Una nueva técnica desarrollada por un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), de Barcelona, ha revelado la existencia de multitud de ‘puertas ocultas’ que controlan la función de las proteínas y que podrían, en teoría, utilizarse como dianas para cambiar drásticamente la evolución de enfermedades tan diversas como la demencia, el cáncer y las enfermedades infecciosas.

El método, en el que se ejecutan decenas de miles de experimentos a la vez, se ha utilizado para trazar el primer mapa de estas dianas tan difíciles de encontrar, conocidas como sitios alostéricos, en dos de las proteínas humanas más habituales, lo cual ha evidenciado que son abundantes e identificables.

No solo resulta que estos potenciales sitios terapéuticos son abundantes, sino que hay pruebas de que pueden manipularse de muchas formas diferentes, André Faure, coautor del trabajo

Esta técnica podría cambiar las reglas del juego en el descubrimiento de fármacos y dar lugar a unos medicamentos más seguros, más inteligentes y eficaces. Permite a los laboratorios de investigación de todo el mundo buscar y aprovechar las vulnerabilidades de cualquier proteína, incluidas las que hasta ahora se consideraban “dianas imposibles”, según los autores.

André Faure, investigador postdoctoral del CRG y coautor del trabajo, señala que “no solo resulta que estos potenciales sitios terapéuticos son abundantes, sino que hay pruebas de que pueden manipularse de muchas formas diferentes”.

Modular la actividad como si fuera un termostato

Además, explica que “en lugar de solamente activarlos y desactivarlos, podríamos modular su actividad como si fuera un termostato. Desde el punto de vista de la ingeniería, es como si hubiéramos encontrado oro, porque nos da mucho espacio para diseñar fármacos inteligentes que se dirigen a lo malo y omiten lo bueno”, apunta Faure.

Las proteínas tienen una función primordial en todos los organismos vivos y desempeñan funciones vitales como aportar estructura, acelerar las reacciones, actuar como mensajeros o combatir enfermedades. Están formadas por aminoácidos y se pliegan en innumerables formas diferentes en el espacio tridimensional. La forma de una proteína es fundamental para su función. Solo un error en una secuencia de aminoácidos puede tener consecuencias potencialmente devastadoras para la salud humana.

La alostería es uno de los grandes misterios sin resolver de la función de las proteínas. Los efectos alostéricos se producen cuando una molécula se une a la superficie de una proteína, lo cual a su vez provoca cambios en un sitio distante en la misma proteína, regulando su función por control remoto.

Solo un error en una secuencia de aminoácidos puede tener consecuencias devastadoras para la salud humana

Muchas mutaciones patógenas, incluidos numerosos iniciadores oncogénicos, son patológicas por sus efectos alostéricos.

Pese a su importancia fundamental, los sitios alostéricos son increíblemente difíciles de encontrar, porque las normas que rigen el funcionamiento de las proteínas a nivel atómico no están a la vista.

Por ejemplo, una proteína puede cambiar de forma en presencia de una molécula nueva y dejar al descubierto bolsas profundas en su superficie que podrían ser alostéricas, pero que no son identificables solo mediante la determinación de estructuras convencional.

Tradicionalmente, los ‘cazadores de fármacos’ han diseñado tratamientos que se dirigen al sitio activo de una proteína, la pequeña región donde se producen las reacciones químicas o donde se unen las dianas. El inconveniente de estos fármacos, conocidos como fármacos ortostéricos, es que los sitios activos de muchas proteínas son muy similares y los fármacos tienden a unirse e inhibir muchas proteínas diferentes a la vez, lo que puede provocar efectos secundarios.

En comparación, la especificidad de los sitios alostéricos significa que los fármacos alostéricos son unos de los medicamentos más eficaces que existen en la actualidad. Muchos fármacos alostéricos, que tratan varias afecciones que van desde el cáncer o el sida hasta trastornos hormonales, se han descubierto por casualidad.

“Experimento por fuerza bruta”

Los autores del estudio abordaron este problema desarrollando una técnica llamada PCA de doble profundidad (ddPCA), que describen como un “experimento por fuerza bruta”.

“Rompemos las cosas adrede de miles de maneras distintas para formar una imagen completa de cómo funciona algo”, indica Ben Lehner, otro de los autores.

Según Lehner. “es como si sospecharas que una bujía no funciona, pero en lugar de comprobar solo eso, el mecánico desmontara todo el coche y revisara todas las piezas una por una. Al analizar diez mil cosas a la vez, identificamos todas las piezas que son realmente importantes”, recalca.

