Los mecanismos por los cuales se produce la fibrosis cardíaca no se conocen en su totalidad y no existen terapias eficaces para revertirla. Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), han avanzado en la identificación de la participación de la proteína conexina 43 (Cx43), que podría ser clave para entender este proceso.

En una investigación publicada en Cells, liderada por Antonio Rodríguez Sinovas del Vall d’ Hebron Instituto de Investigación de Barcelona, y en la que ha participado el grupo de José Martínez González del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y expertos del Instituto de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, se han estudiado los mecanismos a través de los cuales esta proteína regula la aparición de la fibrosis tras sobrecarga de presión utilizando, para ello, un modelo transgénico murino.

Una reducción marcada en la expresión de Cx43 provoca una disminución en la acumulación de colágeno, lo que mejora el remodelado ventricular

Las conexinas son una familia de proteínas de membrana con una estructura característica y que forman canales intercelulares que ponen en contacto los citoplasmas de las células vecinas. En el corazón, forman placas llamadas gap junctions, que constituyen vías de baja resistencia que son esenciales para permitir el flujo de corriente eléctrica entre las células. La Cx43 se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos, incluidas las células cardíacas (cardiomiocitos, fibroblastos y células endoteliales y de músculo liso).

La Cx43 es una proteína esencial en la función cardíaca. Tiene un papel clave en la propagación del impulso eléctrico y, por tanto, en la aparición de arritmias ventriculares, indica Antonio Rodríguez Sinovas, responsable de este trabajo, que explica que además, participa en la extensión del daño miocárdico por isquemia- reperfusión durante el infarto de miocardio.

Efectos de una sobrecarga de presión

Durante una sobrecarga de presión, como la que ocurre en pacientes hipertensos o con obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, se produce un aumento de la resistencia a la salida de la sangre desde el corazón. Este hecho conduce, como mecanismo compensador, al desarrollo de dilatación e hipertrofia cardíaca.

Sin embargo, y aunque la hipertrofia cardíaca es inicialmente un proceso adaptativo necesario para mantener el gasto cardíaco, progresa rápidamente hacia una situación patológica, produciendo muerte de las células cardíacas y fibrosis. La aparición de fibrosis es especialmente relevante, ya que reduce la contractilidad y provoca disfunción diastólica.

Hasta ahora existían datos contradictorios sobre su posible influencia en la cicatrización cardíaca. Nuestro trabajo ha permitido demostrar que modular la expresión de Cx43 se asocia con cambios en la deposición de colágeno tras tratamiento con angiotensina II. Así, una reducción marcada en la expresión de Cx43 provoca una disminución en la acumulación de colágeno respecto a lo que ocurre en su grupo control, mejorando, por tanto, el remodelado ventricular. Estos datos sugieren, en consecuencia, que esta proteína estaría implicada en el proceso de cicatrización cardíaca, añade Rodríguez Sinovas.

Además, mediante técnicas de biología molecular y celular, los autores han podido determinar que la Cx43 puede ejercer sus efectos sobre la cicatrización cardíaca modulando la actividad de las metaloproteinasas, así como la respuesta inflamatoria y la actividad de los fibroblastos.

 diciembre 13/2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Valls-Lacalle, Negre-Pujol, Rodríguez, Varona, Valera-Cañellas, Consegal, Martínez-González, Rodríguez-Sinovas. Opposite Effects of Moderate and Extreme Cx43 Deficiency in Conditional Cx43-Deficient Mice on Angiotensin II-Induced Cardiac Fibrosis. Cells .DOI: 10.3390/cells8101299

La conclusión es que este tipo de inmunoterapia, por el momento restringido a los cánceres hematológicos, podría ser una opción terapéutica frente a la fibrosis cardíaca, afección que acelera la progresión de la insuficiencia cardíaca.

