El trabajo ha sido coordinado por Konstantinos Karakostis, actualmente investigador Maria Zambrano del grupo de Genómica Funcional y Comparativa del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universidad Autónoma de Barcelona (IBB-UAB). Se ha publicado en Molecular Biology and Evolution.

Los científicos han determinado que las células se replican de forma rutinaria, para producir nuevas células que sustituyen a las antiguas, y cada nueva célula contiene nuevas copias del ADN. Estas nuevas células deberían ser copias exactas de las antiguas, pero se producen mutaciones si las proteínas se replican y transcriben el ADN por error.

La mayoría de los errores son reparados inmediatamente por la célula, aunque el número de mutaciones y la calidad de las reparaciones se ven afectados tanto por las circunstancias genéticas como por las externas. Los compuestos tóxicos, el estrés, las malas condiciones de vida y el envejecimiento pueden aumentar la tasa de mutación.

El riesgo de los tumores resultantes de la acumulación de estas mutaciones genéticas aumenta con la edad, pero, a diferencia de los humanos, los elefantes parecen resistirse a esta tendencia. A pesar de su gran tamaño y una esperanza de vida comparable a la de los humanos, la mortalidad por cáncer en los elefantes se estima que es inferior al 5 % (mientras que en humanos se estima que puede llegar al 25 % ).

Los científicos relacionan la alta resistencia de los elefantes al cáncer con sus 20 copias del gen p53, que denominan el «guardián del genoma», en comparación con el único gen p53 que se encuentra en otros mamíferos.

«Este estudio tan complejo e interesante demuestra que los elefantes son mucho más que un tamaño impresionante y que es importante no solo la conservación de estos animales tan característicos, sino también estudiarlos con todo detalle. Al fin y al cabo, su genética y su fisiología están condicionadas por la historia evolutiva, así como por la ecología, la dieta y el comportamiento actuales», señala Fritz Vollrath, de la Universidad de Oxford y miembro del consejo de administración de Save the Elephants.

La proteína P53 desempeña un papel clave en la regulación de los mecanismos de reparación del ADN y suprime el crecimiento celular incontrolado. Esta proteína se activa cuando se daña el ADN y ayuda a orquestar una respuesta que detiene la replicación del ADN y repara las copias no corregidas de la célula. En las células replicadas con ADN no dañado, la actividad de reparación de p53 es innecesaria y es inactivada por otra proteína, la ubiquitina ligasa MDM2 E3.

La interacción regulada entre p53 y MDM2 es esencial para que las células sanas se dividan y repliquen, las dañadas se reparen y se destruyan las células con reparaciones fallidas o daños extensos.

El elefante puede parecer genéticamente sobre dotado con 40 alelos, o versiones, de sus veinte genes p53, pero cada uno de estos alelos es estructuralmente ligeramente diferente, lo que da a este animal una gama mucho más amplia de interacciones moleculares contra el cáncer que un humano con solo dos alelos de un solo gen.

Utilizando análisis bioquímicos y simulaciones informáticas, los investigadores han descubierto diferencias clave en la interacción regulada entre las diversas isoformas de p53 del elefante y la MDM2.

Las pequeñas variaciones en la secuencia molecular dan lugar a una estructura molecular diferente para cada una de las moléculas de p53. Las pequeñas diferencias estructurales alteran la forma tridimensional de la isoforma y modifican significativamente la función de la interacción entre la p53 y la MDM2.

El equipo de investigación ha descubierto que, como resultado de los cambios en las secuencias de codificación y en la estructura molecular, varias p53 escapan a la interacción con MDM2, que normalmente provocaría su inactivación. Los hallazgos son los primeros en demostrar que las diferentes isoformas de p53 que se encuentran en el elefante no se degradan ni son inactivadas por MDM2, a diferencia de lo que ocurre en los humanos.

