuestros datos sugieren que IRX3 controla la masa corporal y regula la composición del cuerpo”, declara el genetista Marcelo Nóbrega, de la Universidad de Chicago y uno de los autores del estudio; y añade: “Cualquier asociación entre FTO y la obesidad es fruto de la influencia de IRX3”.

Este trabajo multidisciplinar, que se publica en la revista Nature (doi:10.1038/nature13138), también revela que los ratones con carencias en este gen son más delgados, con una reducción del 25% al 30% en el peso corporal, debido a la pérdida de grasa blanca y un aumento de la tasa metabólica.

Las regiones no codificantes de un gen, también llamadas intrones, son aquellas que no llevan información sobre la síntesis de proteínas. Algunos de estos intrones no se sabe para qué sirven, pero otros sí: regulan la manera en la que se expresan los genes.

Los científicos observaron en ratones que las mutaciones en los intrones de FTO que se relacionan con la obesidad no afectan a su expresión, sino a la del nuevo gen lejano. “En su lugar, encontramos que el promotor del gen IRX3, un gen a cientos de miles de pares de bases de distancia, estaba relacionado con estos intrones”, explica el chileno José Luis Gómez-Skarmeta, coautor del estudio y genetista en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (UPO-CSIC), en Sevilla.

Para asegurar que había interacción física entre las dos regiones, los investigadores utilizaron una técnica llamada captura de la conformación de la cromatina. Tras estudiar esta relación en ratones, encontraron un patrón similar de interacciones en humanos al analizar los datos del proyecto ENCODE, que se confirmaron con experimentos en células humanas.

Con los datos de 153 muestras cerebrales de personas de ascendencia europea corroboraron los resultados en roedores: el gen FTO en sí solo juega un papel regulador. «Los interruptores que controlan IRX3 están dentro del gen FTO» , dice Nóbrega.

En total, han corroborado que esta interacción ocurre en humanos, ratones y peces cebra, lo que sugiere que este mecanismo se ha conservado evolutivamente en el genoma.

Experimentos

El siguiente experimento para confirmar el papel de IRX3 en la obesidad consistió en crear ratones que no expresaban este gen para observar su anatomía. Aunque se les alimentara con una dieta alta en grasas, los ratones sin IRX3 mantenían su peso y niveles lipídicos, mientras que los ratones normales sometidos a esa misma dieta engordaban hasta duplicar su masa. «Además, tenían mejor capacidad para captar la glucosa y estaban más protegidos frente la diabetes”, indica Chin-Chung Hui, otro de los autores del estudio y genetista en la Universidad de Toronto.

«IRX3 es probablemente un regulador importante dentro de los programas genéticos de las células»

Además, los investigadores descubrieron que aquellos ratones cuyo gen IRX3 alterado se expresaba en el hipotálamo, zona del cerebro conocida por regular el apetito y el gasto energético, estaban tan delgados como los ratones con deficiencia de IRX3.

Al parecer, la función hipotalámica de IRX3 controla la masa corporal en estos animales, lo que indica que la predisposición genética a la obesidad está, en parte, controlada por el cerebro.

El gen IRX3 está implicado en muchos procesos de regulación dentro de las células de todo el organismo, no solo del hipotálamo. Actualmente Nóbrega y su equipo investigan cómo IRX3 interactúa con los genes y moléculas que regula.

“IRX3 es probablemente un regulador importante dentro de los programas genéticos de las células”, dice Nóbrega. “Estamos interesados en identificar dónde y cómo actúa con el objetivo de identificar dianas de IRX3 que se conviertan en nuevos fármacos contra la obesidad y la diabetes”, concluye el líder del equipo.
marzo 12/2014 (SINC)

Marcelo Nóbrega, Chi-Chung Hui, Jose Luis Gomez-Skarmeta et al. «Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3″. Nature. 12 Mar 2014

La infección por el hongo «Cryptococcus neoformans» es la principal causa de meningitis de origen fúngico entre personas infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y, hasta que se desarrolló la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARGA), era una de las muchas infecciones oportunistas que podían llevar a la muerte a los seropositivos. Hoy en día, esto es menos frecuente en países desarrollados, pero sigue sucediendo en zonas donde el acceso a la TARGA dista de ser el idóneo.