La investigación, realizada en ratones, ha empleado células CAR T que modificaron genéticamente para atacar y eliminar los fibroblastos activados que contribuyen al desarrollo de la fibrosis. De esta forma, redujeron de forma significativa la cicatrización y restablecieron la función cardíaca en un modelo murino de cardiopatía causada por hipertensión arterial.

Nuestro trabajo sugiere que la revolución inmunológica que en los últimos años ha supuesto un notable avance en el tratamiento del cáncer se extenderá mucho más allá de la oncología. Nuestros resultados son un ejemplo de cómo este conocimiento para modificar el sistema inmunológico ofrece nuevas opciones terapéuticas para muchas enfermedades humanas”, expone a DM el autor principal del trabajo, Jonathan A. Epstein, que es profesor de investigación cardiovascular William Wikoff Smith en la Universidad de Pensilvania. Precisamente en el Centro de Cáncer Abramson de esta universidad se desarrolló lo que terminó siendo la primera terapia con linfocitos CAR T aprobada en el mundo, tisagenlecleucel (Kymriah).

Casi todos los órganos y tejidos pueden verse afectados por una fibrosis excesiva (entre las enfermedades asociadas están cirrosis hepática, artritis, enfermedad renal crónica) para la que hay pocos tratamientos, por no decir ninguno. La posibilidad de contar con una estrategia para atacar la fibrosis con células CAR T es emocionante. Pensamos que tiene implicaciones más allá de la enfermedad cardíaca, pues también podría utilizarse a las numerosas enfermedades fibróticas sin tratamiento y que causan una gran morbilidad y mortalidad. Con todo, Epstein advierte de que aún se necesita más investigación para poder introducir esta estrategia en un entorno clínico.

Las células CAR T se modificaron para que reconocieran la proteína de activación de fibroblastos (FAP). La selección de esta glucoproteína de la superficie celular se realizó cotejando la base de datos de secuencias de ARN con los datos de expresión génica de enfermos con enfermedades cardíacas.

Esta proteína es, para Epstein, un objetivo atractivo por varias razones, como el hecho de que en circunstancias normales, no se expresa en gran medida en otras partes del cuerpo, lo que limita las potenciales toxicidades no deseadas. Además, la FAP se expresa de forma clara en los fibroblastos cardíacos activados tras la lesión, como hemos visto en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero no en los normales de un corazón sano. Por otro lado, FAP es una molécula de la superficie celular, lo que facilita que las células T modificadas se dirijan a su objetivo. No obstante, para poder afianzar las posibilidades de poner en marcha este tratamiento en la clínica, también exploran otras opciones. Hemos identificado una serie de proteínas que podrían ser objetivos terapéuticos, solos o en combinación, para enfermos con insuficiencia cardíaca.

Las células CAR T modificadas para dirigirse a FAP alcanzaron en un mes una reducción significativa de la fibrosis cardíaca en los ratones, así como mejoras en la función diastólica y sistólica.

El hecho de que la cardiotoxicidad sea uno de los efectos secundarios de estos tratamientos no es óbice para seguir explorando la terapia con CAR T en el ámbito cardíaco. Así lo reconoce Epstein, quien considera que explorar y limitar las toxicidades será una parte importante en el proceso de translación de este trabajo a la clínica. En nuestro modelo de ratón, buscamos específicamente cardiotoxicidad y no encontramos evidencia de que hubiera. Si elegimos dianas diferentes o adicionales, tendremos que asegurarnos de que la expresión se limite a las células que queremos destruir y no a otras.

setiembre 17/2019 (Diario Médico)

Investigadores del CIBERCV de los grupos liderados por Mercedes Salaices (UAM) y José Alberto San Román (ICICOR-Hospital Clínico Universitario de Valladolid) han realizado una investigación que ha mostrado el papel del receptor mineralocorticoide en la fibrosis cardíaca inducida por la leptina en el contexto de la obesidad. Los resultados se han publicado en la Scientific Reports.

El sobrepeso y la obesidad se definen como una acumulación excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). En los últimos años, la incidencia de la obesidad ha ido en aumento en España en todas las edades, y alcanza ya al 15 por ciento de la población.

