La aplicación de las tecnologías de secuenciación masiva (o NGS, Next Generation Sequencing) ha acelerado en los últimos años el diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias (ERH), así como el desarrollo de tratamientos para algunas de ellas. En el primer campo es una referencia el Laboratorio de Biología Molecular de la Fundación Puigvert de Barcelona, que ha desarrollado una herramienta diagnóstica consistente en un panel de 140 genes, cuyo análisis mediante NGS posibilita el diagnóstico etiológico en tres de cada cuatro casos.

La investigación en una amplia cohorte de pacientes, publicada en Kideney International, les ha valido el prestigioso Premio Íñigo Álvarez de Toledo a la mejor investigación clínica en nefrología de 2019.

El estudio se centra en los dos tipos de ERH más frecuentes, las quísticas y las glomerulares, entre las más de 150 enfermedades descritas. Todas ellas se consideran raras (menos de un caso por cada 2 000 habitantes) salvo una, la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), cuya prevalencia aproximada es de 1/1 000 y afecta al 6-10 % de pacientes con terapia renal sustitutiva (TRS), ya sea en diálisis o trasplantados. De hecho, las nefropatías hereditarias en su conjunto representan del 10 % al 15 % de los pacientes en TRS, y pueden llegar al 20 % en población pediátrica.

Todos estos casos son causados por mutaciones de genes, pero el diagnóstico molecular sigue siendo un desafío, tanto por la variabilidad fenotípica como por la propia heterogeneidad genética. Cuando un clínico detecta que un paciente tiene hematuria o proteinuria, que se observa en las analíticas de orina, y una vez descartadas causas secundarias como las infecciosas o las inmunológicas, puede sospechar una enfermedad glomerular de causa genética, sobre todo en niños y en casos con antecedentes familiares. Y lo mismo puede decirse de las ERH quísticas: cuando observa quistes en el riñón en una ecografía, una vez descartado que sean adquiridos por la edad o por diálisis, sospecha que son de causa genética. Pero ocurre que hay más de un centenar de genes que si están mutados causan quistes, por lo que solo el estudio genético permite precisar el diagnóstico, explica Elisabet Ars, genetista y responsable del Laboratorio de la Fundación Puigvert.

Estudio clínico

Tras dos décadas de funcionamiento, la llegada de la NGS a la práctica clínica permitió a este equipo superar la lentitud de la secuenciación de primera generación (Sanger) y ser pioneros a escala mundial en la NGS aplicada a nefropatías hereditarias. En 2014 fueron los primeros en publicar la secuenciación del gen PKD1, causante de la PQRAD, mediante la técnica de captura de sondas, que permite identificar mutaciones no detectables con otros métodos, subraya Ars. Este bagaje facilitó la puesta a punto de su panel de 140 genes, “muy eficiente y robusto”, para el diagnóstico de ERH quísticas y glomerulares.

El trabajo premiado recoge la experiencia con esta herramienta diagnóstica aplicada a 421 pacientes, cuyo estudio genético se realizó en la Puigvert a partir de muestras propias y del resto de Cataluña y España. El estudio constó de dos fases: en la primera, de validación, se testó la técnica en 116 pacientes con mutaciones ya conocidas. “Conseguimos una sensibilidad del 99 %, por lo que decidimos ya utilizarla en el diagnóstico de rutina”. En esta segunda fase,  la cohorte diagnóstica incluyó a 305 pacientes, en los que se llegó al diagnóstico definitivo en 222. “Es decir”, señala la experta, “logramos una eficiencia diagnóstica del 73 %, que es muy elevada”.

De esta forma se confirmó el diagnóstico clínico en la mayoría de casos, pero en un 17 % sirvió para establecer el diagnóstico correcto, ya fuera en pacientes con un diagnóstico clínico inespecífico (15 %) o erróneo (2 %). “Evidentemente, poder conocer la etiología exacta de la enfermedad tiene implicaciones clínicas para el paciente, como, entre otras, la posibilidad de ser tributario de tratamientos más específicos, derivarlo a otros especialistas para determinar si hay otros órganos afectados u ofrecerle asesoramiento genético en la toma de decisiones reproductivas”.

Asesoramiento genético

Este último punto entronca con el enfoque diagnóstico diferenciado que requieren las nefropatías hereditarias, puesto que su estudio no es el del paciente aislado, sino el de toda su familia. Así, el diagnóstico molecular es crucial para el consejo genético preciso, especialmente en la esfera reproductiva. Es paradigmático el ejemplo de la poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR), una EHR ultrarrara especialmente grave y de inicio muy temprano. “En estos casos de herencia recesiva, en que ambos padres son portadores sanos del gen mutado, existe una posibilidad del 25 % de tener un hijo afectado en cada gestación, por lo que el diagnóstico genético prenatal o preimplantacional es clave en la toma de decisiones”, remarca Ars.

Otras de las utilidades del diagnóstico genético de las ERH son la identificación de mutaciones en familiares todavía asintomáticos o, en función del gen mutado, la detección de síndromes hereditarios con afectación multisistémica, como la esclerosis tuberosa.

