La Comisión Europea ha designado gefitinib como medicamento huérfano para el tratamiento de la anemia de Fanconi a propuesta de la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

Este compuesto de administración oral está indicado en la actualidad para el tratamiento del cáncer de pulmón, indicación para la que AstraZeneca lo comercializa como Iressa. En esta otra línea de desarrollo, patrocinada por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer), han colaborado el Servicio de Genética e Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau, de Barcelona, y la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), y han demostrado que gefitinib podría funcionar también como terapia para tumores escamosos de cabeza y cuello en pacientes con anemia de Fanconi. El medicamento fue identificado con esta segunda indicación tras un cribado de reposicionamiento de fármacos antitumorales ya aprobados para otras indicaciones.

Gefitinib es una pequeña molécula que inhibe la actividad tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que actúa activando la proliferación de células tumorales, bloquea la apoptosis y facilita el proceso de metástasis.

La anemia de Fanconi es una enfermedad hereditaria rara causada por mutaciones en alguno de los genes relacionados con la reparación del ADN, proceso que es esencial para el mantenimiento de las células madre y para evitar la aparición del cáncer. Los afectados por esta enfermedad pueden sufrir insuficiencias de la médula ósea, malformaciones congénitas variables y tienen predisposición a desarrollar tumores sólidos y hematológicos.

Debido al defecto innato en la reparación del ADN, los pacientes con anemia de Fanconi afectados de cáncer no toleran la quimioterapia ni la radioterapia convencional, lo que provoca un mal pronóstico de los tumores. Por este motivo, los pacientes requieren de un seguimiento muy activo con revisiones periódicas en unidades hospitalarias especializadas con objeto de detectar los tumores de forma muy temprana.

Con esta nueva designación, el Ciberer ha promovido ya siete medicamentos huérfanos por la EMA,  cuatro de los cuales también han sido designados como tales por la Agencia de Alimentos y Fármacos americana (FDA).
noviembre 18/2018 (diariomedico.com)

El trabajo, publicado en Nature Medicine, ha consistido en el estudio del ADN circulante en plasma (cfDNA) y biopsias de tumores de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (células no pequeñas) avanzado procedentes de un ensayo clínico, y ha detectado mutaciones de resistencia a este tratamiento con inhibidores de la mutación de la proteína EGFR.

La historia del cáncer de pulmón empezó a cambiar hace unos años gracias al descubrimiento de alteraciones moleculares que posibilitaron iniciar el tratamiento con fármacos mucho más dirigidos. Éste es el caso de la mutación en la proteína EGFR, un receptor de tirosina cinasa, presente en aproximadamente el 10 % de los pacientes afectados por un cáncer de pulmón no microcítico avanzado y que conduce a la activación de esta proteína. A raíz de este hallazgo aparecieron los primeros fármacos inhibidores de EGFR, que se aplicaron con éxito para este subtipo de tumor de pulmón. Así, fármacos orales como el gefitinib, el erlotinib o el afatinib entraron en los esquemas de tratamiento de estos tumores.

De mutaciones de activación a mutaciones de resistencia

Al igual que en otras terapias dirigidas a eventos moleculares, al cabo de cierto tiempo de uso aparecen resistencias. La forma de resolver este problema es disponer de un cierto número de moléculas activas contra las formas resistentes, y que se puedan usar de forma consecutiva. Así, los pacientes con estas mutaciones activadoras que reciben tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa EGFR, tras un período de 9 a 14 meses, desarrollan resistencias debidas a nuevas mutaciones –adquiridas con el tiempo.

Aproximadamente en el 50 % de los enfermos con resistencia adquirida a los inhibidores de tirosina cinasa EGFR se detecta la mutación de resistencia conocida como T790M. Para este subgrupo de enfermos , el fármaco objeto del ensayo en el que el VHIO participa desde su desarrollo precoz, tiene franca utilidad y ofrece tasas de respuesta muy esperanzadoras, según los resultados del ensayo clínico AURA publicados recientemente en New England Journal of Medicine.

Este estudio identifica otra mutación, es decir, el talón de Aquiles de este fármaco. “Esto es habitual con todos los fármacos que manejamos en la clínica”, explica Enriqueta Felip, responsable del grupo de investigación clínica de Tumores Torácicos del VHIO, “por eso intentamos desarrollar constantemente fármacos que puedan ser útiles cuando aparecen estas resistencias.

Fármacos dirigidos

Este fármaco en estudio es un inhibidor selectivo para la mutación de resistencia adquirida a EGFR pero que no afecta a EGFR no mutado, “de ahí su selectividad. Ofrece muy buenas tasas de respuesta, con períodos de unos diez meses libres de progresión de la enfermedad una vez deja de ser efectiva la primera batería de fármacos, debido a que existen resistencias a otros tratamientos previos”, continúa Felip, “esta información nos permite conocer mejor el recorrido de este fármaco y nos previene y prepara para el próximo paso, incluso antes de su comercialización”.

Tal como explica Ana Vivancos, responsable del Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO, «conocer esta nueva mutación, saber cuál es y cuándo aparece, nos permite saber qué buscar en estos pacientes. Es el camino indispensable para establecer cómo sortearla y hacia donde encaminar el siguiente fármaco dirigido. Además, no sólo sabemos de qué mutación se trata, sino que sabemos qué ocurre y por qué mecanismo el paciente deja de responder al fármaco”.

