Mucho antes de que la covid lo cambiara todo, otra peligrosa amenaza microbiológica comenzó a gestarse: la de las bacterias resistentes a los fármacos. El avance silencioso de estas superbacterias amaga hoy con echar por tierra múltiples avances médicos y complicar hasta la más sencilla de las intervenciones quirúrgicas.

Sin embargo, un aliado inesperado podría venir en nuestra ayuda desde el universo microscópico que nos rodea. Los fagos, los virus que infectan a las bacterias, están demostrando que también pueden ser un arma clínica contra este enemigo común.

Aunque resulte paradójico, en vez de causarla, unos virus podrían ayudarnos a combatir la próxima pandemia.

«Existe una necesidad cada vez mayor de contar con alternativas y complementos a los antibióticos y algunos investigadores y clínicos estamos peleando para impulsar la terapia fágica, el uso terapéutico de los fagos, que no son nuevos, sino que se conocen desde la segunda década del siglo XX», explica Pilar García, investigadora del Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC) y líder de la Red Española de Bacteriófagos y Elementos Transductores (Fagoma).

Aunque tiene más de un siglo de historia, la idea de emplear virus contra bacterias quedó relegada en Occidente -no así en la antigua URSS y los países de su influencia- por el descubrimiento de los antibióticos, que tenían un mayor espectro de acción y podían caracterizarse más fácilmente.

Pero el progresivo aumento de las resistencias bacterianas ha hecho que esta línea de investigación reemerja.

Las bacterias multirresistentes causan hoy en día más de un millón de muertes anuales en todo el mundo, y las previsiones de futuro son aún más aciagas. «Necesitamos nuevas herramientas y una solución para pacientes que, a día de hoy, no tienen otra alternativa», continúa García. Y los fagos y sus derivados nos ofrecen importantes ventajas a tener en cuenta, subraya.

En primer lugar, son capaces de reconocer y destruir incluso a las cepas bacterianas más resistentes a los fármacos. ¿Por qué? Porque las vías que emplean los virus para infectar a las bacterias son distintas al modo de acción de los antibióticos. Por tanto, las resistencias a los medicamentos no suponen una barrera para los fagos.

Además, son específicos. Generalmente se dirigen a una especie, a veces incluso a una única cepa, de modo que permiten eliminar sólo aquellas bacterias que nos interesan, respetando al resto de microorganismos que componen nuestra microbiota.

Inofensivos para nuestro organismo

No tienen tampoco la capacidad de infectar a los humanos, por lo que resultan inofensivos para nuestro organismo. De hecho, vivimos habitualmente con ellos. Tenemos fagos en nuestra piel, en nuestro intestino, en la vejiga… «Allí donde hay bacterias, hay fagos. Y en una proporción mucho mayor. Se estima que a nuestro alrededor hay un promedio de 10 veces más virus que bacterias», apunta María del Mar Tomás, microbióloga del Hospital Universitario de A Coruña, investigadora experta en fagos del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) y miembro de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).

La terapia fágica también se autodosifica. Como agentes infectivos, los fagos secuestran la maquinaria celular de las bacterias diana para multiplicarse y seguir diseminándose. Pero se ven obligados a detener su actividad cuando ya no encuentran nuevos hospedadores que parasitar.

Una baza clave es que los fagos se pueden manipular, apunta, a través del correo electrónico, Sabrina Green, fundadora del Grupo TAILOR en Houston (Estados Unidos), una iniciativa que pretende acercar la terapia fágica a los pacientes.

Antes de aplicar un tratamiento se puede aprovechar su actividad biólogica y «entrenar un cóctel de fagos» para que sea más efectivo como terapia, subraya la especialista. Así, mediante experimentos en el laboratorio, es posible lograr que estos virus evolucionen en la dirección deseada, lo que, por ejemplo, permite optimizar su capacidad de matar a la bacteria o anticiparse y limitar los posibles mecanismos bacterianos de resistencia, «algo que no se puede hacer con los antibióticos».