Esta semana un equipo de investigadores dirigidos por Liise-Anne Pirofski del Albert Einstein College de Nueva York describen en la revista MBio (doi:10.1128/mBio.00573-13.) describe un gen que multiplica por 20 el riesgo de contraer la enfermedad en pacientes seropositivos. Identificarlo podría llevar a la prevención de la infección y a salvar vidas.

Según explica el vicepresidente de la Sociedad Española Interdisciplinaria de Sida (SEISIDA), Juan Carlos López Bernaldo de Quirós, que la predisposición a padecer la enfermedad tenga un componente genético coincide con una percepción muy comentada por los especialistas españoles, el hecho de que la enfermedad sea mucho más frecuente en EEUU que en España, aunque sigue siendo una entidad rara.

El especialista, que trabaja en el servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Gregorio Marañón, explica por ejemplo que en su Unidad se han atendido dos casos este año, ambos por meningitis asociada a un diagnóstico muy tardío de la infección por VIH.

La enfermedad

Para contraer criptococosis, los CD4, las células del sistema inmune que disminuyen por la infección del VIH, tienen que estar en niveles bajísimos, entre 50 y 100 copias por mililitro de sangre. Por eso, no es habitual que una paciente al que se le diagnostica la infección a tiempo desarrolle la enfermedad.

Sin embargo, como explican los autores en el artículo recién publicado, no todas las personas con las defensas bajas y expuestas al hongo adquieren la enfermedad. El gen que han identificado los investigadores estadounidenses es el que codifica a la proteína FCGR3A 158V, que tiene un receptor inmunológico que se adhiere con facilidad al anticuerpo asociado a C. neoformans. Es curiosamente esa adherencia la que hace que el sistema inmunológico del paciente sea débil a la hora de atacar al hongo.

Explica López Bernaldo de Quirós que este hongo es muy común y se transmite fácilmente por vía aérea. Se sospecha que los reservorios están en las palomas y que puede transmitirse precisamente a través de los excrementos de estas aves.

Para llegar a sus conclusiones, los autores del estudio analizaron el genotipo de la sangre de 164 participantes en el estudio Multicéntrico de la Cohorte de Sida (MACS), que incluye a 55 seropositivos que habían desarrollado criptococosis, 54 seropositivos que no habían sufrido la enfermedad y 55 individuos no infectados, que actuaron como grupo control.

Pirofski reconoce que el hallazgo servirá sobre todo para pacientes del África subsahariana, región donde residen el 69% de los seropositivos y en la que, desgraciadamente, el tratamiento antirretroviral no está garantizado.

Por su parte, el infectólogo español apunta a que, aunque existe un tratamiento para esta infección, consistente en un antifúngico y antibiótico, es requisito imprescindible aumentar las CD4 del paciente, lo que se hace con tratamiento antirretroviral. «De la meningitis provocada por este hongo, se puede morir», concluye.
agosto 31/2013 (Diario Salud)

Rohatgi S, Gohil S, Kuniholm MH, Schultz H, Dufaud C, Pirofski LA. Fc Gamma Receptor 3A Polymorphism and Risk for HIV-Associated Cryptococcal Disease. MBio. 2013 Ago 27;4(5).

Científicos de Universidad de Buffalo (Estados Unidos) han desarrollado una investigación centrándose en una determinada proteína, llamada factor de transcripción, que regula la actividad de los genes necesaria para el desarrollo de las células horizontales. Los resultados han sido publicados en Journal of Neuroscience (doi:10.1523/JNEUROSCI.0116-13.2013 ).

Los investigadores crearon ratones que carecían de un factor de transcripción llamado Onecut1, y descubieron que la activación de este elemento esencial en la formación de células horizontales. En estos ratones, el número de células horizontales fue 80 % menor que en los ratones normales. La eliminación de Onecut1 causó también impacto en las células fotorreceptoras.

Durante el desarrollo del ensayo, la eliminación de Onecut1 impactó únicamente a las células horizontales. Sin embargo, cuando los ratones alcanzaron los 8 meses de edad el nivel de células fotorreceptoras era menos de la mitad que el del nivel normal.

