El escorpión amarillo (Tityus serrulatus) es el animal venenoso que más mata en Brasil. Su picadura puede ser fatal, ya que puede provocar ataque cardíaco y edema pulmonar, fundamentalmente en niños y ancianos.

De acuerdo con el Ministerio de Salud nacional, en el año 2019 fueron más de 156 mil casos de envenenamiento causados por escorpiones registrados en el país, que provocaron la muerte de 169 personas.

Investigadores de la Universidad de São Paulo demostraron por primera vez que en los casos severos de escorpionismo se produce una reacción neuroinmune sistémica, que comprende la producción de mediadores inflamatorios que llevan a la liberación de neurotransmisores. Este estudio, publicado en Nature Communications,  sugiere también que el bloqueo del proceso inflamatorio puede concretarse mediante la administración de un medicamento corticoide, que debe aplicarse casi inmediatamente después de la picadura. Los editores de la revista seleccionaron este artículo como destacado del área Terapéutica.

Ya se sabe que además de la reacción inflamatoria local, que causa fuertes dolores, pero que no lleva a la muerte, el veneno del escorpión puede también desencadenar una reacción inflamatoria sistémica que resulta en edema pulmonar (la acumulación de líquido en el pulmón), alteraciones en el corazón y la consiguiente dificultad para respirar.

Aunque ese mismo grupo develó en un artículo anterior el mecanismo inflamatorio que lleva al edema pulmonar y a la muerte en los casos graves, el impacto del envenenamiento en el corazón y la relación entre los neurotransmisores y los mediadores inflamatorios aún no estaban claros. Había un debate acerca de quiénes serían los villanos, si los neurotransmisores o los mediadores inflamatorios. También existía una discusión con respecto a qué sucede primero, si el edema pulmonar que lleva a las alteraciones en el corazón, o si sería lo contrario.

Nuestro estudio sugiere que los mediadores inflamatorios elaborados en los pulmones, además de inducir el edema pulmonar, también afectan al corazón por la vía de los neurotransmisores. Es el proceso inflamatorio el que causa una serie de daños y que, de no bloqueárselo lo antes posible, puede llevar a la muerte, dice Lúcia Helena Faccioli, docente de la facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (USP), quien encabezó el estudio. Este trabajo se llevó a cabo con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP durante el doctorado de Mouzarllen Barros dos Reis, en el marco de un Proyecto Temático coordinado por Faccioli en la USP.

En el estudio realizado en ratones, los investigadores analizaron el proceso inflamatorio desencadenado por el envenenamiento y su relación con los neurotransmisores. Después de la picadura, el veneno del escorpión se difunde rápidamente hasta llegar a la circulación sanguínea de los animales. En los casos severos, el reconocimiento del veneno a cargo de las células de defensa (macrófagos) resulta en la liberación de mediadores de inflamación, sobre todo de la interleuquina 1 beta (IL-1β), que lleva a la producción de prostaglandina-2 (PGE2), la cual, a su vez, activa la producción del neurotransmisor acetilcolina. Estos mediadores, elaborados en los pulmones, promueven tanto el edema pulmonar como las alteraciones cardíacas.

“Estos mediadores, elaborados en los pulmones como respuesta al veneno, activarán la producción del neurotransmisor acetilcolina, que tiene un impacto muy grande en el corazón por estar relacionado con el control del tono [los latidos] cardíaco. Este neurotransmisor hará que el corazón lata en descompás. En un mismo proceso, se genera el edema pulmonar y los trastornos del corazón”, explica Faccioli.

En un estudio anterior, publicado en 2016, este grupo de científicos ya había demostrado que el edema pulmonar es el resultado de la activación de un complejo proteico existente en el interior de las células de defensa llamado inflamasoma, que induce la producción de IL-1β. Y demostraron también que ese proceso es regulado por mediadores lipídicos: es activado por la PGE2 e inhibido por el leucotrieno B4 (LTB4). Sin embargo, aún no habían demostrado la interacción neuroinmune y el papel determinante de la acetilcolina.