Otra ventaja importante es que los fagos están por todas partes. Los virus bacterianos son las entidades biológicas más abundantes y los predadores dominantes en la biosfera. Están en lo más alto de la pirámide social de los microbios. Según las estimaciones del Fagoma, se calcula que se producen 1 030 infecciones al día -si lo escribiéramos tendríamos que poner un 1 seguido de 30 ceros-, lo que confiere a estos agentes «un valor fundamental en la evolución de los ecosistemas naturales».

Se encuentran en el suelo, en las plantas, en el mar, en una alcantarilla…»Las aguas residuales son, de hecho, una fuente muy rica de bacteriófagos. Hay bastantes posibilidades de encontrar en ellas fagos, al menos frente a los patógenos más comunes que tenemos en nuestra sociedad», apunta Pilar Domingo-Calap, investigadora del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas de Valencia y experta en la identificación y uso de fagos.

Precisamente en una alcantarilla se encontró un fago que ha ayudado recientemente a una mujer belga a recuperarse de una infección en la pierna por la bacteria Klebsiella neumoniae que se había vuelto resistente a todos los fármacos. La paciente, superviviente del atentado terrorista que en 2016 mató a 35 personas en Bruselas, no tenía alternativa terapéutica hasta que la administración de una terapia combinada de fagos y antibióticos consiguió erradicar por completo la infección.

También fue una combinación de antibióticos y un fago lo que salvó a un estadounidense de 56 años aquejado de una infección por Mycobacterium chelonae. Tras más de un año sufriendo las consecuencias de la infección y la toxicidad del tratamiento con antibióticos, la terapia experimental consiguió solventar el problema.

«Se ha visto en varios casos que administrando en combinación fagos y antibióticos la eficacia es mayor. Se produce un efecto sinérgico, porque el fago lo que muchas veces consigue es resensibilizar a la bacteria frente a los antibióticos, hacerla de nuevo vulnerable a su efecto. Para adaptarse al fago, la bacteria tiene que modificar ciertos mecanismos y eso puede acabar con sus resistencias a los antibióticos», señala María del Mar Tomás, que formó parte del equipo que recientemente trató en el Hospital Virgen Macarena de Sevilla a un paciente afectado por Pseudomonas aeruginosa multirresistente.

En combinación

En España, también se ha tratado con terapia fágica un caso de infección por Mycobacterium abscessus y se están llevando a cabo ensayos clínicos con la participación de varios hospitales frente a microbios resistentes, como Staphylococcus aureus. En la mayoría de los casos, no se utiliza un único virus como terapia, sino que lo habitual es preparar un cóctel de fagos, lo que permite reducir el riesgo que la bacteria diana desarrolle resistencias frente a la terapia.

A día de hoy, en España, la utilización de fagos está restringida a un uso compasivo, es decir, se emplea únicamente cuando no existen otras alternativas para el paciente, como último recurso.

Pero desde la red Fagoma reivindican la necesidad de impulsar y regular específicamente la aplicación clínica de estas terapias, «que pueden ser la solución para pacientes con infecciones por bacterias resistentes y que necesitan una solución personalizada».

Por las características particulares del tratamiento, es difícil encuadrar las investigaciones con fagos dentro de los protocolos establecidos para la licencia de los fármacos convencionales, por lo que los expertos en este campo reclaman una regulación específica. En ese sentido, señalan el ejemplo de Bélgica, uno de los pocos países que en Europa ha regulado el empleo de la terapia fágica. El país ha incluido el tratamiento en el marco regulatorio de la fórmula magistral. Se considera una especie de terapia personalizada dentro de esta figura regulatoria, con sus protocolos específicos, lo que ha permitido impulsar y agilizar su utilización en los hospitales belgas.

