Siete artículos publicados en los últimos Nature y Nature Medicine han llevado a cabo un análisis completo de cómo evoluciona el cáncer de pulmón con el tiempo, hecho que puede ayudar a explicar por qué los tratamientos a veces dejan de funcionar.

Los datos se han obtenido mediante el estudio genómico de más de 1.600 muestras tumorales tomadas de los primeros 421 pacientes inscritos en el proyecto TRACERx  (TrAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)). Las investigaciones incluyen, entre otros aspectos, el tipo más común de cáncer de pulmón (el no microcítico o CPNM) y evalúan por qué en ocasiones los tumores reaparecen, se extienden a otras partes del organismo o qué efectos tiene la quimioterapia con platino.

Según Charles Swanton,  del Francis Crick Institute de Longres, Reino Unido, y autor del artículo principal publicado en Nature, el de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, pero se carece de una comprensión completa de los mecanismos biológicos que subyacen a esta enfermedad. «Los tumores están formados por diferentes tipos de células cancerosas, cada una con características diferentes; esta llamada heterogeneidad intratumoral puede impulsar la evolución del tumor y la progresión de la enfermedad. El objetivo del TRACERx es, por tanto, determinar la relación entre la heterogeneidad intratumoral y los resultados clínicos.

El equipo de Swanton evaluó 1.644 regiones tumorales muestreadas durante la cirugía o el seguimiento de 421 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el tipo más común de cáncer de pulmón. La cohorte estaba formada por pacientes con enfermedad en estadios I, II o III que tenían una variedad de subtipos de NSCLC, incluidos 248 adenocarcinomas de pulmón.

Patrones de heterogeneidad

Los investigadores identificaron diferencias en la estabilidad del genoma y patrones de heterogeneidad intratumoral que están asociados con los resultados de los pacientes.

En un artículo separado, los autores evaluaron por qué los tumores recidivan o se propagan a otras partes del organismo y los efectos de la quimioterapia basada en platino (unos de los tratamientos estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas o NSCLC avanzado) sobre la heterogeneidad intratumoral, «demostrándose que dichos tratamientos contribuyen a la evolución y heterogeneidad del tumor”.

Los conocimientos adicionales de algunos de los otros artículos incluyen demostraciones de una herramienta que puede detectar evidencia de ADN tumoral circulante, un marcador potencial de resultados clínicos, y la identificación de factores que pueden predecir qué parte del tumor puede ser responsable de la recurrencia.

Los autores concluyen que «comprender la evolución genómica de los tumores puede ofrecer información sobre los factores que determinan cómo y cuándo el cáncer puede recidivar y, por lo tanto, mejorar nuestra comprensión de la biología del tumor. Este conocimiento puede facilitar futuros intentos de mejorar los resultados para los pacientes con cáncer».

Según Inmaculada Ibáñez de Cáceres, responsable del Laboratorio de Epigenética del Cáncer en Ingemm y coordinadora de Terapias Experimentales y Biomarcadores en Cáncer de IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, este estudio se ha realizado partiendo de muestras prospectivas de pacientes de CPNM (cáncer no microcítico de pulmón o también llamado de célula no pequeña, NSCLC por sus siglas en inglés), desde estadios localizados (linajes 1 y 2) y se han tomado muestras tanto de tejido como de sangre a lo largo de la patología en aquellos pacientes en los que ha recaído tras la cirugía (linaje 3) y en aquellos que han recaído tras tratamiento (linaje 4)», explica a SMC España.

Los estudios moleculares se han hecho a nivel genómico, transcriptómico y con el ADN tumoral libre circulando en sangre, comparando pacientes que no han recaído con los que sí lo han hecho, principalmente, a la terapia basada en platinos.

En todos los casos las variables clínicas de respuesta al tratamiento se han centrado en el estudio de la supervivencia global de pacientes o la supervivencia libre de enfermedad, hasta su recaída.

A su juicio, los resultados se dirigen hacia la caracterización genética de los clones y subclones iniciales y los que prevalecen posteriormente en las metástasis, en relación a la heterogeneidad tumoral. Diferencian las metástasis de divergencia precoz (early divergence), que son las que aparecen antes de que en el tumor temprano se haya establecido el clon prioritario.

Clones y supervivencias

«Aquellas que aparecen posteriormente o las que mantienen características de muchos clones son las relacionadas con peor supervivencia. Identifican como eventos tempranos o troncales aquellos relacionados con alteraciones en el gen MYC y alteraciones en los genes involucrados en las rutas tirosina cinasa, bien conocidas como activadoras de rutas de señalización celular de supervivencia en cáncer, mientras que las alteraciones también bien conocidas como son P53, KRAS se relacionan con eventos subclonales y, por tanto, con peor supervivencia».

