Esta forma hereditaria de MCD, que a menudo causa muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva, es uno de los múltiples trastornos congénitos que se sabe que son causados por mutaciones heredadas en un gen llamado LMNA. Este gen está activo en la mayoría de los tipos de células, y los investigadores no han entendido por qué las mutaciones de LMNA afectan órganos particulares como el corazón mientras que no afectan a la mayoría de los demás órganos y tejidos.

En el estudio los científicos de Penn Medicine utilizaron técnicas de células madre para hacer crecer células del músculo cardíaco humano que contienen en el LMNA mutaciones que causan MCD. Descubrieron que estas mutaciones alteran gravemente la organización estructural del ADN en el núcleo de las células del músculo cardíaco, pero no otros dos tipos de células estudiadas, lo que conduce a la activación anormal de genes que no son del músculo cardíaco.

«Ahora estamos empezando a comprender por qué los pacientes con mutaciones en LMNA tienen trastornos de tejido restringido como MCD, aunque el gen se expresa en la mayoría de los tipos de células», explica el coautor principal del estudio, Rajan Jain, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de Perelman.

«El trabajo adicional en este sentido debería permitirnos predecir cómo se manifestarán las mutaciones del LMNA en pacientes individuales y, en última instancia, podríamos intervenir con fármacos para corregir la desorganización del genoma que causan estas mutaciones», señala el coautor principal del estudio, Kiran Musunuru, profesor de Medicina Cardiovascular y Genética, y director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de Enfermedades en Penn Medicine.

Las mutaciones heredadas del LMNA han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo. Este gen codifica proteínas que forman una estructura de encaje en la pared interna del núcleo celular, donde se alojan los cromosomas llenos de ADN enrollado.

Esta estructura de encaje, conocida como lámina nuclear, toca algunas partes del genoma y estas interacciones lámina-genoma ayudan a regular la actividad genética, por ejemplo, en el proceso de división celular.

El enigma es que la lámina nuclear se encuentra en la mayoría de los tipos de células, sin embargo, la alteración de este importante y casi ubicuo componente celular por mutaciones del LMNA provoca solo un puñado de trastornos clínicos relativamente específicos, incluida una forma de MCD, dos formas de distrofia muscular y una forma de progeria, un síndrome que se asemeja a un envejecimiento rápido.

Para comprender mejor cómo las mutaciones del LMNA pueden causar MCD, Jain, Musunuru y sus colegas tomaron células de un donante humano sano y utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas),  para crear mutaciones conocidas de LMNA que causan MCD en cada célula.

Luego utilizaron métodos de células madre para convertir estas células en células del músculo cardíaco (cardiomiocitos) y, para comparar, en células de hígado y grasas. Su objetivo era descubrir qué estaba sucediendo en los cardiomiocitos que contienen mutaciones que no sucedía en los otros tipos de células.

Los investigadores encontraron que en los LMNA, cardiomiocitos mutantes, pero casi nada en los otros dos tipos de células, la lámina nuclear tenía una apariencia alterada y no se conectaba con el genoma de la forma habitual.

Esta interrupción de las interacciones entre la lámina y el genoma provocó un fallo en la regulación genética normal: muchos genes que deberían desactivarse en las células del músculo cardíaco estaban activos. Los investigadores examinaron células tomadas de pacientes con MCD con mutaciones en LMNA y encontraron anomalías similares en la actividad genética.

Un patrón distintivo de actividad genética define esencialmente lo que los biólogos llaman la «identidad» de una célula. Por lo tanto, las mutaciones de LMNA que causan MCD habían comenzado a alterar la identidad de los cardiomiocitos, dándoles características de otros tipos de células.

Los cardiomiocitos mutantes de LMNA también tenían otro defecto observado en pacientes con MCD ligada al LMNA: las células del músculo cardíaco habían perdido gran parte de la elasticidad mecánica que normalmente les permite contraerse y estirarse según sea necesario. No se observó la misma deficiencia en el hígado mutante de LMNA ni en las células grasas.

Se están realizando investigaciones para comprender si los cambios en la elasticidad de las células del corazón con mutaciones en LMNA ocurren antes de los cambios en la organización del genoma, o si las interacciones del genoma en la lámina ayudan a garantizar la elasticidad adecuada.

Sus experimentos sugirieron una explicación para las diferencias entre las conexiones entre la lámina y el genoma que están muy interrumpidas en los cardiomiocitos mutantes LMNA, pero no tanto en las células grasas e hígado mutantes LMNA: cada tipo de célula utiliza un patrón distinto de marcas químicas en su genoma, llamadas marcas epigenéticas, para programar sus patrones de actividad genética, y este patrón en los cardiomiocitos aparentemente da como resultado interacciones lámina-genoma que son especialmente vulnerables a la interrupción en presencia de ciertas mutaciones.