«Todos los días me escriben familias que están desesperadas», señala Pilar Domingo-Calap, cuyo equipo busca, entre otras líneas de investigación, una terapia fágica efectiva para pacientes de fibrosis quística afectados por M. abcessus. La Federación Española de Fibrosis Quística ha iniciado una campaña de recogida de fondos para financiar el proyecto.

Además de los afectados por esta enfermedad rara, en la que es común el desarrollo de infecciones crónicas, también podrían beneficiarse especialmente de esta terapia los afectados por infecciones osteoarticulares, que a menudo experimenta una respuesta insuficiente a los antibióticos, y cualquiera que sufra una infección grave por el problema creciente de las bacterias multirresistentes, señalan los especialistas consultados.

A cada virus su ‘diana’

Actualmente, el principal problema que pueden tener los fagos es la complejidad de dar con el virus específico para una diana, «que estos no reconozcan las bacterias o no lleguen al sitio concreto donde tienen que actuar, pero es un campo en crecimiento constante. Tenemos las herramientas para conocer cada vez mejor de forma genómica y proteómica tanto a las bacterias como a los fagos, y cuanto mejor las conozcamos, mayores serán las posibilidades de tener éxito», subraya Tomás.

«Estamos en un momento clave», coincide Roberto Vázquez, investigador del Departamento de Biotecnología de la Universidad de Gante. Desde Bélgica, este científico trabaja en una línea de investigación que supone dar un paso más en el uso de la terapia fágica, ya que no implica la utilización de fagos, sino de derivados de estos virus -los denominados enzibióticos-, cuya capacidad para eliminar bacterias también se ha demostrado.

«Los enzibióticos como las endolisinas tienen una estructura modular, tienen distintas partes que son como piezas de Lego con las que puedes jugar. Nuestro objetivo es desarrollar plataformas tecnológicas que nos permitan barajar esos módulos y combinarlos para encontrar exactamente la composición más efectiva para combatir una bacteria concreta», explica Vázquez.

«Es un campo muy interesante y muy prometedor. Tenemos que seguir trabajando porque las estimaciones sobre las resistencias a los antibióticos cada vez son más catastrofistas. Necesitamos soluciones».

junio 28/2022 (Diario Médico)

Los bacteriófagos o fagos, son parásitos intracelulares que necesitan infectar una célula, en este caso una bacteria, para multiplicarse en su interior. Sin embargo, a diferencia de otros virus, resultan totalmente inocuos para humanos, animales, plantas y el medioambiente.

Según se describe en ‘Los bacteriófagos: los virus que combaten infecciones, obra de Lucía Fernández, Diana Gutiérrez, Ana Rodríguez y Pilar García, del Instituto de Productos Lácteos, de Asturias (IPLA), del Centro Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC),  estos microorganismos fueron descubiertos en las primeras décadas del siglo XX por el microbiólogo Félix d’Herelle. Se llegaron a comercializar productos fágicos para uso clínico en los años 20. Sin embargo, su potencial terapéutico quedó relegado en favor de la penicilina y otros antibióticos.

Aun así, el uso hospitalario de los fagos se ha mantenido en Polonia, Rusia y antiguas repúblicas soviéticas como Georgia, donde se encuentra el Instituto Eliava, fundado en 1923 y considerado actualmente el centro de referencia mundial en la aplicación clínica de fagos, explican las autoras de la citada obra.

La aparición de antibióticos contra la actividad de bacterias ha sido, sin duda, uno de los grandes avances que ha se ha experimentado en el mundo de la medicina y que ha salvado la vida a millones de personas. Sin embargo, el logro está involucionando y son muchos los científicos que ya llevan años dando la voz de alarma: las bacterias pueden evolucionar u adquirir mecanismos de resistencia a los antibióticos, hecho que se ha visto incrementado por un uso abusivo y poco racional de los antibióticos.