El autor prinicpal del estudio,  Xiuqian Mu, de la Universidad de Buffalo, ha dicho que  «hemos descubierto que las células retinianas horizontales son necesarias para mantener la integridad de la retina y que su deficiencia puede conducir a la degradación de la misma».

El  director de investigación en el Departamento de Oftalmología y profesor en el Departamento de bioquímica, Steven J. Fliesler, coautor del estudio ha añadido que «existe importantes interacciones entre las células horizontales y los fotoreceptores que están obligados a mantener la viabilidad y el funcionamiento. Cuando se bloquean las células horizontales, es decir se elimina el Onecut1, los fotorreceptores se degeneran y mueren».

El trabajo ha sido financiado por la Fundación Whitehall  National Eye Institute (Estados Unidos).
agosto 9/2013 (Diario Médico)

Fuguo Wu, Renzhong Li, Yumiko Umino, Tadeusz J. Kaczynski, Darshan Sapkota, Shengguo Li.Onecut1 Is Essential for Horizontal Cell Genesis and Retinal Integrity The Journal of Neuroscience, 7 Ago 2013, 33(32):13053-13065

El equipo de investigación del Instituto Catalán de Neurociencias Aplicadas de Barcelona (Fundación ACE), liderado por Agustín Ruiz, ha identificado el primer gen asociado al mecanismo de control del consumo energético del cerebro y al riesgo de sufrir alzhéimer.

Además, el hallazgo de esta diana, publicado en la revista Molecular Psychiatry (doi: 10.1038/mp.2013.86.), ha sido la primera aportación que se hace desde España sobre esta patología neurodegenerativa utilizando tecnologías genómicas de alta resolución (GWAS).

“Nunca hasta ahora se había realizado un estudio de esta magnitud liderado desde aquí. El nuevo gen descubierto es «incontrovertible» desde el punto de vista estadístico, superando con creces los umbrales de verosimilitud establecidos por la comunidad científica internacional”, valora Ruiz.

Anteriores investigaciones ya describían que el estrés celular contribuye al envejecimiento del organismo y también está involucrado en el desarrollo de algunas enfermedades como el alzhéimer.

El alelo descrito por el equipo de Ruiz tiene una función muy importante en la producción de energía mitocondrial y la hiperpolarización neuronal durante procesos como la hipoxia y la falta de glucosa, que tienen lugar durante el estrés oxidativo.

Una de las hipótesis más aceptadas es que el deterioro o alteración de los mecanismos de control del estrés oxidativo y el manejo de la energía que se consume en el cerebro podrían ser responsables de la enfermedad. Sin embargo, hasta ahora ningún estudio genómico de nueva generación (GWAS) había hallado un gen relacionado con esta hipótesis.

“Nuestros resultados ratifican esta idea, posicionando la gestión energética de las neuronas como un vórtice del problema”, puntualiza Ruiz. Según el conocimiento actual, entre el 60 % y el 80 % de la susceptibilidad a desarrollar alzhéimer se debe a factores genéticos.

En total, la muestra incluyó a 11 649 sujetos con alzhéimer y 27 245 sujetos sanos. Por su parte, la Fundació ACE ha analizado 2000 personas afectadas por la enfermedad, utilizando una parte de su colección de muestras de ADN.

Hoy, sólo se conocen 11 genes que influyen directamente en el alzhéimer. El nuevo trabajo ha conseguido ampliar el número de genes que se relacionan con la herencia de esta enfermedad.

“El descubrimiento de los genes asociados al alzhéimer nos ayuda a diseñar ensayos clínicos novedosos”, añade Mercè Boada, jefa clínica de la Unidad de Demencias del Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona y directora médica de Fundació ACE.

En este sentido, la Fundació ACE prepara un ensayo clínico diseñado sobre la base de este descubrimiento, financiado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

Ruiz asegura que este estudio es sólo un anticipo. En breve, se liberarán los datos del consorcio internacional International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP). “Estos nuevos descubrimientos darán un vuelco al conocimiento de las bases genéticas de la demencia”.