Asimismo, la identificación de genes mutados en los estudios genéticos ha impulsado el desarrollo de nuevas terapias específicas. “Cuando comencé en este campo, recuerda la experta, hace dos décadas, solo tenía tratamiento específico la enfermedad de Fabry. Hoy disponemos de tratamientos para la poliquistosis renal autosómica dominante, la esclerosis tuberosa, la cistinosis, el síndrome hemolítico urémico atípico o la hipofosfatemia ligada al cromosoma X. Y también hay ensayos clínicos en marcha con fármacos prometedores para el síndrome de Alport, la nefropatía hereditaria glomerular más frecuente”.

mayo 15/2020 (Diario Médico)

El infarto de miocardio puede tener diferente etiología, síntomas y pronóstico en las mujeres y las diferencias en cuanto a factores de riesgo y pronóstico son aún más pronunciadas en ciertos grupos étnicos, según un comunicado de la Asociación Americana de Cardiología (AHA) que se publica en Circulation.

Esta declaración, la primera sobre este tema que formula la AHA, también resalta el drástico descenso de los fallecimientos por causas cardiovasculares en mujeres gracias a la mejora de los tratamientos, a la prevención y al aumento de la concienciación.

«Las mujeres todavía se enfrentan a un peor pronóstico que los hombres y la enfermedad cardiaca sigue estando infradiagnosticada e infratratada, especialmente entre las afroamericanas», ha afirmado Laxmi Mehta, de la Universidad Estatal de Ohio (Estados Unidos) y directora del panel de expertos del trabajo.

Causas
Los infartos debidos a enfermedad coronaria obstructiva se dan tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, se aprecian diferencias importantes en cómo se produce la enfermedad coronaria: en hombres hay mayor incidencia de ruptura de la placa, mientras que en mujeres es más frecuente la erosión. Estas y otras características tienen un impacto claro en la terapia.

En cuanto al manejo, de forma general, las mujeres presentan más complicaciones derivadas de la terapia de revascularización porque sus vasos sanguíneos son más pequeños, su edad es mayor y tienen más factores de riesgo, como diabetes mellitus e hipertensión arterial.

Además, los fármacos recomendados para este tipo de enfermedades están infrautilizados en mujeres, lo que empeora su pronóstico.

El dolor torácico y malestar, síntomas más frecuentes en infarto, son comunes a los dos sexos, pero las mujeres padecen con mayor frecuencia síntomas atípicos, como disnea, náuseas o vómitos y dolor de espalda o de mandíbula.

Factores de riesgo
La hipertensión se asocia en mayor medida al infarto en hombres, mientras que el riesgo en mujeres jóvenes con diabetes es cuatro o cinco veces superior que en los jóvenes varones.

Finalmente, los autores del comunicado de la AHA se refieren a las divergencias raciales, que tienen que ver tanto con los factores puramente biológicos como con los condicionantes sociales.
noviembre 27/2016 (diariomedico.com)

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Acute Coronary Syndromes in Women: Recent Treatment Trends and Outcomes

Myocardial Infarction in Women:  An Equal Opportunity Event Dealt with Unequal Knowledge and Imbalanced Diagnostic Approach and Disparate Treatment

Acute Myocardial Infarction in Women

Los investigadores analizaron datos de unos estudios internacionales que incluyeron a 1000 pacientes de cáncer esofágico, 2000 pacientes de esófago de Barrett y miles de personas sin ninguna de esas afecciones.

Los hombres que medían menos de 5 pies y 7 pulgadas (1.70 metros) y las mujeres que medían menos de 5 pies y 2 pulgadas (1.57 metros) tenían alrededor del doble de probabilidades de sufrir de esófago de Barrett o de cáncer esofágico que los hombres que medían más de 6 pies (1.82 metros) y las mujeres que medían más de 5 pies y 5 pulgadas (1.65 metros).

La asociación entre la estatura y el riesgo de enfermedad no se vio afectada por la edad, la educación, el tabaquismo, la grasa corporal, la obesidad abdominal ni los síntomas de enfermedad del reflujo esofágico (ERGE), según el estudio, que aparece en la revista Clinical Gastroenterology and Hepatology.(doi: 10.1016/j.cgh.2014.01.039.)

«Algo interesante es que la relación entre la estatura y el cáncer esofágico es la contraria que con muchos otros cánceres (como el colorrectal, de próstata y de mama), en que una mayor estatura se asocia con un mayor riesgo», señaló en un comunicado de prensa de la revista el autor del estudio, Aaron Thrift, de la división de ciencias de la salud pública del Centro de Investigación sobre el Cáncer Fred Hutchinson, en Seattle.

No hay una explicación obvia del vínculo entre la estatura y el riesgo de cáncer esofágico y esófago de Barrett, y se necesita más investigación para averiguar más sobre la conexión, dijeron los investigadores. Aunque el estudio halló una asociación, no probó un vínculo causal.

«La identificación de los factores de riesgo, como la estatura, nos permitirá crear unos métodos más sofisticados y precisos para cuantificar el riesgo de los pacientes, lo que con algo de suerte se usará en el futuro para decidir quién debe someterse a una endoscopia para estas afecciones», comentó Thrift.

Casi todos los casos de cáncer esofágico surgen del esófago de Barrett. La incidencia de cáncer esofágico se multiplicó por ocho en Estados Unidos entre 1973 y 2008.
octubre 6/2014 (Melineplus)

Thrift AP, Risch HA, Onstad L, Shaheen NJ, Casson AG, Vaughan TL.Risk of esophageal adenocarcinoma decreases with height, based on consortium analysis and confirmed by mendelian randomization.Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Oct;12(10):1667-1676.e1. Sept. 25, 2014