A nivel cardíaco, la obesidad tiene diferentes efectos, «fundamentalmente en forma de hipertrofia ventricular izquierda –aumento del tamaño del corazón– y pérdida de su elasticidad por acumulación de fibrosis, para adaptarse al exceso de peso corporal«, explica Marisa Nieto, investigadora del CSIC en el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), adscrita al grupo del Dr. San Román y una de las autoras del estudio.

Así, el desarrollo de fibrosis cardiovascular ha sido repetidamente reportado en estudios experimentales y clínicos en torno a la obesidad, acompañado a menudo de hipertensión y diabetes, que también pueden favorecer su aparición. La comunidad científica ha evidenciado que la fibrosis miocárdica es uno de los principales causantes de la alteración en el funcionamiento del corazón en la obesidad: favorece trastornos funcionales, ya que una menor capacidad de relajación del corazón puede aumentar su presión en el llenado y contribuir a la disfunción diastólica.

Se han propuesto múltiples factores como responsables del aumento de la acumulación de contenido de colágeno, el principal componente de la fibrosis miocárdica, en el contexto de la obesidad, entre ellos la leptina. «La leptina es una adipoquina, una sustancia que se produce en el tejido adiposo y juega un papel importante en la regulación de la ingesta de alimento. También se encuentra en el corazón y su presencia aumenta en la obesidad, lo que favorece la fibrosis miocárdica«, indica Victoria Cachofeiro, investigadora del grupo del a Dra. Salices.

En un estudio previo con ratas obesas, el mismo grupo comprobó que los niveles cardíacos de leptina estaban asociados a los de contenido total de colágeno y otros mediadores de la fibrosis.

Acciones nocivas

Paralelamente, el receptor de mineralocorticoides está presente en el tejido miocárdico y media la acción de la aldosterona, una hormona esteroidea producida por la glándula suprarrenal. «Ello explica que aumentos circulantes de aldosterona ejerzan efectos deletéreos o perjudiciales sobre el corazón. Dentro de estas acciones nocivas, destacan procesos de remodelado y fibrosis cardiovascular, infamación y aumento del estrés oxidativo que se acompañan de alteraciones en la contractilidad miocárdica«, apunta Nieto.

Por ello, los investigadores han estudiado si la activación de los receptores de mineralocorticoides están relacionados con los efectos profibróticos de la leptina, así como los posibles mecanismos implicados. El estudio se ha realizado en animales obesos (por la ingesta de una dieta hipercalórica) y en fibroblastos cardíacos, las principales células encargadas de producir el colágeno.

«Nuestros hallazgos confirman la relación existente entre la leptina y la activación de los receptores de mineralocorticoides en el miocardio de animales obesos. La leptina, a través de la producción de aldosterona, media la activación de los receptores de mineralocorticoides que participan en la aparición de tejido fibrótico«, resumen las científicas.

Desentrañar, a través de la ciencia básica, los procesos por los cuáles se produce la fibrosis cardiaca en la obesidad es fundamental para poder llevar terapias a la clínica, en un contexto en el que la obesidad ya convertida en epidemia, afecta cada vez a más personas en todo el mundo.
enero 23/2018 (immedicohospitalario.es)

Según la doctora Rocío Jiménez-Castellanos, “la introducción de la L-carnitina en el campo cosmético para su aplicación en las estrías y cicatrices surgió recientemente, a raíz de un proyecto que demostró la utilidad del uso de esta sustancia en pacientes hipertensos que pudieran llegar a desarrollar fibrosis cardiaca y renal».

Esta catedrática del departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica señala que su invención «relaciona la actividad antifibrótica de la L-carnitina con el hecho de que las fibras estructurales y elásticas no son solo importantes en órganos tales como pulmones y vasos sanguíneos grandes, sino también en el mantenimiento de la estructura y elasticidad de la piel durante toda nuestra vida”.