Época post-antibiótica, otra pandemia  

La situación actual es que cada vez aparecen más bacterias superresistentes a la acción de los antibióticos. La proyección de las superbacterias, resistentes a los antibióticos que actualmente tenemos en los hospitales y en las farmacias, es que van a matar a 10 millones de personas al año en 2050, lo que representa una muerte cada 3 segundos.

«Nos dirigimos, por tanto, a una época post-antibiótica, en la que estos fármacos están dejando de funcionar, y no sólo para infecciones sino también en la inmensa mayoría de los actos médicos actuales», señalaba a DM César de la Fuente Núñez, catedrático de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, (Estados Unidos),  mundialmente reconocido por ser pionero en el desarrollo de antibióticos por ordenador.

Así, las cosas y cuando aún estamos inmersos en una pandemia originada por un tipo de virus, el coronavirus SARS-CoV-2, la comunidad científica vislumbra y alerta de otra pandemia que puede ser más desoladora: la diseminación de ‘superbacterias’ resistentes a todo el arsenal antibiótico del que se dispone actualmente.

En realidad, la creciente aparición de cepas bacterianas resistentes a determinados antibióticos viene ocurriendo desde hace décadas, pero solo en los últimos años algunos patógenos bacterianos se están volviendo prácticamente pan-resistentes.

En los últimos años, algunos patógenos bacterianos se están volviendo prácticamente pan-resistentes

Además, se ha observado que en este periodo pandémico el consumo de algunos antibióticos se ha disparado y, en paralelo, también lo ha hecho la tasa de bacterias resistentes, sin que se vislumbre la aparición de nuevos antimicrobianos, según un análisis que han llevado a cabo Pedro García, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC),  y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CiberES);  Roberto Vázquez, del Departamento de Biotecnología, de la Universidad de Gante, en Bélgica; y Pilar García, del Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC), en Asturias,  todos del Grupo de trabajo sobre Terapia Fágica de la Red Española de Bacteriófagos y Elementos Transductores (Fagoma).

La potencial solución, según estos investigadores, estaría en la ‘fagoterapia’ o terapia fágica, tratamientos prometedores basados, por ejemplo, en el uso de los virus bacteriófagos, conocidos también como fagos.

En general, el ciclo de vida de los fagos implica la lisis y la muerte de la bacteria hospedadora y, por esta razón, su aplicación terapéutica para combatir algunas infecciones se adoptó, al menos experimentalmente, muy poco después de su descubrimiento, hace más de un siglo.

No obstante, el descubrimiento de la penicilina y otras familias de antibióticos, hacia la mitad del siglo pasado, relegó en Occidente el uso de los fagos casi al olvido, hasta que la creciente aparición de cepas bacterianas resistentes rescató el interés científico.

Viriones y ‘enzibióticos’ frente a antibióticos

«Y, no solo de los fagos enteros, llamados viriones, sino también de algunos productos codificados por los fagos, en especial las enzimas que rompen la mureína, la envuelta que tienen todas las bacterias a modo de coraza protectora. Estas enzimas se denominan endolisinas y, cuando se utilizan como proteínas purificadas con actividad bactericida, también se les llama ‘enzibióticos’, señalan los investigadores.

En los últimos años, numerosos trabajos han demostrado el gran potencial bactericida de los fagos y los enzibióticos, no solamente en experimentos ‘in vitro’, sino que en muchas ocasiones los resultados se han validado en modelos animales de infección e incluso se ha alcanzado la etapa de los ensayos clínicos en humanos para algunos de estos productos con resultados, en muchos casos, esperanzadores.

Los profesionales del Fagoma, expertos en el estudio de los fagos, consideran que, en términos generales, la fagoterapia presenta varias ventajas con respecto a las características que tienen los antibióticos tradicionales.

“La acción de los fagos y los enzibióticos se ejerce, en general, de una manera rápida y específica, por lo que en casos clínicos de infecciones bacterianas solo se afectarían las bacterias patógenas causantes de la enfermedad, dejando intactas a las demás bacterias beneficiosas de la microbiota”.

