Uno de los grandes retos en cáncer es entender por qué hay pacientes que no responden a los tratamientos. En algunos casos, los tumores presentan lo que se conoce como multirresistencia, lo que limita sensiblemente las opciones terapéuticas para los pacientes.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una de las causas de esta resistencia a varios fármacos y una estrategia potencial para combatirla. Se trata de un trabajo principalmente basado en líneas celulares y, por tanto, aún lejano de la aplicación clínica, que se publica en EMBO Molecular Medicine.

Este trabajo “explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias habituales y a la vez identifica el punto débil de estos cánceres resistentes”, comenta Óscar Fernández-Capetillo, autor principal del estudio. “Además, ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen”, añade.

Según muestra el estudio, las mutaciones que inactivan la función del gen denominado FBXW7 “reducen la sensibilidad a la gran mayoría de las terapias disponibles”, escriben los autores. Por otro lado, estos mismos cambios genéticos hacen que las células del tumor sean vulnerables a la acción de un tipo concreto de fármacos: los que activan la “respuesta integrada al estrés” (ISR).

Una mutación muy habitual en cánceres humanos

“FBXW7 es uno de los 10 genes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos”, añaden los autores.

El estudio empezó con la búsqueda de mutaciones que generan resistencia a agentes antitumorales como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta, utilizando la tecnología CRISPR en células madre de ratón. Las mutaciones en el gen FBXW7 emergieron enseguida, sugiriendo que podrían conferir multi-resistencia en estas células.

Además, el equipo ha analizado bases de datos que almacenan información sobre la respuesta de más de un millar de líneas celulares de cánceres humanos a miles de compuestos. Este análisis bioinformático ha confirmado que las células que poseen mutaciones en FBXW7 son resistentes a la mayoría de los fármacos registrados.

El equipo ha analizado bases de datos que almacenan información sobre la respuesta de más de un millar de líneas celulares de cánceres humanos a miles de compuestos.

Análisis adicionales han revelado que niveles reducidos de la expresión de FBXW7 están asociados a una peor respuesta a la quimioterapia.

Los investigadores han encontrado que las células deficitarias en FBXW7 muestran un exceso de proteínas relacionadas con las mitocondrias, los orgánulos de la célula implicados en el metabolismo y la respiración celular, − algo que previamente ya se había visto asociado a la resistencia a fármacos −. Un análisis detallado de estos orgánulos ha revelado además que las mitocondrias de estas células multirresistentes parecen sometidas a mucho estrés.

Las mitocondrias son el remanente de antiguas bacterias que hace miles de millones de años se fusionaron con células eucariotas primitivas. Los autores del estudio han encontrado que el antibiótico tigecycline es tóxico para las células deficitarias en FBXW7.

En el pasado ya se habían identificado propiedades antitumorales en ciertos antibióticos, pero se trataba de casos aislados. Sin embargo, el descubrimiento actual abre una nueva vía de investigación para hacer frente a la multi-resistencia.

Fármacos que actúan exacerbando el estrés

Fernández- Capetillo y su equipo muestran que la tigecyclina mata a las células mediante la hiperactivación de la respuesta integrada al estrés (ISR), y demuestran además que otros fármacos capaces de activar la ISR son también tóxicos para las células con mutaciones en FBXW7.

Muchos de estos fármacos activadores, la ISR son terapias oncológicas de uso clínico común hoy en día y que hasta ahora se asumía que funcionaban por otros mecanismos. Sin embargo, el presente trabajo revela que parte de su eficacia antitumoral se debe a su efecto en activar la ISR.

“Nuestros estudios − sumados a otros recientes − indican que activar la ISR podría ser una manera de superar la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, queda mucho por hacer.

¿Qué fármacos son los que mejor y más activan a la ISR? ¿Qué pacientes son las que más se beneficiarían de esta estrategia? Tratar de dar respuesta a estas preguntas es a lo que pretendemos dedicarnos en el futuro inmediato”, apunta Fernández- Capetillo.

julio 25/2022 (SINC)

Referencia:

Sánchez-Burgos L., et al. “Activation of the Integrated Stress Response is a vulnerability for multidrug resistant FBXW7-deficient cells”. EMBO Molecular Medicine (2022)