El método funciona cambiando los aminoácidos que componen una proteína, lo que da lugar a miles de versiones diferentes de la proteína con solo una o dos diferencias en la secuencia. Entonces se analizan todos los efectos de las mutaciones al mismo tiempo en células vivas en el laboratorio.

“Cada célula es una minifábrica que crea una versión diferente de la proteína. En un solo tubo de ensayo tenemos millones de factorías diferentes y así podemos analizar muy rápidamente cómo funcionan todas las versiones diferentes de una proteína», añade el Lehner.

Los datos obtenidos en los experimentos se introducen en redes neuronales, algoritmos que analizan los datos imitando el funcionamiento del cerebro humano, y esto da lugar a unos mapas completos que determinan la ubicación de los sitios alostéricos en la superficie de las proteínas.

Una de las grandes ventajas del método es que se trata de una técnica asequible, accesible para cualquier laboratorio de investigación del mundo.

“Simplifica enormemente el proceso necesario para encontrar sitios alostéricos. La técnica trabaja con un nivel de precisión mejor que varios métodos de laboratorio diferentes, más caros y lentos”, comenta Júlia Domingo, primera autora del estudio.

Aunque algunas herramientas pueden predecir la estructura de una proteína leyendo su secuencia, nuestro método va un paso más allá y nos dice cómo funciona una proteína, Ben Lehner, coautor

“Nuestra esperanza es que otros científicos utilicen la técnica para mapear de forma rápida y exhaustiva los sitios alostéricos de las proteínas humanas una a una”, dice Domingo.

Uno de los beneficios de la técnica a más largo plazo es su potencial para estudiar la función y la evolución de las proteínas.

Los investigadores opinan que, si se amplía, el método podría algún día propiciar avances que puedan predecir con precisión las propiedades de las proteínas a partir de sus secuencias de aminoácidos.

Nueva era de biología molecular predictiva

Si esto se lograra, creen que se marcaría el inicio de una nueva era de biología molecular predictiva, que permitiría un desarrollo mucho más rápido de los medicamentos nuevos y una industria limpia y basada en la biología.

“Aunque algunas herramientas pueden predecir la estructura de una proteína leyendo su secuencia, nuestro método va un paso más allá y nos dice cómo funciona una proteína. Forma parte de una visión más amplia en que la biología puede diseñarse mediante ingeniería como los aviones, los puentes o los ordenadores”, dice Lehner.

El investigador añade que “llevamos más de 70 años enfrentándonos a los mismos retos, pero resulta que son más manejables de lo que pensábamos. Si lo logramos, se abrirá la puerta a un nuevo campo con posibilidades sin precedentes”, concluye.

abril 10/2022 (SINC)

Referencia:

Lehner et al. “Mapping the energetic and allosteric landscapes of protein binding domains”. Nature (abril, 2022).

“Dentro de poco, los medicamentos que tomemos llevarán nuestra firma y podrán reconocer nuestras propias enfermedades”, aseguró durante la conferencia Contribución de la nanociencia a las nuevas terapias y diagnóstico médico.

El ponente explicó por qué la nanotecnología puede ser importante para la medicina, gracias a una serie de aplicaciones en las que se viene trabajando desde que se empezó a investigar en materiales y biomateriales. Destacó que el principal logro de la nanotecnología es que puede colocar estructuras como anticuerpos sobre nanopartículas, unidades inertes y biológicas que podemos introducir en el mundo de la biomedicina.

Estas nanopartículas “funcionalizadas” ofrecen numerosas aplicaciones para la mejora del diagnóstico y tratamiento médico, reduciendo tiempos, personalizando fármacos y tratamientos más efectivos y menos agresivos.

Dentro de las investigaciones que se realizan en el ámbito diagnóstico, el ponente destacó el diseño de nuevos biosensores que permiten determinados antígenos y marcadores que pueden llevar a una detección precoz de algunos tipos de cáncer y otras patologías. Otro aspecto del diagnóstico sobre el que se trabaja son las nanopartículas magnéticas que se utilizan en el campo de la tomografía por resonancia como agente de contraste.

La resonancia magnética, la técnica más potente de diagnóstico, puede mejorar gracias a estas nanopartículas capaces de detectar tumores pequeños e incipientes que pasan desapercibidos en las actuales pruebas de imagen.

Terapias y fármacos más personalizados

En cuanto a las técnicas terapéuticas, los principales esfuerzos de la nanociencia se centran en tratar de elaborar fármacos inteligentes que sean capaces de dirigirse a una determinada diana. El ponente detalló que “si se necesita un tratamiento antiinflamatorio en una determinada región del cuerpo, la idea es llevar el antiinflamatorio solo a la región donde está la inflamación en lugar de a todo el cuerpo, como ocurre ahora”.