Además, aclaran, “el hecho de que las bacterias sean resistentes a antibióticos no implica que también lo sean a fagos o enzibióticos; es más, en general, no hay resistencia cruzada, lo que les convierte en una clara alternativa para la eliminación de estas bacterias”.

Los fagos son rápidos y específicos; dejan intactas a las demás bacterias beneficiosas y no generan resistencia cruzada

Otro punto a favor de la fagoterapia es que los mutantes resistentes que pueden aparecer con facilidad tanto frente a los antibióticos como frente a los fagos durante su administración terapéutica se puede soslayar con eficacia.

“Para los tratamientos con fagos enteros, y dada la gran abundancia y diversidad de fagos disponibles en el medio, se suele escoger un cóctel de aquellos más activos contra la bacteria patógena en concreto, lo que minimiza mucho la probabilidad de que ésta tenga tiempo de adquirir mutaciones frente a todos ellos. En el caso de los enzibióticos, la práctica experimental ha demostrado que es muy improbable la aparición de mutantes resistentes a ellos”.

Otra gran ventaja sobre los antibióticos es que su obtención y purificación es rápido y barato. Además, la enorme diversidad biológica de fagos supone una fuente virtualmente inagotable de nuevos agentes antibacterianos que, haciendo uso de las nuevas tecnologías en biología sintética, pueden permitir a medio plazo el desarrollo de moléculas terapéuticas “a la carta”, perfectamente adaptadas a las necesidades de cada cuadro infeccioso en concreto.

En algunos hospitales de varios países europeos y de Estados Unidos ya hay experiencias de uso clínico autorizado de fagos como terapia compasiva para tratar pacientes graves; sobre todo, afectados por infecciones causadas por bacterias multirresistentes y contra las cuales la terapia convencional con antibióticos ya no era una opción terapéutica viable.

Probablemente uno de los casos más sonados fue el publicado hace un par de años en Nature Medicine, donde una paciente británica de 15 años se curó completamente mediante la administración intravenosa de un cóctel de tres fagos modificados en el laboratorio para atacar eficazmente a la cepa de ‘Mycobacterium abscessus’ que estaba dañando sus órganos vitales.

Usos clínicos autorizados y futuro no lejano 

“Este no es el único ejemplo. Hasta el momento, se han reportado en el mundo bastantes más casos de tratamientos exitosos contra una variedad de patógenos multirresistentes, algunos de ellos también en España. En el caso de los enzibióticos, hace unos tres años se comercializó el primero de ellos, de uso tópico, dirigido contra la bacteria ‘Staphylococcus aureus’ resistente a meticilina», señalan.

Actualmente hay otros enzibióticos que se encuentran en fases clínicas avanzadas de validación, lo que augura, según los profesionales, que «a medio plazo se podrá disponer de este tipo de antibacterianos para combatir las infecciones provocadas por diversas superbacterias”.

Algunos países han autorizado los fagos como terapia compasiva y hace tres años se comercializó el primer enzibiótico de uso tópico.

De hecho, y según explican los profesionales, se espera que Exebacasa sea un caso ejemplar para la cercana regulación y comercialización de los enzibióticos. La empresa estadounidense que lo desarrolla, Contrafect, finalizará la tercera y última etapa de sus ensayos clínicos para infecciones sistémicas por ‘S. aureus‘ el próximo año.

Los investigadores consideran además que en España se dispone de un importante tejido académico e incluso empresarial que “nos coloca en una buena posición de cara a la adopción de estas nuevas terapias”. Un ejemplo de ello es la red Fagoma, a la que pertenecen los autores de este análisis, que potencia la investigación y aplicación de los fagos, con el propósito a corto plazo de estimular un debate público que culmine con una regulación de este tipo de terapias para permitir su aplicación habitual con toda la seguridad legal y las garantías sanitarias.

