La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una demoledora enfermedad del sistema nervioso, actualmente incurable, que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, provocando la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico.

En la ELA, como en otras enfermedades neurodegenerativas, determinados agregados proteicos han sido considerados desde hace tiempo como rasgos distintivos patológicos, sin que esté todavía claro si son la causa real de la enfermedad. De hecho, en repetidas ocasiones la reducción de esa agregación se ha mostrado ineficaz como estrategia terapéutica a la hora de tratar patologías como la enfermedad de Alzheimer.

Para ayudar a esclarecer esta cuestión, un equipo de investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Centro de Regulación Genómica (CRG) han puesto en práctica un novedoso enfoque denominado mutagénesis profunda y han obtenido unos resultados sorprendentes que se publican en Nature Comunications.

Al estudiar todas las mutaciones posibles de una proteína, disponemos de un método mucho más fiable para comprender su toxicidad. Estamos entusiasmados de poder ampliar nuestro estudio a muchas más proteínas relacionadas con las enfermedades neurodegenerativas, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora principal del IBEC y autora principal del artículo.

Más de 50 000 mutantes para analizar la toxicidad

Fruto de una colaboración entre los laboratorios de los profesores de investigación ICREA Ben Lehner y Gian Tartaglia, Benedetta Bolognesi y Andre J. Faure se centraron en la TDP-43, una proteína que se agrega en las neuronas motoras de prácticamente todos los pacientes de ELA.

La ELA es una enfermedad incurable del sistema nervioso que provoca la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico

Así, crearon más de 50 000 mutantes de TDP-43 y realizaron un seguimiento de su toxicidad sobre células de levadura. Estos investigadores descubrieron que las formas mutantes que se agregaban, de hecho, eran menos tóxicas que otras versiones de la proteína que, en su lugar, estaban formando unas inusuales especies líquidas en dichas células.

Es exactamente lo contrario de lo que esperábamos, comenta Lehner, y pone en cuestión muchos de los supuestos existentes en este campo.

Todavía no se ha establecido si la agregación de TDP-43 también actúa como protectora en células y neuronas de mamíferos, una cuestión en la que Bolognesi está trabajando actualmente.

Si resulta ser así, significará que tendremos modificar por completo cómo abordamos el tratamiento terapéutico de la ELA, si queremos obtener repercusiones significativas.

septiembre 27/2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Bolognesi, B.; Faure, A. J.; Seuma, M.; Schmiedel, J. M.; Tartaglia, G. G., y Lehner B. (2019). The mutational landscape of a prion-like domain. Nature Communications 10, 4162

Los datos expuestos de este trabajo revelan que los pacientes enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica que recibieron nintedanib mostraron una reducción del 44% en la tasa de deterioro de la función pulmonar, medida sobre la capacidad vital forzada (CVF) y evaluada durante 52 semanas. La reducción alcanzada indica una ralentización significativa en la progresión de la enfermedad, afirma el investigador principal del estudio, el catedrático Oliver Distler, profesor titular de Reumatología del Hospital Universitario de Zúrich, para quien “nintedanib podría suponer una gran diferencia para la vida de las personas con esta enfermedad rara y, a menudo, potencialmente mortal”.

El estudio Senscis, aleatorizado y controlado con placebo, es el más amplio realizado en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ES), una enfermedad para la que actualmente no existe ningún tratamiento aprobado. Los resultados también mostraron que nintedanib (desarrollado por Boehringer Ingelheim) tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al observado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, patología para la que el mismo principio activo ya está aprobado.

En el ensayo participaron 576 pacientes de más de 32 países. En concreto, en España participaron diez hospitales, y se aleatorizaron a 21 pacientes. Uno de los investigadores, Juan José Alegre, jefe de Sección de Reumatología del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia, destaca a DM que “pasará a ser el primer y único fármaco antifibrótico con indicación, en el momento actual, en el tratamiento de la enfermedad. Lógicamente, supondrá un cambio y una mejora en el manejo de la enfermedad, en concreto en pacientes con neumopatía intersticial que progrese a pesar del tratamiento inmunomodulador o, en asociación con inmunomoduladores, en aquellos pacientes que inicialmente muestren una afectación pulmonar extensa y con repercusión funcional pulmonar importante”.