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia. Según la Organización Mundial de la Salud, a día de hoy 35,6 millones de personas sufren alzhéimer y otros tipos de demencia en todo el mundo. Las previsiones estiman que el número de personas se duplicará en 2030 y se triplicará en 2050, aumentando a más de 100 millones de personas.
julio 16/2013 (SINC)

M Boada, C Antúnez, R Ramírez-Lorca, A L DeStefano, A González-Pérez, J Gayán. “ATP5H/KCTD2 locus is associated with Alzheimer’s disease risk”. Molecular Psychiatry; 16 Jul 2013;

El estudio, publicado en una edición de la revista especializada Nature Genetics (doi:10.1038/ng.979) y divulgado aquí, se refiere al gen «Tspan-18″, localizado en el undécimo cromosoma, el cual incrementa la susceptibilidad humana de padecer esa dolencia mental.

Para llegar a esos resultados los expertos analizaron el ácido desoxirribonucleico (ADN) de unas 12 mil personas, divididas en dos grupos, con y sin la enfermedad.

También corroboramos que otro gen, ubicado en el sexto cromosoma y ya descubierto antes por especialistas extranjeros ejerce igual influencia en ese mal, indicaron investigadores de la Universidad de Ciencia Médica de Anhui, capital de la provincia de Hefei.

El trabajo fue realizado por científicos del mencionado centro y su hospital afiliado, de conjunto con el Centro Nacional de Estudios del Genoma Humano y la Universidad de Pekín.
Noviembre 11/2011 Beijing,  (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Wei-Hua Yue,Hai-Feng Wang,Liang-Dan Sun,Fu-Lei Tan,Zhong-Hua Liu,Hong-Xing Zhang.Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for schizophrenia in Han Chinese at 11p11.2. Publicado en  Nature Genetics. Octubre 30/2011

Los expertos de la Universidad de Cambridge dijeron que si pudieran diseñarse medicinas para bloquear la proteína producida por el gen, se podría tratar un tipo de dolor llamado neuropático, que está vinculado al daño nervioso y suele ser difícil de controlar con los fármacos actualmente disponibles.

“Las personas que padecen dolor neuropático suelen tener poca o ninguna tregua debido a la falta de medicación efectiva”, dijo Peter McNaughton, del departamento de farmacología de Cambridge, quien dirigió el estudio.

“Nuestra investigación allana el camino para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar el dolor crónico bloqueando el HCN2″, agregó el autor.

El tratamiento del dolor es una enorme carga sanitaria en todo el mundo. Se estima que a Europa le cuesta más de 281 000 millones de dólares anuales y a Estados Unidos, unos 150 000 millones de dólares al año.

Estudios muestran que alrededor del 22 % de las personas con dolor crónico se vuelven depresivas y el 25 % termina perdiendo el trabajo. Un sondeo del 2002/2003 realizado por un grupo llamado Pain in Europe (Dolor en Europa) estimó que uno de cada cinco europeos padece dolor crónico.

Los científicos sabían del gen HCN2, que se halla en las terminales nerviosas sensibles al dolor, desde hace años, pero no habían logrado comprender completamente su papel en la regulación del dolor.

Dado que un gen relacionado, llamado HCN4 juega un rol clave en el control de la actividad eléctrica del corazón, el equipo de McNaughton sospechó que el HCN2 podría tener una función similar y regular la actividad eléctrica en los nervios sensibles al dolor.

Para el estudio, publicado en la revista Science (DOI:10.1126/science.1206243), los investigadores removieron en laboratorio el HCN2 de nervios sensibles al dolor y luego usaron estímulos eléctricos sobre esos nervios para descubrir cómo cambiaban las terminales nerviosas en ausencia del gen.

Los científicos luego estudiaron a ratones genéticamente modificados en los que se había “borrado” el gen HCN2.

A través de la medición de la velocidad a la que los ratones se recuperaban de diferentes tipos de estímulos nerviosos, los expertos lograron demostrar que eliminar el HCN2 parecía no tener efecto sobre el dolor agudo normal -como el provocado por un corte accidental o por morderse la boca- un factor que señalaron es importante porque ese tipo de dolor actúa como una señal de advertencia útil para el cuerpo.

“Lo que es emocionante del trabajo sobre el gen HCN2 es que removerlo -o bloquearlo farmacológicamente- elimina el dolor neuropático sin afectar el dolor agudo normal”, manifestó McNaughton en un comunicado sobre el estudio.