“Pensamos que la fagoterapia, con sus debilidades y dificultades, de las cuales no está exenta, va a ser en el futuro cercano al menos una de las principales soluciones para luchar contra las bacterias resistentes, como alternativa o complemento a los antibióticos. Nuestra sociedad necesita tener ahora este debate y adelantarse a la ola de las pandemias por venir”, sostienen.

abril 24/2022 (Diario Médico)

Referencia:

Dedrick, R.M., Guerrero-Bustamante, C.A., Garlena, R.A. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med 25, 730–733 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z

Gregory P. Winter (Leicester, 1951) está especializado en la investigación del sistema inmunitario y en cómo mejorarlo para hacer frente a enfermedades, concretamente al cáncer, un problema complejo porque al contrario que las enfermedades infecciosas, en las que el cuerpo reconoce a un agente externo y lo ataca, aquí el culpable es el propio cuerpo y los ataques desde dentro resultan desconcertantes.

En su trabajo utiliza a virus que infectan bacterias para evolucionar de forma controlada y dirigida, busca proteínas que sirvan para tratar enfermedades autoinmunes y cáncer, una enfermedad que en su comienzo pasa inadvertida para los anticuerpos y para la evolución humana.

Hablamos con él en Madrid, donde ha estado de visita para dar la conferencia inaugural del Congreso Mundial de Biofísica 2019, celebrado entr el 20 y 24 de julio de 2019 en Madrid, España.

Para empezar, ¿me podría explicar cuál es su campo de investigación?

Lo que hacemos es utilizar tecnología de recombinación de ADN para crear nuevas moléculas, proteínas, que se puedan utilizar en medicamentos y tratamientos en enfermedades autoinmunes o el cáncer. Para ello, utilizamos distintos enfoques. Uno es el uso de la evolución: aceleramos un proceso evolutivo artificial para crear esas moléculas.

¿Cómo usa uno la evolución? Al menos tal y como la mayoría la entendemos, es un concepto muy amplio.

Sí, pero podemos concretarlo. Los dos elementos básicos de la evolución son una población diversa y una presión selectiva, algo que favorezca unos rasgos frente a otros. Así que lo primero que hacemos es crear esa población diversa utilizando un gran número de variantes de ADN. Después aplicamos sobre ella la presión selectiva que elegimos, de forma que estas variantes cumplan con un determinado patrón que nos interesa.

¿De qué forma entra aquí el llamado phage display o presentación de fagos?

Esa técnica se refiere al uso de virus que infectan determinado tipo de bacterias. Lo que hacemos es que adherimos o adjuntamos el ADN que generamos al genoma de un virus que infecta bacterias. Esto permite reproducirlo de forma sencilla en el laboratorio. Así, cuando el virus genera copias de sus moléculas de ADN produce también esta otra molécula que a nosotros nos interesa. Si observamos que ese virus se adhiere a la diana de una proteína que nos interesa, podemos utilizar eso como presión evolutiva: todos los que se adhieran a ella es que generan esa proteína que estamos buscando, así que nos quedamos con esos y desechamos el resto.

¿Para qué sirven esas proteínas una vez que las obtienen?

Las utilizamos para crear anticuerpos humanos. El objetivo es corregir defectos del sistema inmunitario y también tratar el cáncer.

El cáncer suele ocurrir en momentos tardíos de la vida cuando ya nos hemos reproducido y por tanto a la evolución le da igual.

¿Por qué el cáncer?

Los anticuerpos son parte de nuestros mecanismos de defensa, un sistema muy eficaz contra virus y bacterias, que son elementos ajenos al cuerpo. Pero el sistema inmunitario humano ha evolucionado de tal forma que no reconoce las proteínas y las células del propio cuerpo, aunque estén causando una enfermedad como ocurre con el cáncer. Así que es una enfermedad muy grave que está protegida ante nuestras mejores defensas que no la reconocen ni la atacan. Por eso crece sin control sin nada que la detenga.

