Se sabe que buena parte de estos tumores se originan a partir de mutaciones en algunos de los genes implicados en el ciclo de Krebs, proceso por el cual las células respiran y obtienen energía. Ahora, científicos del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un nuevo gen implicado en este ciclo, DLST, que da lugar a la enfermedad cuando está mutado.

Además de las implicaciones terapéuticas que pueda tener en el futuro, el hallazgo permitirá ampliar el número de familias susceptibles de desarrollar estos tumores que se podrán beneficiar de programas de prevención, detección temprana y seguimiento. El trabajo se publica en The American Journal of Human Genetics.

Los paragangliomas son tumores de los paraganglios, los grupos de células del sistema nervioso que se distribuyen por cabeza, cuello, tórax y abdomen. De la misma forma, los feocromocitomas son paragangliomas que surgen en las glándulas suprarrenales.

“Quienes los estudiamos, los consideramos la misma enfermedad”, dice Alberto Cascón, investigador del CNIO y autor principal del estudio. Sus síntomas son inespecíficos: hipertensión arterial, dolor de cabeza, mucha sudoración, inestabilidad, palidez extrema…».

Los pacientes pasan por numerosos especialistas antes de dar con el diagnóstico correcto, que habitualmente realiza un endocrino mediante imagen o detectando en orina o sangre niveles altos de catecolaminas -hormonas producidas por las glándulas suprarrenales, entre las que se encuentra por ejemplo la adrenalina-. La cirugía es el principal tratamiento, junto con un seguimiento clínico adecuado.

“Aparte de la cirugía, no hay ningún tratamiento aprobado por las agencias europeas ni americanas”, explica Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO y del Grupo U706 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

“Por ello, de cara a poder buscar terapias, es muy importante ir descubriendo todos los genes y las rutas moleculares implicadas en la enfermedad. Una vez que se realiza el hallazgo, nuestro papel es conocer qué porcentaje de pacientes se explican por este gen y se podrían ver beneficiados de tratamientos que se desarrollen en el futuro”, añade.

También es posible que puedan ser válidas terapias ya aprobadas para otras enfermedades. “Pero siendo enfermedades tan raras, primero hay que clasificar a los pacientes de manera exquisita antes de ver si ya existen terapias adecuadas para ellos. Por otro lado, una parte fundamental de nuestro trabajo consiste en mantener actualizados todos sus datos clínicos, para saber si el hecho de ser portador de una mutación en los nuevos genes implica también un aumento del riesgo a desarrollar otros tumores”, subraya.

Defectos en la respiración celular

En torno a la mitad de estos cánceres están causados por mutaciones en genes que participan en el ciclo de Krebs. Este ciclo es una ruta metabólica fundamental de las células y constituye una de las etapas de su respiración, a través de la cual obtienen energía. Este proceso tan importante para la vida incluye una serie de reacciones químicas llevadas a cabo por enzimas producidas por un número relativamente pequeño de genes. Varios de estos genes muestran mutaciones que dan lugar a paragangliomas y feocromocitomas.

“Para nuestro estudio, partimos de la premisa de que el ciclo de Krebs está directamente relacionado con la enfermedad”, continúa explicando Cascón. “Así que decidimos secuenciar todos los genes involucrados en este ciclo, para ver si detectábamos algún nuevo causante de paragangliomas/feocromocitomas que fuera desconocido hasta la fecha”.

La investigación detectó que 8 pacientes sin parentesco entre sí mostraban diversas mutaciones en el gen DLST, cuatro de ellos con una mutación específica que han demostrado que afecta directamente al desarrollo de la enfermedad. “Es la primera vez que este gen se vincula con cáncer”. Este gen se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para la detección temprana de la enfermedad.

Las mutaciones en los genes del ciclo suelen ser germinales, lo que quiere decir que se heredan de uno de los progenitores del paciente, de modo que todas sus células tienen la mutación. Esto también implica que el ciclo de Krebs tiene un fallo funcional en estos pacientes, por lo que, cuando un tumor ha sido tratado mediante cirugía, necesitarán un seguimiento clínico estrecho, ya que hay altas probabilidades de que se desarrollen más tumores a lo largo de su vida.

La importancia del seguimiento familiar

Teniendo en cuenta que estos tumores son los más hereditarios, la identificación de nuevos genes tiene un valor fundamental para poder ofrecer un diagnóstico a toda la familia del paciente en el que se ha identificado la mutación. Solo así podrán detectarse los tumores a tiempo. Por ello, el grupo ha ido recopilando desde 1996 un amplio registro de pacientes españoles a estudio de estas enfermedades, que integra en torno a 800 pacientes índice (entre familias y casos individuales) y que hoy por hoy constituye el mayor registro de muestras de pacientes de esta enfermedad en España.