«Se trata de un avance emocionante para nuestra comprensión de cómo p53 contribuye a prevenir el desarrollo del cáncer. En los humanos, la misma proteína p53 es la responsable de decidir si las células deben dejar de proliferar o entrar en apoptosis, pero ha sido difícil dilucidar cómo toma esta decisión. La existencia de varias isoformas de p53 en los elefantes, con diferentes capacidades para interactuar con MDM2, ofrece un nuevo e interesante enfoque para arrojar nueva luz sobre la actividad supresora de tumores de p53″, explica Robin F*hraeus, del INSERM de París, coautor del estudio.

Entender mejor cómo se activan las moléculas p53 y cuándo esto puede conducir a generar una mayor sensibilidad y respuesta contra las condiciones carcinogénicas es una perspectiva importante para la investigación sobre la activación de p53 y las terapias farmacológicas dirigidas en los seres humanos.

«Conceptualmente, la acumulación de grupos de p53 estructuralmente modificados, que regulan colectiva o sinérgicamente las respuestas a diversas tensiones en la célula, establece un modelo mecanístico alternativo de regulación celular de gran importancia potencial para las aplicaciones biomédicas», concluye Konstantinos Karakostis, investigador del IBB-UAB y autor principal del estudio.

En el estudio han participado también investigadores de las universidades de Gdansk y Edimburgo, y del Masaryk Memorial Cancer Institute.

julio 18/2022 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia:

Padariya, M., Jooste, M. L., Hupp, T., Fåhraeus, R., Vojtesek, B., Vollrath, F., … & Karakostis, K. (2022). The Elephant evolved p53 isoforms that escape mdm2-mediated repression and cancer. Molecular Biology and Evolution, 39(7), msac149.

Los genes que han mutado y contribuyen al desarrollo de un cáncer son denominados oncogenes. Uno de los más relevantes en procesos tumorales es el gen p53, ya que se estima que más del 70 por ciento de los tumores sólidos y hematológicos presentan mutaciones puntuales de este oncogén. Por esta razón, un estudio internacional liderado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, centro mixto de la Universidad de Salamanca y del CSIC) y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), tiene una gran relevancia al utilizar p53 como biomarcador diagnóstico y diana terapéutica en el diseño de una nueva metodología que, mediante el uso de nanotecnología de alta sensibilidad, permite mejorar el diagnóstico y diseñar nuevos fármacos oncológicos.

“Mediante esta investigación se ha caracterizado p53 y las mutaciones puntuales más prevalentes a nivel clínico en su interacción con una proteína, conocida como MDM2, y un fármaco inhibidor de dicha interacción”, destaca Manuel Fuentes, investigador del CIC (CSIC-USAL) y del IBSAL responsable del proyecto.

En concreto, se ha desarrollado un sistema in vitro que permite evaluar en tiempo real cómo la mutación puntual del oncogén puede afectar a la eficacia del fármaco Nutlin3, empleado como inhibidor de la proteína MDM2. En este estudio, se han identificado tres grupos de mutaciones de p53: aquellas que pueden inducir resistencia al fármaco, dado que no se ha detectado interacción con el fármaco y MDM2; aquellas que siguen siendo sensibles al fármaco y, por último, otras mutaciones que podrían, tal vez, implicar a nivel terapéutico un pequeño incremento de la dosis, siempre dentro de los márgenes de bioseguridad del fármaco.

Estos resultados abren una nueva perspectiva en el análisis masivo de proteínas tumorales y nuevos fármacos, dado que permiten identificar nuevas dianas terapéuticas y aportar información, en tiempo real, de la afinidad de los fármacos con la proteína de interés. Además, esta investigación implica la innovación tecnológica de haber diseñado y desarrollado una nueva estrategia de proteómica funcional de base nano tecnológica, que ha sido empleada con éxito a la hora de evaluar el efecto de posibles fármacos en uno de los marcadores tumorales con mayor relevancia clínica.

“Junto a esto, se ha realizado la integración con el análisis in silico a nivel estructural, demostrando así la compatibilidad de esta aproximación con la química computacional, muy relevante para el diseño y desarrollo de nuevos fármacos”, añade Fuentes.