Esto sucede también porque el cáncer suele ocurrir en momentos tardíos de la vida como resultado de mutaciones en determinados genes –hay niños y jóvenes que lo padecen, pero no es lo habitual–. A esas alturas, normalmente ya nos hemos reproducido. Por tanto a la evolución le da igual. No hemos evolucionado de forma natural para evitar el cáncer. Por eso tenemos que buscar otras formas de protegernos y una de ellas es la de evolucionar nuestro propio sistema inmunitario.

Al principio se hablaba de anticuerpos humanizados y después de anticuerpos humanos, ¿cuál es la diferencia?

Para hacer esos anticuerpos evolucionados comenzamos trabajando con los anticuerpos de un ratón. Cogíamos partes de esos anticuerpos y los uníamos a un anticuerpo humano. De forma que lo que obtenemos es un anticuerpo casi humano, por eso lo llamamos humanizado.

Y funcionaban: hacíamos esos anticuerpos humanizados, colocábamos un tumor humano en un ratón, introducíamos los anticuerpos humanizados y se producía la respuesta inmune buscada. El problema es que después de unos diez días el sistema inmunitario se da cuenta del truco y empieza a atacar esos anticuerpos, pero no el tumor. Así que terminábamos teniendo el mismo problema que al principio.

Por ello, buscamos formas de hacer que esos anticuerpos se parezcan menos a los anticuerpos de un ratón cogiendo partes pequeñas y poniéndolas en un anticuerpo humano. Sería como coger un cuerpo humano, cortarle la cabeza y colocar en su lugar la cabeza de una rata. El resultado es un cuerpo prácticamente humano que se mueve y funciona como un humano. Sí, tiene algo raro, quizá tenga los ojitos rojos y bigotes, pero su aspecto es humano. Eso es lo que hicimos y el resultado sí que consiguió engañar al sistema inmunitario humano.

Decidimos intentar evolucionar algunos anticuerpos genuinamente humanos. Aquí es donde entra el concepto de la evolución.

¿Y cuándo comenzaron con la idea de la evolución dirigida?

Eso vino después, es una extensión de esta idea. Resulta que el sistema inmunitario de los ratones, a diferencia del de los humanos, evoluciona muy rápido. Tiene sentido porque sus ciclos de vida son más cortos que los nuestros. Entonces pensamos: Oye, a lo mejor no podemos sacar anticuerpos humanos de los propios humanos, pero quizá haya una alternativa para obtenerlos. Aún no sabíamos que los anticuerpos humanizados podían ser tan buenos como luego resultaron ser. Pensábamos que el sistema inmunitario humano los iba a reconocer, algo que efectivamente ocurre si se los administras una vez y otra.

¿Por qué es la evolución dirigida un concepto aplicable al sistema inmunitario y no a otras partes de nuestro cuerpo?

De nuevo, todo tiene que ver con los anticuerpos. Los anticuerpos ejercen su función terapéutica de dos formas: pueden adherirse a algo, por ejemplo, una toxina: reconocen su superficie y se unen a ella simplemente impidiendo que entre en tus células, o pueden actuar como una especie de bandera o marcador. Es decir, se adhieren a un patógeno y le dicen al sistema inmunitario: si estoy unido a algo, mátalo.

Lo que estamos intentando hacer ahora con esa inmunidad dirigida es ver si podemos prescindir del sistema inmunitario, esto es, si podemos conseguir un marcador, una de estas moléculas que fabricamos de forma sintética, y unirla a una toxina química de forma que no necesitemos la entrada en acción del sistema inmunitario porque nuestra toxina será la que detrulla a la célula enferma.

¿Cuál es el siguiente paso, la siguiente barrera que quieren superar?