“Una vez que se detecta una de estas mutaciones en una persona, como es probable que esté presente en otro miembro de la familia, comienza todo el proceso del estudio familiar”, explica Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO, que desde 2001 ha prestado consejo genético a casi 6000 pacientes de cánceres familiares. “Hay dos factores a tener en cuenta: por un lado, la penetrancia, es decir, saber qué porcentaje de personas que tienen el gen mutado desarrollarán la enfermedad; y, por otro lado, si hay riesgo a desarrollar otro tipo de tumores. En el caso de DLST, al ser la primera vez que se relaciona con cáncer, estos datos todavía no se conocen”.

Otro enigma pendiente es por qué DLST se comporta de forma diferente a otros genes del ciclo de Krebs en la enfermedad. En términos generales, el 20 % de los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma desarrollarán una enfermedad metastásica. Los pacientes con mutaciones en este ciclo tienen un mayor riesgo a desarrollar metástasis, debido a que dichas mutaciones causan alteraciones en la expresión de muchos genes, entre ellos algunos relacionados con procesos de invasión. Sin embargo, DLST no muestra este comportamiento.

Para resolver estas y otras cuestiones pendientes, serán necesarios nuevos estudios. Mercedes Robledo dirige el grupo de trabajo de paragangliomas/feocromocitomas de la red europea de investigadores ENS@T: “Allí llevaremos una propuesta para hacer un estudio del gen en todo el mundo”.
abril 4/2019 (agenciasinc.es)

Un estudio llevado a cabo por investigadores del  Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) identifica a dos nuevos genes relacionados con el ciclo Krebs, una ruta metabólica que forma parte de la respiracion celular, y que se relaciona con el desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas.

Los feocromocitomas y los paragangliomas tiene un fuerte componente hereditario. La mitad de los genes cuyas alteraciones confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar estos tumores neuroendocrinos codifican enzimas involucradas en el ciclo de Krebs, una ruta metabólica que forma parte de la respiración celular. Un estudio presentado por el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en la revista Clinical Cancer Research identifica nuevos genes relacionados con este ciclo que están implicados en el desarrollo de estos tumores.

Aproximadamente, un 40 por ciento de los pacientes aquejados de feocromocitomas o paragangliomas -considerados la misma enfermedad pero con distinta localización- porta una alteración germinal en alguno de los genes de susceptibilidad relacionados con ellas. Este hecho les confiere el dudoso honor de ser los tumores con mayor componente hereditario conocido hasta la fecha.

El Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario se ha centrado durante los últimos años en el descubrimiento de nuevos genes de susceptibilidad hereditaria a desarrollar esta enfermedad, empleando para ello tecnologías de secuenciación de última generación. Al descubrimiento en 2011 de mutaciones germinales en MAX en pacientes con feocromocitoma hereditario, se sumó en 2015 la identificación de un nuevo gen implicado en el ciclo de Krebs (MDH2) como responsable de una susceptibilidad hereditaria a desarrollar estos dos raros tumores.

Las mutaciones en MDH2, así como en otros genes implicados en esta ruta metabólica, causan una acumulación de oncometabolitos que inhiben la actividad de varias enzimas implicadas en la desmetilación del ADN, lo que provoca la hipermetilación de ciertas regiones del ADN -islas CpG- y, en última instancia, la alteración de la expresión génica.

En el trabajo publicado ahora en Clinical Cancer Research, los investigadores han seleccionado muestras tumorales que presentaban este característico patrón de hipermetilación pero que, sin embargo, no tenían ninguna de las mutaciones conocidas. Gracias a la secuenciación masiva de todos los genes implicados en el ciclo de Krebs y al estudio de los intermediarios del ciclo y del perfil de metilación de los tumores, los autores han identificado varios genes de susceptibilidad a desarrollar estas enfermedades.

Los autores demuestran que la presencia de una mutación germinal en el gen GOT2, encontrada en un paciente con 9 tumores y metastasis, da lugar a una mayor actividad de la enzima que codifica. Además, describen mutaciones extremadamente raras en dos pacientes: una epimutación en el gen SDHC y otra en el IDH1. Finalmente, mediante un estudio de extensión centrado en más de 60 pacientes con estos tumores neuroendocrinos, se identificó un nuevo gen de susceptibilidad, IDH3B, relacionado con el desarrollo de paragangliomas.

«Identificar mutaciones en los genes del ciclo de Krebs es especialmente importante puesto que los pacientes portadores tienen una mayor probabilidad de desarrollar metástasis», explica Alberto Cascón, del Grupo de Cáncer Genético Hereditario y líder del estudio. «El ciclo de Krebs podría ser el talón de Aquiles de estos tumores hacia el que dirigir futuras terapias«, añade Mercedes Robledo, jefa del citado grupo y miembro del equipo que ha llevado a cabo la investigación.
julio 27/2017 (Diariomedico.com)