La investigación ha permitido además identificar distintas proteínas implicadas en esta enfermedad y sus autores han generado un modelo preclínico para el estudio del hematoma intramural, lo que facilitará la evaluación de fármacos para su tratamiento. Este trabajo, publicado en Nature Communications, ha sido codirigido por Miguel Campanero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC), y Juan Miguel Redondo, del CNIC.

Tanto el hematoma intramural como el aneurisma son enfermedades indolentes que ocasionan una sintomatología mínima o casi nula, señala Redondo, pero debido al riesgo de desgarro súbito que comportan, “requieren un diagnóstico precoz y certero, un seguimiento riguroso tras su detección y un tratamiento adecuado”, afirma Campanero.

Dado que no existen tratamientos farmacológicos validados que prevengan la evolución desfavorable, el tratamiento quirúrgico es el único eficaz, particularmente para los hematomas de mayor tamaño y los que afectan a segmentos iniciales de la aorta. Sin embargo, la cirugía no está exenta de riesgo. Por ello, subrayan los autores del trabajo, “resulta imprescindible identificar los mecanismos responsables de la formación del hematoma intramural con objeto de desarrollar fármacos que prevengan de forma eficaz su progresión catastrófica”.

Los investigadores han generado un modelo animal que reproduce con un alto grado de fidelidad muchas de las características de la enfermedad humana y que ha permitido profundizar en los mecanismos moleculares involucrados en la formación y evolución del hematoma intramural. De esta forma, han descubierto que la presión arterial elevada es un detonante de esta dolencia.

Campanero explica: “Hemos descubierto que los ratones en los que inducimos la deficiencia de la proteína Rcan1 en edad adulta son extraordinariamente sensibles a la formación del hematoma intramural en la arteria aorta y a su posterior rotura en respuesta a diversos estímulos que aumentan la presión arterial”. Por otra parte, añade el Dr. Redondo, “nuestro estudio muestra que diversos fármacos usados habitualmente para reducir la presión arterial en humanos y en ratones previenen completamente la formación del hematoma intramural en el modelo preclínico que hemos generado”.

Mecanismos moleculares

Los investigadores han analizado también los mecanismos moleculares involucrados en la formación del hematoma intramural. Así, los resultados de la investigación demuestran que al inducir la deficiencia de Rcan1 en las células de la pared vascular se activa la proteína MLC (cadena ligera de miosina), la cual está implicada en la constricción de los vasos. El estudio, aseguran, muestra que “la inhibición farmacológica de la activación de MLC previene eficientemente la formación del hematoma intramural”.

En colaboración con la Unidad de Proteómica del CNIC, los investigadores han profundizado más en el mecanismo identificando proteínas capaces de interaccionar con Rcan1. “Hemos identificado 11 proteínas que se asocian específicamente a Rcan1 y pensamos que una de ellas, la proteína Gsk3-ß, tenía un gran potencial como posible mediadora de la formación del hematoma intramural”, asegura Redondo. “De hecho, inhibidores de Gsk3-ß, como el cloruro de litio, previenen muy eficientemente la activación de MLC en las células de la pared aórtica, por lo que ahora vamos a probar su eficacia para prevenir la formación del hematoma intramural y su progresión”, señala Campanero.
enero 16/2023 (Diario Médico)

Los investigadores han descubierto que los pacientes que toman clortalidona tienen tres veces más riesgo de desarrollar niveles peligrosamente bajos de potasio, así como la posibilidad de otros desequilibrios electrolíticos y problemas renales, en comparación con los que toman hidroclorotiazida.

Estas conclusiones contrastan con las pautas de tratamiento actuales, que recomiendan la clortalidona sobre la hidroclorotiazida.

Los resultados del estudio

Los resultados se han generado a partir de un estudio de hipertensión a gran escala en una red de bases de datos (LEGEND), un método que sirve para analizar datos de millones de registros electrónicos de salud en todo el mundo, desarrollado por el Observational Health Data Sciences and Informatics (OHDSI) que tiene un centro de coordinación central en la Universidad de Columbia.

El estudio ha analizado datos durante 17 años en más de 730 000 individuos tratados por hipertensión, para comparar directamente los efectos de los dos fármacos antihipertensivos en los pacientes.

La información de la base de datos reveló que el 6,3 por ciento de los pacientes tratados con clortalidona experimentaron hipocalemia (bajo nivel de potasio en sangre), en comparación con el 1,9 por ciento de los pacientes que fueron tratados con hidroclorotiazida. En general, las tasas de hipocalemia se mantuvieron más altas en pacientes que tomaron clortalidona incluso cuando se administraron en dosis más bajas que la hidroclorotiazida.

Casi el 95 por ciento de los pacientes en el estudio fueron tratados primero con hidroclorotiazida, que era el diurético preferido para tratar la hipertensión durante la mayor parte del período de estudio (2001-2018). Sin embargo, en 2017 desde el Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Estadounidense del Corazón emitieron nuevas pautas a favor de la clortalidona, en relación con la vida media más larga del medicamento y una evidencia indirecta que aseguraba que podría ser más efectiva para reducir el riesgo cardiovascular.