Estos fármacos inteligentes tienen un suministro localizado, lo que disminuye los efectos adversos y lesiones que ocurren con frecuencia en tratamientos agresivos como la quimioterapia. “Con un suministro localizado en la región del tumor, el tratamiento va a ser más efectivo, porque también se van a poder administrar más dosis e ir directamente a la zona afectada”, afirmó el especialista.

Aragón, referente en nanomedicina

Tal y como destacó el catedrático, todos estos avances que se están produciendo en los laboratorios llegarán en un futuro no muy lejano a los hospitales y centros de salud, donde la nanociencia será un pilar fundamental de la práctica médica habitual. Aragón es una comunidad referente de los estudios en nanociencia y nanomedicina.

El instituto que dirige Ricardo Ibarra, creado en el 2005, es una infraestructura pionera en este campo de estudio con equipamientos punteros, como es el microscopio Titan, el más avanzado que existe.

marzo 06/2020 (Redacción Médica)

La quimioterapia es uno de los tratamientos más utilizados contra el cáncer, junto con la cirugía y la radioterapia. En ella, uno o varios medicamentos son administrados al enfermo para eliminar o dañar las células cancerosas. Sin embargo, cuenta con varios inconvenientes difíciles de superar, como ciertos efectos secundarios. La toxicidad inherente causa una variedad de síntomas que incluyen debilidad, náuseas y pérdida de cabello, lo que aleja esta terapia de ser ideal.

En este sentido, los científicos están tratando de mejorar la eficacia y la especificidad de la quimioterapia utilizando vehículos para administrar los medicamentos solo donde se necesita. Aquellos basados en nanoestructuras de oro son excelentes candidatos para este objetivo debido a su excelente estabilidad, ausencia de toxicidad y facilidad de modificación con varios agentes químicos. Además, algunas nanoestructuras de oro, como los nanoclusters, son fluorescentes, lo que permite su uso simultáneamente con fines de biomarcaje e imagen.

El grupo de NanoBiotecnología en IMDEA Nanociencia, dirigido por Álvaro Somoza, ha utilizado nanoclusters de oro recubiertos con albúmina para facilitar la incorporación de dos moléculas activas para el tratamiento del cáncer de mama.

En particular, han usado doxorrubicina (D), un agente quimioterapéutico que se intercala en el ADN causando la muerte celular; y el análogo de camptotecina SN38 (S), un potente inhibidor de la topoisomerasa I.

Las nanoestructuras modificadas se probaron in vitro con células de cáncer de mama, donde la liberación de los fármacos tuvo lugar de manera controlada. La nanoterapia fue capaz de reducir el tamaño y la cantidad de mamosferas, un modelo de células madre cancerosas.

Este tipo de células presentan una mayor resistencia a la quimioterapia y son las responsables de recaídas y quimiorresistencia. Además, este sistema que combina dos tipos de fármacos presenta una excelente actividad antitumoral en diferentes modelos de cáncer, lo que confirma su prometedor potencial nanoterapéutico.

Uso pionero

Esta es la primera vez que se utilizan nanoclusters de oro estabilizados con albúmina para administrar más de un medicamento, con excelente actividad antitumoral, en distintos modelos celulares de cáncer, incluidas las células madre cancerosas.

Nuestra nanoestructura bifuncional podría ser una excelente solución para superar los problemas de solubilidad y biodistribución de fármacos con diferentes propiedades, apunta Somoza. Estos nanomateriales podrían ser la base de una estrategia de caballo de Troya para liberar la quimioterapia de manera efectiva dentro de los tumores.

Los nanoclusters de oro actúan como vehículos para transportar los fármacos allí donde se necesitan y liberarlos mediante estímulos internos. Mientras que la investigación en quimioterapia se dirige a desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento del cáncer, las emergentes nanoterapias tratan de construir vehículos inteligentes para los medicamentos existentes, con la consiguiente reducción de costes y la mejora en la eficiencia de los tratamientos.

Referencia bibliográfica:

A. Latorre, A Latorre et al. Multifunctional albumin-stabilized gold nanoclusters for the reduction of cancer stem cells. Cancers 11, 969 (2019). DOI:10.339/cancers11070969

Este trabajo es una colaboración entre tres grupos de investigación en IMDEA Nanociencia, la Universidad Autónoma de Madrid y el Centro de Investigación Biológica (CIB-CSIC). Ha sido parcialmente financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, la Comunidad de Madrid y la Asociación Española Contra el Cáncer, así como mediante el reconocimiento de Centro de Excelencia Severo Ochoa otorgado a IMDEA Nanociencia

septiembre 2019 (SINC)