“Este hallazgo podría ser muy valioso clínicamente porque la sensación normal de dolor es esencial para evitar daño accidental”, agregó.

El dolor neuropático, que se distingue del dolor inflamatorio, se observa en pacientes con diabetes -que afecta a unos 280 millones de personas en todo el mundo- y como efecto muy doloroso del herpes zóster y de la quimioterapia en pacientes con cáncer. También es un factor común en el dolor de espalda y otras enfermedades crónicas dolorosas.
Septiembre 9/2011 LONDRES, (Reuters) –

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 “Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.”

Edward C. Emery, Gareth T. Young, Esther M. Berrocoso, Lubin Chen, Peter A. McNaughton.HCN2 Ion Channels Play a Central Role in Inflammatory and Neuropathic Pain. Publicado en Science. Septiembre 9/2011: 1462-1466

Los expertos de la Universidad de Cambridge dijeron que si pudieran diseñarse medicinas para bloquear la proteína producida por el gen, se podría tratar un tipo de dolor llamado neuropático, que está vinculado al daño nervioso y suele ser difícil de controlar con los fármacos actualmente disponibles.

«Las personas que padecen dolor neuropático suelen tener poca o ninguna tregua debido a la falta de medicación efectiva», dijo Peter McNaughton, del departamento de farmacología de Cambridge, quien dirigió el estudio.

«Nuestra investigación allana el camino para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar el dolor crónico bloqueando el HCN2″, agregó el autor.

El tratamiento del dolor es una enorme carga sanitaria en todo el mundo. Se estima que a Europa le cuesta más de 281 000 millones de dólares anuales y a Estados Unidos, unos 150 000 millones de dólares al año.

Estudios muestran que alrededor del 22 % de las personas con dolor crónico se vuelven depresivas y el 25 % termina perdiendo el trabajo. Un sondeo del 2002/2003 realizado por un grupo llamado Pain in Europe (Dolor en Europa) estimó que uno de cada cinco europeos padece dolor crónico.

Los científicos sabían del gen HCN2, que se halla en las terminales nerviosas sensibles al dolor, desde hace años, pero no habían logrado comprender completamente su papel en la regulación del dolor.

Dado que un gen relacionado, llamado HCN4 juega un rol clave en el control de la actividad eléctrica del corazón, el equipo de McNaughton sospechó que el HCN2 podría tener una función similar y regular la actividad eléctrica en los nervios sensibles al dolor.

Para el estudio, publicado en la revista Science (DOI:10.1126/science.1206243), los investigadores removieron en laboratorio el HCN2 de nervios sensibles al dolor y luego usaron estímulos eléctricos sobre esos nervios para descubrir cómo cambiaban las terminales nerviosas en ausencia del gen.

Los científicos luego estudiaron a ratones genéticamente modificados en los que se había «borrado» el gen HCN2.

A través de la medición de la velocidad a la que los ratones se recuperaban de diferentes tipos de estímulos nerviosos, los expertos lograron demostrar que eliminar el HCN2 parecía no tener efecto sobre el dolor agudo normal -como el provocado por un corte accidental o por morderse la boca- un factor que señalaron es importante porque ese tipo de dolor actúa como una señal de advertencia útil para el cuerpo.

«Lo que es emocionante del trabajo sobre el gen HCN2 es que removerlo -o bloquearlo farmacológicamente- elimina el dolor neuropático sin afectar el dolor agudo normal», manifestó McNaughton en un comunicado sobre el estudio.

«Este hallazgo podría ser muy valioso clínicamente porque la sensación normal de dolor es esencial para evitar daño accidental», agregó.

El dolor neuropático, que se distingue del dolor inflamatorio, se observa en pacientes con diabetes -que afecta a unos 280 millones de personas en todo el mundo- y como efecto muy doloroso del herpes zóster y de la quimioterapia en pacientes con cáncer. También es un factor común en el dolor de espalda y otras enfermedades crónicas dolorosas.
Septiembre 9/2011 LONDRES, (Reuters) –

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Edward C. Emery, Gareth T. Young, Esther M. Berrocoso, Lubin Chen, Peter A. McNaughton.HCN2 Ion Channels Play a Central Role in Inflammatory and Neuropathic Pain. Publicado en Science. Septiembre 9/2011: 1462-1466.