Aunque el origen de las estrías puede ser endocrino, en general son un desgarro de la dermis por rotura de las fibras de colágeno cuando no tienen la elasticidad suficiente para soportar una variación del volumen de los tejidos subyacentes, añade.

Esta delicada membrana se daña con facilidad cuando la piel sufre algún trauma (roces, golpes, distensiones…) o se ve obligada a tensarse y restringirse con excesiva velocidad para adecuarse a dimensiones corporales a las que no está habituada como durante el crecimiento intensivo de la adolescencia o el embarazo.

«Las estrías no constituyen un riesgo para la salud, sin embargo psicológicamente tienen un importante impacto, pudiendo afectar al estado anímico. Por otra parte si su origen es endocrino pueden ser indicativas de una alteración fisiológica”, indica Jiménez-Castellanos.

La L-carnitina, compuesto químico orgánico sintetizado por el organismo en el hígado, los riñones y el cerebro, ha crecido en popularidad en los últimos años por su capacidad para quemar grasas. En cualquier caso no existen restricciones para su consumo, ya que esta es una sustancia natural, forma parte de la leche humana y se encuentra también en muchos alimentos, como por ejemplo la carne, dice la investigadora.

La patente desarrollada en la US protege el uso de la L-carnitina, sus sales y derivados en productos cosméticos dermatológicos, preferentemente dentro del campo tecnológico del producto cosmético para el tratamiento de todos los tipos de estrías y cicatrices superficiales de mamíferos.

Actualmente no existe ningún preparado que contenga la L-carnitina para el tratamiento, científicamente demostrado, de las estrías y cicatrices, indica la US.

Una vez demostrada la utilidad de este activo cosmético, será la industria la que determine las características finales del producto cosmético en base a su estrategia de mercado.

La OTRI de la Universidad de Sevilla, oficina encargada de gestionar la protección de los resultados de las investigaciones desarrolladas en la propia institución, es también la responsable de negociar los acuerdos de licencia y trasferencia a los sectores productivos interesados en la explotación de estos resultados.
septiembre 12/2013 (DiarioSalud.net)

La medida de los niveles de galectina-3 en sangre, asociada recientemente con la fibrosis cardiaca, ofrecería una nueva vía para identificar a personas con alto riesgo que se beneficiarían de tratamientos para prevenir el fallo cardiaco. La pronta identificación de las personas predispuestas podría permitir aplicar tratamientos antes de que el fallo cardiaco se desarrolle y ayudar a que estas vivan más tiempo y con una mayor actividad.

Los niveles de galectina-3 fueron medidos entre 1996 y 1998 como parte de un examen rutinario de 3353 participantes, 53 % mujeres, del «Estudio cardiaco Framingham» sobre descendencia. En el momento de la medida, la edad promedio de los individuos era de 59 años. Durante un seguimiento medio de 11 años, 166 participantes (5,1 %) tuvo un primer episodio de fallo cardiaco.  Entre el 25 % de las personas con altos niveles de galactina (entre 15,4 a 52,1 nanogramos por mililitros) la tasa anual de fallo cardiaco fue de 12 por cada 1000 personas en comparación con 3 por cada 1000 personas del 25 % de los participantes con niveles más bajos de la proteína (de 3,9 a 12 nanogramos por mililitro).

A pesar de los prometedores resultados, se necesitan más estudios para determinar si los medicamentos útiles en fibrosis cardiaca como espironolactona, u otros fármacos podrían ser beneficiosos para pacientes sanos con tasas elevadas de galectina-3.
septiembre 4/2012 (Diario Médico)

Jennifer E. Ho, Chunyu Liu, Asya Lyass, Paul Courchesne,Michael J. Pencina, Ramachandran S. Vasan, et. al. Galectin-3, a Marker of Cardiac Fibrosis, Predicts Incident Heart Failure in the Community. J Am Coll Cardiol., 2012. doi:10.1016/j.jacc.2012.04.053.