Esclerosis sistémica, grave e infrecuente

La esclerosis sistémica, también conocida como esclerodermia, es una enfermedad autoinmunitaria rara e incurable que afecta al tejido conjuntivo. Puede producir fibrosis en la piel, así como en órganos importantes como el corazón, los pulmones, el tubo digestivo y los riñones y llegar a causar complicaciones potencialmente mortales. Esta enfermedad, que se estima que sufren entre 15 y 24 personas de cada 100.000 en Europa, afecta cuatro veces más a mujeres que a hombres, y el inicio de la enfermedad suele ocurrir en edades jóvenes, entre los 25 y 55 años.

Alegre expone que “se trata de una enfermedad con manifestaciones y complicaciones de gravedad que pueden reducir la supervivencia de los pacientes, en especial en aquellos con afectación cutánea extensa y cuando existe afección renal, pulmonar y cardiaca. Se han descrito en pacientes con esclerosis sistémica tasas de mortalidad hasta siete veces superior a la población normal, y también superiores a muchas otras enfermedades autoinmunes sistémicas. La principal responsable de las muertes atribuibles a la enfermedad es, en el momento actual, la afección pulmonar”. Se estima que el 25% de los pacientes presentan una afectación en los pulmones significativa en los tres años siguientes al diagnóstico.

mayo 27/ 2019 (Diario Médico)

La esclerosis múltiple es una enfermedad que tiene una evolución impredecible, por lo que los pacientes deben de ser seguidos en consultas para ofrecer la mejor alternativa de tratamiento. Encontrar marcadores por la imagen para predecir su evolución mejoraría el manejo de los pacientes. La mayor parte de las personas con esta enfermedad tienen en la retina signos de inflamación y neurodegeneración.

Ahora, un estudio publicado en The Lancet Neurology, acaba de demostrar que la tomografía de coherencia óptica (OCT) –una técnica láser de análisis por la imagen muy reproducible y con una resolución muy alta que permite ver cosas 1 000 veces más pequeñas que 1 milímetro y determinar la integridad de la retina– es útil para seguir el curso de la enfermedad.

Para llegar a estas conclusiones, los investigadores, coordinado por un grupo del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), que incluyeron a 879 pacientes con esclerosis múltiple de centros de todo el mundo para valorar la validez de esta técnica, midieron el grosor de la retina en los pacientes a lo largo del tiempo, con un seguimiento de entre medio año y cinco años. Los resultados indican que por debajo de un determinado grosor de retina, 88 micras, los pacientes tienen una peor evolución de su enfermedad.

Aquellos pacientes con un grosor de la retina inferior a esta cifra tienen el doble de riesgo de empeorar entre el año y los tres años, riesgo que se cuadruplica entre los tres y cinco años. Esta tomografía sirve para monitorizar la progresión de la enfermedad y, dado que es una técnica menos costosa y más sencilla que otras que se utilizan de forma habitual, como la resonancia magnética, puede ser útil para hacer un seguimiento de rutina de los pacientes.

“No es que sustituya a la resonancia magnética, pero nos permite realizar la prueba cuando el paciente viene a consulta cada seis meses para hacer su visita de control”, explica la Elena H. Martínez-Lapiscina, del IDIBAPS y responsable del Laboratorio de la Vía Visual.

“Gracias a la gran resolución de la técnica podemos medir cambios minúsculos que con otras técnicas son imposibles de ver. La idea es poder incorporar esta técnica, que se utiliza de rutina en oftalmología, a la práctica asistencial en neurología. Se podría aplicar, además, a enfermedades como el alzhéimer, el párkinson o el traumatismo cerebral”, señala Pablo Villoslada, jefe del grupo de investigación.

Además, “el equipo está trabajando en el desarrollo de nuevas tecnologías para monitorizar la retina y enfermedades neurológicas basadas en la electrofisiología o la imagen molecular láser, que permitiría observar los cambios a lo largo de la enfermedad de una forma precoz”, concluye. Para ello se colabora con grupos del Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) y con el Instituto de Investigación en Energía de Cataluña (IREC).

junio 02/ 2016 (JANO)