Sin embargo, en este estudio los investigadores han observado que la clortalidona y la hidroclorotiazida eran igualmente de efectivos en la prevención de ataques cardíacos, hospitalización por insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular, pero los pacientes tratados con clortalidona no solo desarrollaban un riesgo significativamente mayor de hipocalemia, sino también de hiponatremia (bajo contenido de sodio), insuficiencia renal o diabetes tipo 2.

El autor principal y profesor de Informática Biomédica en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, George Hripcsak, ha alertado de que estos efectos secundarios mencionados son potencialmente peligrosos.

 Efectos secundarios, beneficios y sesgos

El nuevo estudio no es el primero en encontrar efectos secundarios asociados a la clortalidona, puesto que un estudio observacional previo mostró que el medicamento estaba relacionado con más desequilibrios electrolíticos que la hidroclorotiazida.

Sin embargo, Hripcsak ha señalado que, hasta que no existan más estudios, realmente no se sabe si el riesgo de efectos secundarios supera los posibles beneficios cardiovasculares, para lo que la Oficina de Investigación y Desarrollo de VA está realizando un ensayo clínico aleatorizado que ayude a resolver el debate.

El equipo de investigación ha realizado varios análisis de sensibilidad (tiempo de riesgo, presión arterial, dosis), así como otras prácticas desarrolladas dentro de la red OHDSI, para garantizar una falta de sesgo en los resultados con grupos comparados similares en gravedad de la enfermedad, comorbilidades, presión arterial basal, edad, sexo, y todas las demás variables medibles.

LEGEND es un enfoque novedoso que podría transformar la forma en que usamos la evidencia del mundo real en la atención médica, ha dicho al respecto el coautor del estudio y profesor Patrick Ryan.

En este sentido, Legend está ofreciendo diagnósticos complementarios que ayuden a los investigadores a comprender cuánto pueden confiar en la evidencia que han producido.

febrero 19/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Este órgano responde incrementando hasta 1000 veces la producción de amiloide A1 en suero, lo que conlleva un aumento de la inflamación en el cerebro.

Un estudio en animales muestra que la lesión cerebral traumática (TBI) afecta al cuerpo, además del cerebro, y que el tratamiento con medicamentos para la hipertensión bloquea la producción de proteínas relacionadas con la inflamación.

En el trabajo, publicado en «The American Journal of Pathology», expertos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown (GUMC), en Estados Unidos, muestran en un modelo animal que la lesión cerebral produce una respuesta inflamatoria en la sangre y en el hígado. Este órgano responde aumentando la producción (hasta 1000 veces) de una proteína que aumenta la inflamación en el cerebro, lo que lleva a la inflamación crónica, la muerte de las células nerviosas y la reducción del flujo sanguíneo.

Los científicos también han descubierto que pequeñas dosis de telmisartán, un fármaco contra la hipertensión, bloquean la producción de una de las moléculas en la vía biológica de la proteína, lo que lleva a una reducción sustancial de la inflamación. Entonces, el cerebro puede posiblemente curarse, según la neurocientífica de GUMC Sonia Villapol.

«Hasta la fecha, el tratamiento de la lesión cerebral traumática consiste en apoyo y rehabilitación porque no ha habido manera de reducir el daño inflamatorio que se produce justo después de un traumatismo en la cabeza y de forma continua a partir de entonces», selñala Villapol.

«Nuestros hallazgos sugieren que el tratamiento desempeñaría un papel fundamental frente a esta respuesta inflamatoria crónica», subraya la autora del estudio, en el que se muestra que esta proteína crítica, la amiloide A1 en suero (SAA1), se incrementa en la sangre 6 horas después de la lesión y en el hígado a las 24 horas.

Los investigadores administraron telmisartán a ratones poco después de la lesión cerebral y vieron que la respuesta inflamatoria periférica en el hígado se redujo después del daño cerebral. «Este estudio establece una conexión entre las regiones periféricas y el cerebro, poniendo de relieve la importancia de regular el daño periférico al tratar de mitigar las consecuencias de la lesión cerebral», indica esta experta.

En una investigación anterior publicada en junio en «Brain», Villapol y sus colegas observaron que telmisartán y otro fármaco para la hipertensión, candesartán, podrían mejorar los resultados si se administran horas después de una lesión cerebral traumática en ratones. Seis horas después de una lesión cerebral, el uso de estos medicamentos disminuyó la inflamación del cerebro, la muerte neuronal, el sangrado y la inflamación en el cerebro. El flujo de sangre al cerebro mejoró entre 1 a 3 días después del tratamiento y se vio mejora cognitiva un mes después de la lesión.
septiembre 25/2015 (JANO.es)

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The Role of Formylated Peptides and Formyl Peptide Receptor 1 in Governing Neutrophil Function during Acute Inflammation

NADPH Oxidase–Derived Peroxynitrite Drives Inflammation in Mice and Human Nonalcoholic Steatohepatitis via TLR4-Lipid Raft Recruitment