La especialistas indica que es interesante el hecho de que estos resultados parecen indicar que «las metástasis en nódulos linfáticos no parecen una vía causal para futuras recurrencias, sino más bien una huella que permita identificar a los pacientes con pronóstico de un tumor más agresivo».

En el estudio transcriptómico, identifican alteraciones en la expresión de transcritos concretos de un mismo gen que, en los casos en los que el origen de la alteración no es genético, es decir, no se debe a variaciones del número de copias o alteraciones similares, sino que se relaciona con genes relacionados con la maquinaria de regulación epigenética que afecta a la metilación del ADN y a histonas preferiblemente.

Respecto a las alteraciones observadas en las metástasis que aparecen o se mantienen tras recibir tratamiento basado en platino, Ibáñez de Cáceres señala que los estudios también confirman datos que previamente se han reportado en la literatura, centrados en que estos tratamientos producen evoluciones drásticas en los tumores, aparición de resistencia y, por tanto, una mayor heterogeneidad.

Uno de los puntos fuertes de estos estudios, a juicio de la especialista, es el amplio tamaño muestral (421 pacientes) que permite tener acceso a las muestras de tejido de segundas intervenciones que en la mayoría de los estudios son tan limitadas que no tienen poder estadístico.

«En este trabajo se consiguen secuenciar segundas cirugías de 48 pacientes del total reclutado. También el uso de software y algoritmos informáticos que permiten ver las marcas clonales en ADN tumoral circulante de pacientes con tumores localizados, en los que están muy poco representadas estas alteraciones, ya que menos de un 1% del ADN libre circulante es de origen tumoral en pacientes metastásicos».

Tumores locales

Reportan también que en tumores locales ya pueden existir metástasis de divergencia precoz que pueden confundirse con el tumor primario inicial ya que estas habrían surgido cuando el diámetro del tumor primario era inferior (8 mm) al umbral que permite detectarlos con tomografía computarizada, lo que «podría limitar su uso en la detección temprana de estas metástasis».

Por otra parte, Ibáñez de Cáceres recuerda que, según los datos, los patrones de las alteraciones clonales que porten podrían ser el eje sobre el que hacer el seguimiento antes de que una metástasis distal se haya implantado y, sobre todo, para definir tratamientos en tumores primarios que no se hayan tratado.

Sin embargo, «una de las debilidades es que no se contemplan las alteraciones plásticas derivadas de los procesos epigenéticos, sobre todo aquellas que acontecen tras los tratamientos oncológicos», concluye esta profesional.

Abril 12/2023 (Diario Médico) – Tomado de Cardiología. Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

Estas enfermedades tienen una elevada incidencia -sólo en Europa se estima que afectan a 2,6 millones de personas- y difícil tratamiento. Sin embargo, los estudios epidemiológicos subrayan que, además del factor genético, en la aparición de estas enfermedades probablemente intervienen factores ambientales que aún no están bien definidos.

Ahora, un trabajo con participación de Carme Serra y Amadeu Llebaria, investigadores del Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC) del CSIC, ha revelado uno de esos posibles factores ambientales: unos compuestos aromáticos heterocíclicos que se caracterizan por tener en su estructura un anillo de oxazol.

Entre esos compuestos químicos hay algunos componentes de alimentos, productos de uso agrícola y compuestos derivados de las microcinas, producidas por las bacterias del sistema digestivo, como la microcina B17. La B17 es una toxina peptídica que produce la bacteria E. coli para defenderse de otras bacterias intestinales.

El trabajo, que se publica en la revista Cell, está dirigido por Richard S. Blumberg del Brigham and Women´s Hospital, Harvard Medical School (Boston, Estados Unidos) y ha contado con la participación de otros equipos y hospitales de los Estados Unidos y del Reino Unido.

Los científicos han evaluado la actividad de diversos compuestos que contienen estructuras de oxazol sobre células y sobre modelos animales. Y han visto que algunos de ellos, no todos, desencadenan un proceso inflamatorio que altera la respuesta inmunitaria, a través de una serie de mecanismos biológicos que han sido caracterizados en esta investigación.

«El trabajo abre muchas y nuevas preguntas», apunta Amadeu Llebaria, quien encabeza el equipo MCS y el laboratorio de Química Médica al IQAC, especializado en el estudio, identificación y síntesis de moléculas bioactivas. «El hecho de que los derivados de las microcinas, producidas por la microbiota intestinal, estén ligados a la inflamación enlaza con los numerosos estudios que apuntan al papel que tiene la microbiota sobre el sistema inmunitario en el desarrollo de enfermedades«, añade.

Otro aspecto interesante es que, entre los mecanismos desencadenados por estos compuestos oxazólicos que conducen a la inflamación, está la activación de la enzima IDO-1 (indoleamina-2,3-oxigenasa 1), que oxida el triptófano, un aminoácido esencial, produciendo una serie de moléculas que regulan la activación y desactivación del sistema inmune. Los investigadores han visto que algunos oxazoles activan la IDO-1 induciendo una sobreoxidación del triptófano, que afecta a otros receptores como el AhR (receptor de hidrocarburos de arilo), lo que finalmente altera negativamente un mecanismo inmunitario protector en las células epiteliales del instestino.