Se debe bloquear el proceso cuanto antes

Otro hallazgo realizado en el marco de este estudio fue la demostración de la necesidad de inhibir el proceso neuroinmunitario desencadenado por los mediadores inflamatorios lo antes posible para que el paciente no llegue a lo que los científicos le están dando el nombre de “punto de no retorno”, que es cuando los efectos de los mediadores ya se encuentran en un nivel tan crítico que resulta imposible promover una mejoría.

“Demostramos que la utilización del antiinflamatorio corticoide dexametasona hasta 30 minutos después de que el ratón es afectado por el veneno aún evita su muerte. La intención consistió en bloquear el proceso inflamatorio antes que fuese imposible revertirlo. Es importante remarcar que este estudio se realizó con ratones, por ende, no es posible extrapolar ese tiempo de no retorno a los humanos”, dice Faccioli.

La investigadora informa que la administración casi inmediata del corticoide no anula la necesidad de uso del suero (anticuerpos que bloquean la actuación del veneno). “La dexametasona bloqueará el proceso que genera el neurotransmisor acetilcolina, y así inhibirá los daños pulmonares y cardíacos”. En tanto, el suero es importante para inhibir otros posibles efectos de las toxinas del veneno que también pueden causarles daños a las personas, en los tejidos, por ejemplo.

 “En estudios anteriores demostramos que la indometacina y el celecoxib pueden evitar o al menos minimizar la reacción inflamatoria inducida por el veneno y evitar la muerte. Sin embargo, esos medicamentos pueden no ser efectivos en el 100 % de la población. Si bien puede inducir efectos colaterales en una pequeña parte de la población, la dexametasona es mucho más eficiente”, dice. El uso inadecuado de corticoides puede traer aparejados riesgos relevantes para el organismo. Es importante buscar orientación médica al respecto de la dosificación y la duración del tratamiento.

 Serpientes

 El grupo de Faccioli también había demostrado que los venenos de la yarará caiyaca (Bothrops moojeni) y de la víbora de cascabel austral (Crotalus durissus terrificus) poseen lípidos además de toxinas (es decir, proteínas), lo que puede explicar una serie de efectos biológicos del envenenamiento.

“Y si tienen lípidos, esto es señal de que tienen una función biológica. El análisis bioquímico de los venenos de cayacas y cascabeles mostró que entre los lípidos presentes existe uno similar al factor activador de plaquetas. Esto significa que la formación de trombos tras las picaduras de serpientes puede ser el resultado de la presencia de estos lípidos. Y es lo que se ve normalmente luego de las picaduras de serpientes: coágulos y trombosis”, dice Faccioli.

Este estudio, que salió publicado en la revista Archives of Toxicology, aportó una mejor comprensión acerca los mecanismos que derivan en las complicaciones que generan los venenos. “Eso sin contar que esos lípidos también son importantes para inducir inflamación”, añade el investigador.

El descubrimiento y el análisis lipídico de los venenos de las serpientes realizaron mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas de alta resolución –con un aparato financiado por la FAPESP–, lo que permitió identificar por primera vez varios de los lípidos que constituyen los venenos de las yararás y las cascabeles.

Este trabajo se desarrolló con el apoyo de la FAPESP durante el posdoctorado de Tanize dos Santos Acunha, también en el ámbito del Proyecto Temático coordinado por Faccioli en la USP.

