Todas las células de un organismo comparten la misma secuencia de ADN, pero sus funciones, formas o, incluso, esperanza de vida, varían enormemente. Esto sucede porque cada célula «lee» diferentes capítulos del genoma, produciendo así conjuntos alternativos de proteínas y emprendiendo diferentes caminos. La regulación epigenética (la metilación del ADN es uno de los mecanismos más comunes) es responsable de la activación o inactivación de un determinado gen en una célula específica, definiendo un código genético secundario específico de la célula.

Investigadores liderados por el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, han descrito cómo la metilación desempeña un papel regulador independiente de las proteínas al aumentar la rigidez del ADN que afecta a la estructura tridimensional del genoma, lo cual tiene un impacto en la activación genética.

El presente trabajo revela un mecanismo críptico que conecta la huella epigenética con la programación genética, lo cual puede contribuir a una mayor comprensión del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. «El nuevo organismo modelo y el marco de análisis teórico que hemos desarrollado y publicado son realmente innovadores y esperamos que faciliten los proyectos de investigación emprendidos por muchos laboratorios de todo el mundo que estudian la metilación del ADN y su impacto en la expresión génica», explica el Dr. Orozco, que también es Profesor de la Universidad de Barcelona y que cuenta con un premio ICREA Academia.

Estructura tridimensional y expresión genética

El ADN que hay en el interior de las células está plegado y estructurado en 3D para así poder mantener una correcta organización y conservación. Cuando hay que «leer» un gen, el ADN se despliega en esta región, lo que permite el acceso a la maquinaria celular. Por lo tanto, la estructura tridimensional aumenta o disminuye la accesibilidad a un gen, lo que condiciona si ese gen producirá la proteína que codifica o no. Para este estudio, el grupo de Modelización Molecular y Bioinformática utilizó métodos de secuenciación de nueva generación y simulaciones moleculares para modelar la estructura completa del genoma.

«Utilizando estas técnicas, observamos que podíamos recapitular la distribución característica de la metilación del ADN observada en los genomas de mamíferos, y confirmamos nuestro anterior resultado in vitro sobre la relación entre la estructura tridimensional, la flexibilidad del ADN y la metilación, lo que demuestra que esto también se cumple in vivo», explica la Dra. Isabelle Brun-Heath, directora del Laboratorio de Bioinformática Experimental y co-directora del estudio.

junio 14/2021 (Dicyt)

‘Nuestros resultados subrayan la idea de que los compuestos dirigidos a las proteínas involucradas en el establecimiento y mantenimiento de la estructura del genoma pueden interferir con el desarrollo de parásitos y la evasión inmunológica -afirma la coinvestigadora líder Karine Le Roch, profesora en el Departamento de Biología Molecular, Celular y Sistemas de la UC Riverside-. Las nuevas estrategias de intervención dirigidas a la estructura del genoma podrían marcar un gran avance tanto para el desarrollo de vacunas como de fármacos contra el paludismo’.

Le Roch, colíder Ferhat Ay, profesor asistente de liderazgo en Biología Computacional en el Instituto de Inmunología de La Jolla y profesor adjunto en la Escuela de Medicina  de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, y sus colegas investigaron la organización del genoma 3-D en cinco parásitos del paludismo y dos parásitos relacionados para identificar posibles conexiones entre la arquitectura del genoma y la patogenicidad. Encontraron que, en los cinco parásitos del paludismo, la organización del genoma está dominada por la agrupación de familias de genes específicos de parásitos en el espacio 3-D.

‘Además, esta organización del genoma 3-D en el núcleo desempeña un papel en la expresión génica y la patogenicidad de estos parásitos mortales’, afirma Le Roch, director del Centro UCR para la Investigación de Vectores de Enfermedades Infecciosas y miembro del Instituto UCR de Biología Integrativa del Genoma, cuyo trabajo se detalla en un artículo publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences.

A MAYOR CAPACIDAD DE CAMBIO DE PERFIL ANTIGÉNICO, MAYOR VIRULENCIA PARASITARIA

Las especies más virulentas de parásitos del paludismo utilizan un mecanismo de ‘variación antigénica’ para alterar sus proteínas de superficie y evitar la respuesta inmunitaria del huésped. La capacidad del parásito para cambiar su perfil antigénico se correlaciona con la alta virulencia del parásito. Cuanto más capaz es el parásito de cambiar su perfil antigénico, más virulento es el parásito.

Los investigadores encontraron que los dos parásitos del paludismo humano más patógenos, Plasmodium falciparum y Plasmodium knowlesi, comparten características únicas en la organización de familias de genes implicados en la variación antigénica. Informan que P. Falciparum y P. Knowlesi han desarrollado familias genéticas únicas, var y SICvar, respectivamente, que permiten a estos parásitos experimentar una variación antigénica.

‘La organización de otros genomas de Plasmodium también está impulsada por sus genes de virulencia, pero no se ve tan fuertemente en ellos como lo vemos en P. Falciparum y P. knowlesi, apunta Le Roch.

Cuando los científicos generaron modelos de genoma 3-D similares para los parásitos humanos relacionados Babesia microti, que causa una enfermedad endémica parecida al paludismo en Estados Unidos, y Toxoplasma gondii, que provoca toxoplasmosis en personas con sistemas inmunitarios debilitados, no encontraron asociación entre la estructura del genoma y la expresión génica en general, lo que sugiere que esta relación es específica de Plasmodium.

‘Nuestros resultados, obtenidos al comparar los cinco parásitos de la malaria con B. microti y T. Gondii, sugieren fuertemente que la organización del genoma en los parásitos del paludismo ha sido moldeada por familias de genes de parásitos específicos que afectan la virulencia’, afirma Le Roch.

Los investigadores también observaron diferencias significativas entre los parásitos del paludismo que infectan a primates y roedores, lo que sugiere que los distintos linajes de parásitos han desarrollado diferentes estrategias para sobrevivir en sus respectivos huéspedes.

‘Un factor contribuyente podría ser la vida útil del anfitrión -apunta Le Roch-. Los parásitos que infectan a primates de larga vida pueden requerir un escape de las respuestas inmunitarias adaptativas para establecer infecciones crónicas y asegurar la transmisión a un huésped susceptible, mientras que los parásitos que infectan a los roedores de corta vida pueden beneficiarse de una expresión más flexible de sus genes de virulencia’.

A partir de ahora, este equipo de investigación planea identificar los componentes moleculares que regulan los genes específicos del parásito en el nivel de la estructura de la cromatina con el objetivo de identificar nuevos objetivos para nuevas estrategias terapéuticas.
febrero 11/2019 (Europa Press)