El trabajo, que forma parte del Centro de Investigación Biomédica de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), se ha publicado en Journal of Virology (doi: 10.1128/?JVI.05725-11), revista de la Sociedad Americana de Microbiología.

Según ha informado el CIMA, el fallo hepático agudo es una enfermedad muy poco frecuente (se producen unos 2000 casos al año en Estados Unidos), que se caracteriza por la destrucción masiva del tejido hepático debido a infecciones virales, ingesta de productos tóxicos o reacciones autoinmunes. El único tratamiento resolutivo es el trasplante hepático, pero un 30% de los pacientes fallece sin haber sido trasplantado.

La CT-1 es una proteína que cumple funciones de defensa natural frente a la muerte celular en el hígado. Los investigadores del IBIOMED y del CIMA estudiaron su efecto terapéutico en modelos que desarrollaban fallo hepático agudo tras la inoculación del virus RHD.

«Comprobamos que mientras todos los animales infectados morían antes de 3 días, un 70% de los modelos tratados con CT-1 sobrevivía a largo plazo. Estos sorprendentes efectos terapéuticos obedecen a que la CT-1 atenúa la inflamación y aumenta la producción de moléculas con actividad hepatoprotectora y prorregenerativa», explican los doctores Mª Jesús Tuñón y Jesús Prieto, coordinadores del trabajo.

Los resultados de la investigación sugieren que esta proteína puede constituir un tratamiento útil en situaciones de daño hepático agudo severo. Sobre la base de estos hallazgos, la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos ha designado a la CT-1 «medicamento huérfano» para el fallo hepático agudo.

«Si confirmamos su efectividad en ensayos clínicos nos hallaríamos ante un fármaco que podría mejorar el pronóstico de esta clase de pacientes y reducir la necesidad de trasplante en tales casos», puntualiza el doctor Prieto. Digna Biotech, empresa biotecnológica centrada en el desarrollo de los productos investigados en el CIMA, tiene programado el comienzo de ensayos clínicos de fase I en los próximos meses.
enero  24/2012 (Jano. es)

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Maria Jesus Tuñon,  Beatriz San Miguel, Irene Crespo, Jose Ignacio Riezu-Boj, Esther Larrea, Marcelino Álvarez, et. al. Cardiotrophin-1 Promotes a High Survival Rate in Rabbits with Lethal Fulminant Hepatitis. J. Virol. diciembre 2011 vol. 85 no. 24;  13124-13132.

Según explica Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, “tras el análisis de las alteraciones que hay en el cerebro, hemos comprobado que estas alteraciones son distintas en distintas áreas y que van progresando, lo cual quiere decir que dependiendo de en qué fase se encuentre el paciente, el tratamiento tendrá que ser uno u otro”.

Asimismo, otra contribución importante consiste en que los investigadores han descubierto que las alteraciones tempranas no ocurren en la corteza cerebral como se creía hasta el momento, sino en otras áreas. Como apunta Felipo, “esto quiere decir que para evaluar qué le está pasando a un paciente, habrá que examinar antes otras áreas cerebrales”.

El artículo fue publicado en la revista Gastroenterology (doi:10.1053/j.gastro.2010.10.043), donde se exponen el orden y los detalles de las alteraciones cerebrales ocasionadas por el fallo hepático agudo.

La investigación se llevó a cabo en modelos animales con fallo hepático agudo, y en él se realizaron estudios de resonancia magnética con los que se analizaron 19 áreas cerebrales distintas.

Hasta el momento, se conocía que la causa del fallecimiento de algunos pacientes con fallo hepático agudo era un aumento de la presión intracraneal. Además, estudios anteriores apuntaban la existencia de un “edema citotóxico”, es decir, un aumento del volumen de los astrocitos que se producía en las etapas finales. Sin embargo, no se conocían con exactitud ni los mecanismos ni el orden de los factores que conducen a ese aumento de la presión intracraneal tal que conlleva la muerte.

Los investigadores del CIPF descubrieron que, antes del edema citotóxico, ocurren otras alteraciones como la permeabilización de la barrera hematoencefálica, fenómeno que conduce a un “edema vasogénico”. Como apunta Felipo, “en el edema vasogénico, que nosotros hemos visto que ocurre antes, el agua se acumula fuera de las células, y no dentro como ocurre con el edema citotóxico, y esto es importante a la hora del tratamiento, ya que no se tratan del mismo modo”. Así pues, en la investigación llevada a cabo se ha descubierto que durante la progresión del fallo hepático, las alteraciones cerebrales tempranas incluyen estas alteraciones en la barrera hematoencefálica.

Los científicos también determinaron que los mecanismos de las alteraciones son diferentes en las diferentes áreas cerebrales, ya que en algunas áreas está presente el edema vasogénico identificado y en otras no.

Otra contribución importante del artículo se basa en que, hasta el momento, la mayoría de estudios se centraban en la corteza frontal, y como señala Felipo “nosotros hemos visto que la corteza frontal es precisamente el área que se altera más tarde; y al mirar en otras áreas hemos descubierto que el cerebelo y el hipotálamo son algunas de las zonas del cerebro que se alteran más tempranamente”.

En una fase más tardía, conforme va progresando el fallo hepático, van aumentando más los niveles de amonio y de glutamina en el cerebro. Como señala Felipo, “este aumento de amonio es el que hace que después se produzca acumulación de agua dentro de las células y por tanto un edema citotóxico; pero en cualquier caso esto ocurre más tarde, cuando la presión intracraneal ya ha aumentado por los otros efectos descritos anteriormente”.

El objetivo de este estudio consiste en conseguir identificar los mecanismos y las zonas dañadas para contribuir a tratamientos más específicos y dirigidos que podrían alargar la supervivencia del paciente. En este sentido, Felipo afirma que “los estudios realizados implican que en una fase más temprana, lo primordial sería tratar el edema vasogénico, y en una fase más tardía habría que tratar el edema citotóxico, cada parte mediante procedimientos distintos”.

El avance en el conocimiento de los mecanismos del fallo hepático agudo contribuye a la aplicación clínica, ya que si se aumentan las posibilidades de supervivencia, hay más tiempo para lograr que el hígado se regenere por sí mismo (el hígado es el único órgano con capacidad para autoregenerarse); o para localizar un hígado adecuado y compatible para el trasplante en los casos en los que el trasplante es el único tratamiento posible.

Según Felipo, “la aplicación terapéutica de nuestro estudio es directa, debido a que va dirigida a la clínica y a los pacientes. Cualquier hallazgo que sea capaz de conseguir que el paciente sobreviva más tiempo al fallo hepático agudo ofrece más posibilidades para el tratamiento, ya sea la regeneración del hígado o el trasplante”.

El Laboratorio de Neurobiología del CIPF cuenta con una extensa experiencia en el estudio del fallo hepático agudo y crónico, y en los mecanismos dirigidos a aumentar la supervivencia e identificar los mecanismos y posibles tratamientos de estas dolencias.

Valencia, marzo 28, 2011 Noticias Médicas
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Gastroenterology: Brain Region-Selective Mechanisms Contribute to the Progression of Cerebral Alterations in Acute Liver Failure in Rats Original Research Article
Volume 140, Issue 2, February 2011, Pages 638-645