La investigadora explica que los venenos son sustancias complejas, compuesta por moléculas con una amplia gama de funciones biológicas que causan manifestaciones locales y sistémicas. Más allá de la variedad de estudios enfocados en la composición de los venenos y sus efectos, la mayoría se orienta hacia la fracción proteica (toxinas), sin mayor atención con respecto a la fracción lipídica.

febrero 03/2021 (Dicyt)

Referencia:
Reis M.B., Rodrigues F.L., Lautherbach N,, Kanashiro A., Sorgi C.A., Meirelles A.F.G., Silva C.A.A., Zoccal k., Camila O. S. Souza C.O.S., Ramos s.G., ra K. Matsuno A.K., Rocha L.B., Salgado H.C., Navegantes L.C.C., Kettelhut I.C., Palmira Cupo P., Gardinassi L.G.y Faccioli L.H.: Interleukin-1 receptor-induced PGE2 production controls acetylcholine-mediated cardiac dysfunction and mortality during scorpion envenomation. Nature Communications. (doi: 10.1038/s41467-020-19232-8)

 Las toxinas animales son objeto de estudios debido al potencial terapéutico y biotecnológico que poseen. En Brasil, investigadores vinculados a la Universidad Federal del ABC (UFABC), a la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y a la Universidad Federal de Ceará (UFC) informaron acerca de la acción del péptido antimicrobiano VmCT1 y de sus análogos contra el Trypanosoma cruzi. El VmCT1 se extrae del veneno del escorpión o alacrán marrón del centro, cuyo nombre científico es Vaejovis mexicanus, y posee una importante actividad contra bacterias grampositivas y negativas, células tumorales y protozoos.

El VmCT1 contiene 13 residuos de aminoácidos, y ha demostrado una buena selectividad y alta potencia durante las tres etapas del desarrollo del protozoario Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la enfermedad de Chagas, dice Vani Xavier de Oliveira Junior, docente del Centro de Ciencias Naturales y Humanas de la Universidad Federal del ABC y coordinador del estudio.

En un artículo publicado en la revista Parasitology, de la Cambridge University Press, se informa acerca de esta investigación, que también constituyó el destacado del mes en el Cambridge Core Blog. Y el estudio contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

«No todas las especies de escorpiones son peligrosas para los humanos. El veneno de los escorpiones del género Vaejovis afecta únicamente a insectos. Por otra parte, el mismo posee un valioso potencial terapéutico, pues incluye diversos y eficientes péptidos antimicrobianos, cuyo papel principal es la defensa del hospedante«, aclara De Oliveira.

El mal de Chagas – considerada una enfermedad desatendida según la Organización Mundial de la Salud (OMS) – es endémico en diversos países y afecta a alrededor de 8 millones de personas en el mundo, ocasionando la muerte de aproximadamente 10 000 personas por año. «Los tratamientos disponibles actualmente se restringen a tan solo dos medicamentos, que causan severos efectos colaterales, y son eficaces únicamente durante la fase aguda, cuando el paciente puede tener pocos o ningún síntoma de la enfermedad. De este modo, la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, entre las cuales se encuentran los péptidos antimicrobianos, se muestran altamente prometedoras», afirma De Oliveira.

En el estudio al que aquí se hace referencia, los investigadores evaluaron el efecto tripanocida del VmCT1 y sintetizaron nuevos análogos mediante el rediseño de la molécula original con reemplazos puntuales por el aminoácido arginina, con carga positiva, con la intención de potenciar sus efectos biológicos. Los resultados mostraron que el péptido natural exhibe una relevante actividad antichagásica en las tres fases de desarrollo del Trypanosoma cruzi. Cabe subrayar que uno de los análogos fue capaz de mejorar tanto la potencia biológica como el índice de selectividad al parásito.

«Asimismo, el estudio reveló que ciertas modificaciones en parámetros fisicoquímicos pueden influir sobre la actividad en el modelo biológico, lo cual muestra que este tipo de reingeniería peptídica es capaz de generar análogos más eficientes que el péptido original», añade el investigador.

La selectividad de los péptidos antimicrobianos al patógeno está relacionada con la cationicidad, una característica que influye sobre las interacciones entre los péptidos y la membrana. De acuerdo con este trabajo, los análogos que incorporaron reemplazos con residuos de arginina, un aminoácido cargado positivamente, aumentan las posibilidades de que se concreten interacciones con los fosfolípidos de las membranas de los microorganismos, promoviendo la desestabilización, ruptura y/ó permeabilización de las biomembranas.