«Los hallazgos revelan la probable importancia de la lámina nuclear en la regulación de la identidad celular y la organización física del genoma, resalta Jain. Esto también abre nuevas vías de investigación que algún día podrían conducir al tratamiento o la prevención exitosos de las mutaciones del LMNA y los trastornos relacionados».

 febrero 03/2021(Europa Press) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Shah P.P., Wenjian Lv W.,Rhoades J.H., Poleshko A.,Deepti Abbey D., Caporizzo M.A., Linares-Saldana R., HefflerJ.G.; Sayed N., Thomas D., Wang Q., Stanton L.J., Bedi K., Morley M.P., CappolaT.P.,  and Anjali T. Owens A.,  Margulies K.B., Frank D.B., Wu J.C., Rader D.J.,Yang W., Prosser B.L.,and Kiran Musunuru K., Rajan Jain R.: Pathogenic LMNA variants disrupt cardiac lamina-chromatin interactions and de-repress alternative fate genes. Cell Stem Cell. In Press, Crrected Proof, Available online 1 February 2021 https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.016Get rights and content

Un estudio liderado por Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), sugiere que el envejecimiento no sería simplemente un deterioro gradual de las células.

En cambio, sería un mecanismo biológico activo que podría ser manipulado para tratar las enfermedades relacionadas con la edad.

\»Creo que muchas personas en el pasado habían asumido que el envejecimiento de las células y de los individuos era solo una cuestión de agotamiento\», dijo Collins.

\»Lo que estamos aprendiendo a nivel celular (…) es que eso no es correcto\», añadió el director de los NIH, cuyo estudio fue publicado en la Journal of Clinical Investigation (doi:10.1172/JCI43578).

Durante años los científicos han estado trabajando para comprender los procesos biológicos clave que disparan el envejecimiento, con la esperanza de descubrir nuevos medicamentos que puedan demorar o evitar dolencias relacionadas con la edad, como el cáncer, las cardiopatías y la enfermedad de Alzheimer.

Gran parte de esa búsqueda se ha centrado en el estudio de las capas protectoras de los cromosomas llamados telómeros, que Collins relaciona con \»las puntas de los cordones de zapatos que evitan que los lazos se deshilachen\».

Cuando los telómeros se achican demasiado y se deshilachan por la división celular, la célula finalmente muere. Pero no estaba completamente claro cómo sucedía esto.

Según el estudio de Collins y colegas del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, ahora parece que la misma proteína tóxica que genera el trastorno de envejecimiento prematuro denominado progeria juega un rol clave en el envejecimiento celular normal.

Formalmente conocida como síndrome de Hutchinson-Gilford, la progeria es una enfermedad muy extraña en la cual los niños experimentan síntomas normalmente relacionados con la edad anciana, como la pérdida de cabello, la aparición de arrugas en la piel, arterias obstruidas y artritis.

Los niños con esta enfermedad suelen morir a los 13 años.

En un estudio en el 2003, el equipo de Collins halló que la enfermedad es causada por mutaciones en un gen llamado LMNA que produce la proteína tóxica progerina.

\»Lo que este artículo hace es mostrar que el proceso que está sucediendo en esos niños es claramente importante en el envejecimiento normal\», dijo Collins.

\»Esa misma proteína tóxica que llamamos progerina, que es producida en grandes cantidades en esos niños, también es generada en tus células y las mías\» cuando empiezan a morir, explicó el autor.

Collins añadió: \»Y muestra que los telómeros y la progerina están conectados (…) Han estado en senderos científicos paralelos y ahora hallamos que en realidad están relacionados\».

El experto dijo que cuando los telómeros se achican demasiado y se deshilachan, esto dispara la producción de progerina, lo que indica al cuerpo que la célula está en el final de su vida útil.

Collins dice que el estudio demuestra que en lugar de ser un agotamiento celular pasivo, el envejecimiento es un mecanismo biológico activo que está programado dentro de las células. Y comprender este mecanismo podría llevar a desarrollar nuevos tipos de tratamientos.

\»Claramente no tenemos el panorama completo\», dijo el autor.

Aún debe estudiarse más para comprender el envejecimiento, ya que eso podría llevar a nuevas formas de demorarlo y también de estudiar enfermedades raras vinculadas con la edad.
Chicago, junio 14/2011 (Reuters)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2011 \»Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.\»

Kan Cao, Cecilia D. Blair, Dina A. Faddah, Julia E. Kieckhaefer, Michelle Olive, Michael R. Erdos, Elizabeth G. Nabel, Francis S. Collins. Progerin and telomere dysfunction collaborate to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts. JCI, junio 13/2011.