El trabajo, en el que han participado de manera conjunta el grupo de investigación clínica de Tumores Torácicos y el Grupo de Genómica del Cáncer, ambos del VHIO, sumados al grupo del Dana-Farber Cancer Institute, ha identificado uno de los mecanismos principales de resistencia a este nuevo fármaco, lo que permitirá conocer con mucha más precisión qué ocurrirá y, por lo tanto, saber qué mutaciones adquiridas de resistencia hay que buscar ante estos tratamientos y definir así la estrategia para desarrollar las nuevas moléculas a utilizar en este tipo de cáncer.

mayo 5/ 2015 (JANO)

Investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO) de Badalona (Barcelona), en colaboración con tres hospitales estadounidenses, han identificado el mecanismo que hace que los cánceres de pulmón avanzados con una mutación genética que afecta a un 20% de pacientes se vuelvan resistentes a los fármacos, lo cual abre las puertas a la búsqueda de nuevos tratamientos.

El trabajo, que publica Nature Genetics (doi:10.1038/ng.2330) y que ha contado con el impulso de la Obra Social La Caixa, «hace patente el mecanismo de resistencia del tumor», ha señalado el autor del trabajo y jefe del Servicio de Oncología Médica del ICO Badalona, Rafael Rosell.

En concreto, el equipo de científicos ha descubierto un nuevo mecanismo de resistencia a dos fármacos -erlotinib y el gefitinib- utilizados en el grupo de pacientes que tienen alterado el gen EFGR. La alteración genética del gen EFGR afecta a un 20% de los pacientes occidentales, al 90% de los pacientes chinos con tumor de pulmón, al 30% de latinos y al 60% de peruanos.

«Se trata de un gran descubrimiento», ha señalado Rosell, quien ha explicado que «a menudo estos pacientes llegan en un estado dramático y aparatoso, lo cual asusta a muchos médicos que creen que ya no hay nada que hacer, cuando en realidad se podría actuar».

En concreto, el equipo de científicos ha descubierto que se trata del gen AXL, que, según Rosell, «en cierto modo, asume la función de EFGR cuando este deja de funcionar; como si uno pasara el relevo a otro».

En el trabajo, se usaron inhibidores de AXL experimentales y se observó que al apagar este otro foco, los tumores respondían de nuevo al tratamiento. «Ahora estamos en contacto con algunas compañías farmacéuticas que tenían en su archivo inhibidores de AXL, pero no que no eran conscientes de su papel, para poder poner en marcha un ensayo clínico con pacientes».

En un futuro cercano, sugieren, no sería descabellado combinar un inhibidor de EGFR (tipo erlotinib) con algún tipo de fármaco capaz de inhibir AXL para evitar la aparición de recaídas en este subgrupo de pacientes.
julio 2/2012 (JANO.es)

Zhenfeng Zhang, Jae Cheol Lee, Luping Lin, Victor Olivas, Valerie Au, Thomas LaFramboise, et. al. Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer. Nature Genetics (2012).

Emilio Esteban, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Central de Asturias, ofreció una ponencia en Oviedo sobre la importancia de la determinación de esta mutación, en el XVI Congreso Anual de la Sociedad Asturiana de Patología del Aparato Respiratorio (Asturpar), que preside Teresa González Budiño.

Los cánceres de pulmón no microcíticos representan el 85% del total de tumores de pulmón. El valor pronóstico y predictivo de respuesta en relación con la presencia de mutación en el gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un conocimiento reciente, que está permitiendo orientar mejor las decisiones terapéuticas y los resultados derivados del abordaje terapéutico del cáncer de pulmón no microcítico, cuyo pronóstico y resultados dependían del estadio de la enfermedad, el estado general del paciente, el género y la histología del tumor.

Esteban ha indicado que el 15% de los pacientes con CPNM en una población no seleccionada presentan esta mutación. No obstante, se ha visto que en una población enriquecida su frecuencia puede llegar al 30%. \»En concreto, hablamos de un subgrupo de pacientes que nunca han fumado o han fumado durante poco tiempo, adenocarcinomas, género femenino y población asiática\».

Las alteraciones más frecuentes, cuya determinación se realiza a través de técnicas de PCR, consisten en el hallazgo de la deleción en el exón 19 ó mutación en el exón 21 del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico.

\»Lo que sabemos actualmente es que los pacientes portadores de la mutación tienen mayores posibilidades de supervivencia, es decir, que constituye por sí misma un factor pronóstico favorable con independencia de la actitud terapéutica. Además, se ha confirmado que van a responder mejor al tratamiento con un inhibidor de la tirosinakinasa, de tal modo que si la respuesta es del 40% en una población no seleccionada, en el subgrupo de casos con la mutación la respuesta puede alcanzar el 80%, mejorando además la supervivencia libre de progresión de forma significativa\».

Por ello, la determinación de la mutación \»es obligatoria en una población enriquecida que será candidata a tratamiento en primera línea con ITK como alternativa al tratamiento convencional con agentes citotóxicos\».

En este subgrupo de pacientes seleccionados el abordaje con dichos fármacos consigue una mejoría en la calidad de vida, alivio sintomático y más tiempo libre de progresión de la enfermedad frente a la quimioterapia convencional.

Marzo 21, 2011 Diario Médico