El resultado del análisis multidisciplinario de las características de p53, abre la posibilidad de que se puedan combinar los tratamientos dirigidos a las células cancerígenas junto con inmunoterapia oncológica. Además, esta investigación se puede aplicar para determinar cómo las mutaciones puntuales de p53 pueden afectar al tratamiento de varios tumores con estos fármacos, ya que la nueva metodología permite estudiar la interacción del fármaco con su diana y comparar múltiples mutaciones puntuales, de forma simultánea y en un solo paso. Este procedimiento permite discriminar rápidamente entre los mutantes de p53 sensibles y los mutantes resistentes al tratamiento, lo que abre nuevas perspectivas terapéuticas.

El trabajo es fruto de una colaboración internacional liderada por un grupo de investigación del CIC (CSIC-USAL), que forma parte de Conexión Nano medicina y de la Plataforma Interdisciplinaria Salud Global (PTI+Salud Global), ambas del CSIC; en la que han participado la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos), el Biodesign Institute (Estados Unidos) y el Instituto Tecnológico de Bombay (India).

febrero  14/2022 (Dicyt)

Los elefantes tienen 38 copias modificadas de un gen que codifica el p53,  un compuesto que suprime la formación de tumores.

Los humanos, por otra parte, tienen solo dos copias modificadas de este gen, según el estudio divulgado en la publicación científica «Journal of the  American Medical Association» («JAMA«).

Esto significa que, a medida que los elefantes evolucionaron, sus cuerpos  hicieron copias extra de un gen que evita que se formen tumores.

Por largo tiempo, los elefantes han sido considerados un enigma porque  tienen muchas más células que los humanos, lo que en teoría debería suponer un  gran riesgo de padecer cáncer a lo largo de sus 50 a 70 años de vida.

Pero, aún así, los análisis de una gran base de datos de muertes de  elefantes mostraron que menos del 5 % de ellos fallecen de cáncer, comparado con  11 a 25 % de las personas.

«Lo lógico sería que los elefantes desarrollen enormes cantidades de  células cancerígenas; de hecho, deberían haberse extinguido a estas alturas  debido a tan alto riesgo de cáncer», dijo uno de los autores principales del  estudio, Joshua Schiffman, pediatra oncólogo del instituto del cáncer Huntsman  de la escuela de medicina de la Universidad de Utah.

«Creemos que la naturaleza consiguió mantener viva esta especie procesando  más p53″, estimó.

Los elefantes también están naturalmente equipados con un mecanismo interno  más agresivo a la hora de matar células dañadas que amenazan con volverse  cancerosas, añadieron los investigadores.

Los investigadores esperan que este hallazgo conduzca a nuevas terapias  para combatir el cáncer en humanos.

Pero ese día podría estar lejano, opinó Mel Greaves, director del centro  sobre evolución y cáncer del instituto de investigación del cáncer en Londres.

«Esta nueva investigación provee una respuesta plausible a uno de los  mayores acertijos de la biología evolutiva: por qué algunos grandes animales  con muchas células igual se las arreglan para tener tasas bajas de cáncer»,  dijo Greaves, quien no participó en el estudio.

«No está claro en lo inmediato cuáles son las lecciones que podemos tomar»,  añadió. «El principal impacto de esta extraordinaria historia es que pone en el  foco la cuestión de por qué nosotros estamos tan predispuestos a sufrir cáncer,  considerando nuestro tamaño y nuestra esperanza de vida; y qué podemos hacer  para modificar esta situación».

En el estudio también participaron expertos de la Universidad de Arizona y  del Ringling Bros. Center for Elephant Conservation.
octubre 14/2015 (AFP)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 ?Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Un trabajo liderado por Alberto Gandarillas, del Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla, Santander, ha determinado el papel del gen p53 en este proceso, lo que apunta a que su activación podría servir para prevenir estos cánceres. Lo publica Cell Reports.

. “Si no existieran estos mecanismos de protección, todos tendríamos cáncer de piel”, explica Gandarillas.

Su trabajo empieza por crear una piel a partir de células madre primarias (frescas, tomadas directamente de personas) que reproducen una epidermis normal, y sobre ellas, actuar para que presenten lesiones precancerosas. “Lo que hacemos es imitar lo que pasa cuando tomamos mucho sol”, explica Ana Freije, primera autora del trabajo.

