Los resultados se describen en el número de noviembre de la Journal of Clinical Investigation.

Los investigadores, dirigidos por Mukesh K. Jain, MD, FAHA, profesor de medicina, Ellery Sedgwick Jr. Presidente y Director del Case Cardiovascular Research Institute de la Case Western Reserve School of Medicine, encontraron que la disminución del factor genético KLF4, que regula las células endoteliales que recubren el interior de los vasos sanguíneos, hace a dicho  revestimiento más propenso a la acumulación de la perjudicial placa y los depósitos de grasa. Además también se demostró que la deficiencia de KLF4 hace al vaso sanguíneo más susceptible a la formación de coágulos. La acumulación de placa (llamada ateroesclerosis) estrecha los vasos y proporciona la base para la formación del coágulo (denominado trombosis) que conduce al ataque cardiaco y al accidente cerebrovascular.

A la inversa, niveles suficientes de KLF4, protegen el revestimiento interior de los vasos sanguíneos de las toxinas y otros agentes nocivos que provocan la acumulación de placa y la formación de coágulos.

«Esta investigación responde a una pregunta fundamental sobre la salud de los vasos sanguíneos, identificando a KLF4 como un regulador maestro de las funciones más cardinales de las células endoteliales», dice Jain, quien también es jefe de investigación del Harrington Heart & Vascular Institute  en la University Hospitals Case Medical Center. «El hecho de que el nivel de estos factores genéticos pueda ser alterado en la enfermedad humana sugiere que ellos puedan ser la diana para una estrategia terapéutica viable,» indica Jain.

Ahora, los investigadores desarrollan herramientas para identificar pequeñas moléculas que aumentan los niveles de KLF4. A largo plazo, el objetivo es identificar una nueva clase de moléculas para desarrollar un medicamento que funcione con los ya utilizados para el tratamiento de enfermedades del corazón. Otra posibilidad es modificar los fármacos existentes que pueden aumentar los niveles de KLFs.

«Es posible», dice Jain, «que la modificación química de las estatinas actuales creará súper estatinas que son más potentes en la inducción de los niveles de KLF, proporcionando un beneficio adicional».

Los estudios han demostrado que las primeras lesiones de la aterosclerosis típicamente empiezan en los puntos donde los vasos sanguíneos se ramifican a diferentes partes del cuerpo, como por ejemplo, el cerebro, el corazón y las piernas.

Los investigadores formularon la hipótesis de que las fuerzas mecánicas pueden irritar el revestimiento en estas intersecciones, haciéndolas más propensas a la aterosclerosis que los segmentos más rectos del sistema vascular. Además, las toxinas y citoquinas dañinas -secreciones celulares que pueden desencadenar la inflamación- pueden dañar el endotelio y acelerar el desarrollo de la enfermedad.

Sin embargo, las razones moleculares para esto han permanecido imprecisas hasta ahora.

El endotelio, cuando está sano, ayuda a preservar el flujo normal de sangre sin obstrucciones. Las células endoteliales estrechamente unidas impiden fugas y coágulos de  los vasos sanguíneos y los protegen de  toxinas y citoquinas dañinas.

«Estas propiedades antiadhesivas, anticoagulantes y antipermeables de la superficie endotelial son de vital importancia, ya que permiten el transporte del fluido de sangre, oxígeno y nutrientes a las células de todo el cuerpo», dice Jain.

En estudios in vitro anteriores,  el grupo de investigación de Jain identificó al  KLF4 y a otro de los factores genéticos, KLF2, como agentes que promueven el sano funcionamiento del endotelio. El trabajo también indicó que los niveles elevados de factores KLF permitieron que las células endoteliales bloquearan la lesión inducida por toxinas y citoquinas.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron modelos de ratón para determinar con mayor precisión el papel que juega KLF4 en la prevención de la aterosclerosis y trombosis, causas principales de muerte y discapacidad en el mundo.

Durante varios años, los investigadores produjeron ratones que tenían niveles altos o bajos de KLF4 en el endotelio. Los animales fueron alimentados con una dieta alta en grasas durante cinco o seis meses para imitar los hábitos alimenticios poco saludables que se ven en gran parte del mundo industrializado.

Los investigadores encontraron que, a pesar de la dieta rica en grasas, los ratones con altos niveles de KLF4 endotelial estaban protegidos contra la aterosclerosis y la trombosis. Aquellos que carecían de  KLF4, tenían mayores niveles de acumulación de placa y enfermedad y eran menos capaces de evitar que las células perjudiciales dañaran los vasos sanguíneos.
noviembre 27/2012 (Eurekalert)

Guangjin Zhou, Anne Hamik, Lalitha Nayak, Hongmei Tian, Hong Shi, Yuan Lu, et. al. Endothelial Kruppel-like factor 4 protects against atherothrombosis in mice. J Clin Invest. 2012, doi:10.1172/JCI66056.