Acabo de crear una compañía y nuestro objetivo es crear réplicas de anticuerpos pero más pequeñas, como si fuesen una versión reducida de las que tenemos ahora. Con ellas queremos atraer la acción del sistema inmunitario y que cumplan muchas de las funciones de los anticuerpos, pero también que sean capaces de introducir determinados medicamentos en las células. Todo dependerá de nuestra capacidad para evolucionar esas moléculas de forma suficientemente rápida.

El objetivo final son los tumores y el cáncer. Es de lo que la gente se muere y por lo que se está dispuesto a pagar dinero, que es al final el objetivo de una empresa.

¿Por qué no para enfermedades infecciosas, por ejemplo?

Estas enfermedades tienen un problema para tratarlas con este enfoque: los virus y las bacterias que las causan cambian constantemente. Así que si creas un anticuerpo contra una de ellas te encuentras con que en unos meses o un año el virus es otro y tu anticuerpo ya no es igual de efectivo. Ocurre cada año con el virus de la gripe. Lo bueno de las proteínas humanas es que no cambian tan a menudo.

¿Qué opina del Brexit?

Los científicos somos miembros del público general y la política nunca ha sido algo científico. Dicho esto, en mi opinión particular, la Unión Europea no es perfecta, hay muchas cosas que funcionan muy mal, especialmente la forma que se ha tratado a Grecia, o a España… Pero, por otro lado, Reino Unido nunca ha hecho mucho esfuerzo por mejorar la Unión Europea (UE). Nunca hemos enviado a nuestros mejores políticos y gestores allí, y los que han ido nunca han estado realmente comprometidos con la idea. Es una pena porque creo que algunas de las ideas y enfoques británicos habrían ayudado mucho.

El proceso se ha convertido en una auténtica desgracia en la que tanto la UE como Reino Unido están dando un espectáculo lamentable: unos podían haber sido un poco más colaboradores y los otros haber buscado menos el enfrentamiento.

¿Cómo puede repercutir todo esto en la ciencia británica?

Si el Brexit finalmente ocurre va a haber varias preocupaciones para la ciencia. La primera va a ser precisamente la financiación, ya que obtenemos mucha de la UE. Y sí, puede que parte de ese dinero fuese nuestro originalmente porque Reino Unido aporta mucho dinero a la UE. Pero estoy bastante seguro de que nuestro gobierno no va a pasar a dárnoslo a nosotros, sino que lo gastará en otras cosas.

Otra de las preocupaciones va a ser la inmigración. Uno de los grandes éxitos de la UE ha sido el intercambio de científicos entre los distintos países, lo cual ha hecho llegar científicos altamente cualificados del continente a Reino Unido. Sé que es una idea polémica porque también ha significado la llegada de muchas personas no cualificadas y esto ha supuesto una gran presión en los salarios en la parte más baja de la escala económica. Pero en la parte media o alta este proceso ha sido muy positivo. Con el Brexit, e incluso si el gobierno nos diese ese dinero, tendremos una política migratoria que hará difícil a los europeos venir a investigar.

Usted ganó el Nobel de Química en 2018 y compartió el galardón con una mujer: Frances H. Arnold, algo poco habitual en estos premios  ¿Cree que haría falta tomar medidas activas para equilibrar las cosas?

Los criterios sobre cómo otorgar los Nobel habría que preguntárselos a la Academia Sueca y no a mí. Es cierto que la ciencia, como toda la sociedad, ha visto una revolución en el papel de la mujer en las últimas décadas. Quizá sea algo natural que no estén todavía en esos escalones más altos.

Pero creo que también hay una parte asociada a la propia idiosincrasia de estos premios: tienen que elegir un campo y dividir el galardón en no más de tres partes. Es un proceso muy competitivo y probablemente los hombres sean más competitivos que las mujeres, así que puede ser que ese desequilibrio sea una consecuencia de ello. La cuestión es cuánto de eso es natural y cuánto cultural. Quizá haya una parte que se deba a cómo educamos a unos y otras. Probablemente también haya un componente biológico. O tal vez no, quizá me equivoque.

octubre 19 /2019 (SINC)