Para ello anulan al supresor de tumores p53. A este gen (una instrucción escrita en nuestro ADN) se le llama “el guardián del genoma” porque se sabe que tiene un papel clave en corregir los errores, las mutaciones, que aparecen en nuestras células (por radiación, rayos solares, tabaco, alimentos). Su inactivación en la piel no es suficiente para que una persona desarrolle un cáncer porque necesita otros factores –y, de hecho, hay personas que tienen muchas mutaciones que nunca llegan a hacer un cáncer, aclara el investigador-, pero sí que está ligado a la agresividad del cáncer (el p53 se encuentra mutado en el 50% de todos ellos).

En este caso, los científicos han estudiado un cáncer de piel, el escamoso. Es el segundo en frecuencia entre las neoplasias dermatológicas (representa aproximadamente un 20% del total), aunque “suele estar mal registrado”, e , muchas veces porque se manifiesta como verrugas u otros problemas de piel localizados que se eliminan en la consulta del dermatólogo. “Pero en un 5% de los casos aparecen metástasis, que sí que son peligrosas”, advierte el científico. Lo que ellos han hecho ha sido provocar la lesión genética concreta, y han visto cómo se adelantaba la descamación, el pelado de la piel. “Aumenta de una manera imprevista. Si normalmente se produce cada tres o cuatro semanas, si inactivamos el gen p53 aparece en 48 horas”, apunta el investigador. “Es semejante a cuando la piel se pela tras tomar demasiado sol”. Así las células peligrosas son eliminadas.

El estudio tiene utilidades que podrían definirse como cercanas, y otras más lejanas.

El cáncer de piel es de los que más está creciendo por los hábitos (tomar el sol, las cabinas de rayos UVA) y factores externos (el agujero en la capa de ozono). Aunque proporcionalmente los carcinomas escamosos de piel son menos peligrosos que los melanomas, como son tres veces más frecuentes el número total de muertes también es importante, indica Gandarillas, así que conocer el proceso es el primer paso para intentar frenarlo. “De hecho ya hay estudios sobre cómo activar o corregir las mutaciones del p53”, añade.

Pero, además, el cáncer de piel no es el único escamoso. También son de este tipo algunos de pulmón y otros de cabeza y cuello, que suelen ser agresivos. En estos casos el agente desencadenante no es el sol, sino el tabaco y el alcohol, afirma el investigador. Por eso ellos también podrían beneficiarse de los avances que se consigan.
diciembre 4/ 2014 Fuente : Noticia Salud

Investigadores del Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL) han descrito un mecanismo por el cual las células con mutación en la proteína p53 son expulsadas por descamación, protegiendo a la epidermis de la radiación solar y evitando la aparición de cáncer de piel.

En un estudio, cuyos resultados publica Cell Reports, el grupo de Ciclo Celular, Células Madre y Cáncer del (IDIVAL) ha confirmado la hipótesis de que la mutación de este gen, la más vinculada al cáncer en seres humanos, en la piel normal promueve, sin embargo, la eliminación de las células dañadas -por ejemplo, por acción de los rayos ultravioleta- e impide el desarrollo de tumores.

Este mecanismo es el que actúa cuando la capa más superficial de la piel se desprende (‘se pela’) tras la exposición al sol el primer día de playa, según ha informado el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla en un comunicado.

La proteína p53 está considerada como el guardián de la integridad del genoma, debido a que ejerce un papel clave en el control de la replicación del ADN para que no se transmitan errores. Se trata, por lo tanto, de un gen supresor de tumores y su inactivación es la alteración genética más frecuentemente encontrada en las células cancerosas de numerosos tipos de tumores, y especialmente en el carcinoma de piel, donde está presente en el 80 % de los casos.

Aunque la mutación de p53 no es suficiente para que una célula normal se convierta en una célula cancerosa, cuando este gen está inactivado -es decir, se pierde el control que ejerce sobre la duplicación del material genético- y se acumulan otras mutaciones, estas se potencian entre sí incrementándose la malignidad del cáncer.
noviembre 12/2014 (Jano.es)