Este dato es revelador, dice Amadeu Llebaria, porque «de hecho, numerosos cánceres poseen una alta actividad de IDO-1 y la inhibición de esta enzima se está investigando en inmuno-oncología en nuevas terapias contra diferentes tipos de cáncer, en combinación con anticuerpos«.

Pero, a pesar de las expectativas, muchos ensayos han fracasado en fases clínicas muy avanzadas por causas desconocidas. El descubrimiento de que estos compuestos con oxazol, que pueden estar llegando a través de la dieta y de la microbiota, están activando la enzima IDO-1 podría tener su relevancia en la baja eficacia de las inmunoterapias combinadas en algunos pacientes. «Son factores cuya influencia no se conoce bien, que no se controlan y que pueden ser determinantes en los tratamientos clínicos« afirma Llebaria.

En resumen, en el trabajo se descubre una conexión entre la presencia en el intestino de algunos compuestos químicos procedentes de la dieta o de la microbiota y las enfermedades inflamatorias intestinales. Además se definen los mecanismos a través de los cuales los oxazoles afectan al sistema inmunitario, que abren nuevas perspectivas en la investigación básica para entender estos procesos y el desarrollo de futuras terapias.
mayo 22/2018 (immedicohospitalario.es)

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A role for oncostatin M in inflammatory bowel disease

La doctora Teresa Tuslé Luna destacó de esta manera los avances alcanzados por la Iniciativa Slim en Medicina Genómica (SIGMA) y que ha profundizado los estudios de esta enfermedad a partir de más de cuatro mil muestras.

En el marco del simposio «Genómica de la diabetes tipo 2 en mexicanos», convocado por la Fundación Carlos Slim, la coordinadora del proyecto en México explicó que se trata de los estudios genómicos en torno a la diabetes 2 más extensos y profundos que se han realizado.

La investigadora del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) detalló que se logró llevar a cabo una pequeña parte del genoma denominada «exoma» y que son genes que producen las proteínas.

La secuenciación de exoma completo es la que hace posible revelar hasta las variaciones más raras en el código genético que no son frecuentemente capturadas por otros análisis.

De esta manera, uno de los estudios llevados a cabo por SIGMA y que se publicaron en la revista «Nature«, permitió descubrir una alteración relacionada con la diabetes tipo 2 en el gen SLC16A11, cuyos portadores tienen 25 % más de probabilidades de padecer diabetes.

Este riesgo se incrementa hasta 50 % más en quienes lo han heredado de ambos padres, por lo que la presencia de eta mutación puede explicar por qué la diabetes es más frecuente en América Latina que en otras regiones del mundo.

Al respecto, el investigador del Broad Institute, José Carlos Flórez, explicó que aunque ya se conocía la existencia de este gen, es la primera vez que se vislumbra su rol en la diabetes.

Esto se debe a que el estudio evidenció que alteraciones en el gen SLC16A11 pueden afectar el metabolismo de la grasa, lo cual está asociado con el riesgo de padecer diabetes.

Además otro estudio realizado en el desarrollo de esta investigación permitió identificar una mutación del gen HNF1A, que está presente aproximadamente en 2 % de los mexicanos con diabetes pero en solo una décima parte de los adultos saludables.

Dicho gen está asociado con un incremento entre cuatro y cinco veces del riesgo de padecer diabetes entre quienes la presentan.

Al respecto, el investigador Carlos Aguilar Salinas explicó que el SLC16A11 es característico de la población amerindia, por lo que la profundización de su estudio no había sido posible ya que se habían tomado como referencia datos de habitantes de Europa y Estados Unidos.

De esta manera, el estudio de SIGMA permite descubrir nuevos mecanismos a partir de la definición de este gene en particular y que explica por completo el 2 %de los pacientes que padecen diabetes.

El miembro de la Academia Nacional de Medicina y especialista en Medicina Interna y Endocrinología aclaró que aunque es un número pequeño, es un hallazgo único que ayuda al combate a este problema al definir al gen propenso a disparar la activación de la diabetes tipo 2.

Ello se debe a que las variaciones en este tipo de gen tienen una mejor respuesta a determinados medicamentos, para lo cual se iniciará una nueva etapa de investigación para definir la prevalencia de este medicamento sobre otros.

A partir de estos avances, la fundación, a través del Instituto Carlos Slim de la Salud, buscará cambiar paradigmas para mejorar la manera en la cual la diabetes tipo 2 es prevenida, detectada y tratada.
julio 22/2014 (Notimex)

Tomado del Boletín de Prensa Latina