«El VmCT1 está constituido por una pequeña secuencia peptídica, lo cual facilita la rápida obtención de moléculas químicamente alteradas, y propicia así la modulación entre sus actividades biológicas y su toxicidad en células humanas», afirma Cibele Nicolaski Pedron, de la UFABC, autora principal del artículo.

La actividad contra el Trypanosoma cruzi obedece a la formación de poros, lo que se vuelve evidente en la microscopía electrónica de barrido. Los daños que les causan los péptidos a las membranas son significativos, a punto tal de provocar la muerte de los parásitos, en concentraciones que no exhibieron toxicidad para las células hospedantes.

«Nuestros resultados demostraron que el VmCT1 y sus análogos Arg-sustituidos son moléculas anti-Trypanosoma cruzi prometedoras, que aportan nuevas perspectivas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas», comenta la coautora del estudio, la doctora Alice Martins, de la UFC.

Los productos tecnológicos desarrollados en este estudio se registraron en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI), el organismo federal que se encarga en Brasil del registro de marcas y patentes.

 enero 07/2021 (Dicyt)

Referencia:

Nicolaski Pedron C. , Albuquerque Freire K. ,Torossian Torres  M.D-, Bandeira Lima D., Lopes Monteiro M., Róseo R., Pessoa Bezerra de Menezes  P., Costa Martins A.M.  and Xavier Oliveira V.: Arg-substituted VmCT1 analogs reveals promising candidate for the development of new antichagasic agent. Parasitology , Volume 147 , Issue 14 , December 2020 , pp. 1810 – 1818. DOI: https://doi.org/10.1017/S0031182020001882

El estudio ha permitido desarrollar «nuevos compuestos capaces de inhibir enzimas específicas del parásito, consiguiendo así inactivar su sistema de defensa antioxidante», confirma Manuel Sánchez Moreno, catedrático de Parasitología de la Universidad de Granada y coautor de los ensayos.

Los resultados de la investigación, publicados en la revista European Journal of Medicine Chemistry (doi: 10.1016/j.ejmech.2013.09.048. ), «son muy prometedores, ya que el fármaco más utilizado actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Chaga, el benznidazol, tiene una efectividad muy baja, fundamentalmente en la fase crónica (más de 40 días de tratamiento) de la patología y presentan una toxicidad muy elevada», explica Sánchez.

Los ensayos realizados se centraron en la comprobación de la toxicidad de los compuestos en células de mamíferos, además de la actividad antiparasitaria en las diferentes formas protozoarias. Una vez efectuado el screening de los compuestos, se seleccionaron aquéllos más efectivos para estudiar la parasitemia tanto en fase aguda como crónica, la inhibición de los enzimas exclusivos de los parásitos y las posibles alteraciones en órganos vitales en ratones.

El grupo investigador, formado por científicos de las universidades de Granada, Valencia, Gerona, Islas Baleares, Cádiz y Madrid, confirma que su próximo objetivo es desarrollar nuevos agentes terapéuticos con actividad antiparasitaria, antiinflamatoria o antitumoral.

10 millones de afectados en el mundo

La enfermedad tropical de Chaga afecta a más de 10 millones de personas en el mundo. Por ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la ha calificado como la tercera patología más propagada, sobre todo en los países de América Latina, donde representa un importante desafío sanitario al haber más de 8 millones de casos diagnosticados y al registrarse, al año, más de 120 000 muertes.
diciembre 16/2013 (Diario Médico)

Olmo F, Marín C, Clares MP, Blasco S, Albelda MT, Sánchez-Moreno M.Scorpiand-like azamacrocycles prevent the chronic establishment of Trypanosoma cruzi in a murine model.Eur J Med Chem. 2013 Dic;70:189-98.