La complejidad del cerebro humano se debe en gran medida a que su desarrollo implica procesos exclusivos de los seres humanos. El complejo de esclerosis tuberosa (CET) –una enfermedad hereditaria poco frecuente que hace que se formen tumores no cancerosos en muchas partes del cuerpo– no es una excepción en este sentido, ya que durante mucho tiempo se ha descrito como un trastorno principalmente genético basado en datos obtenidos en modelos animales.

Ahora, una investigación innovadora del Laboratorio de Knoblich en el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (IMBA),  ha utilizado modelos de organoides cerebrales –cultivos celulares que recrean partes de órganos humanos, en este caso, el cerebro– derivados de pacientes para desentrañar los misterios de esta rara enfermedad del neurodesarrollo. Los resultados se publican en la revista Science.

“Nuestro trabajo muestra que los procesos que ocurren solo en el cerebro humano –y no en otros cerebros, como el de ratón– pueden ser cruciales para la formación de enfermedades humanas, en este caso la esclerosis tuberosa”, explica a SINC el director científico del IMBA, Jürgen Knoblich, coautor de la publicación.

Gracias a estos modelos de laboratorio del cerebro humano derivados de pacientes, se ha podido determinar el origen de la enfermedad en unas células progenitoras específicas de los humanos

En muchos pacientes, el CET se manifiesta en forma de epilepsia grave y síntomas psiquiátricos como el autismo y las dificultades de aprendizaje, un grupo heterogéneo de trastornos, manifestados por dificultades significativas en la adquisición y uso de la capacidad para entender, hablar, leer, escribir y razonar.

Morfológicamente, esta enfermedad se caracteriza por unos signos bien definidos que suelen encontrarse en el cerebro de los pacientes. Entre ellos se encuentran tumores benignos presentes en una zona del cerebro, así como lesiones en la corteza cerebral denominadas tubérculos.

Durante mucho tiempo, ambas aberraciones morfológicas se han atribuido a una causa genética. Sin embargo, los resultados del análisis de muestras de pacientes divergen de la teoría predominante, principalmente en lo que respecta a los tubérculos.

“Antes se pensaba que un error en el ADN, producido durante el desarrollo, daba lugar a la enfermedad. Ahora, en cambio, nuestro estudio ha demostrado que existe un tipo de célula, que solo encontramos en el cerebro humano, que es el responsable”, indica a SINC el autor.

Desarrollo del cerebro humano

Como parte del estudio, el equipo cultivó organoides cerebrales de varios pacientes afectados, un método que permite investigar los mecanismos moleculares y celulares que existían en los cerebros de los pacientes en algún momento del desarrollo. “Con este método, descubrimos que, al igual que en los cerebros de los pacientes, en los organoides crecían tumores y había zonas desorganizadas que se parecían a los tubérculos de los pacientes”, explica Oliver Eichmüller, primer autor del estudio.

No obstante, recapitular la fisiopatología de una enfermedad es solo el primer paso para designar al culpable: “Al profundizar en las causas, descubrimos que ambas anomalías se desencadenaban por la proliferación excesiva de un tipo celular específico del cerebro humano”, afirma el experto.

La enfermedad se desarrolla a partir de la proliferación excesiva de unas células conocidas como progenitores caudales de interneuronas tardías

Estas células se denominaron progenitores caudales de interneuronas tardías (o células CLIP). Este tipo celular se encuentra en la fase de desarrollo del cerebro humano, pero no en animales como los ratones. “Nuestro trabajo demuestra que nuestro cerebro es muy complejo, mucho más que el de la mayoría de los animales”, afirma Nina Corsini, investigadora del IMBA y coautora del estudio.

Los científicos establecen paralelismos con otras enfermedades del neurodesarrollo y neuropsiquiátricas, pero también con enfermedades malignas que afectan a los cerebros de las personas, y especulan que estas también podrían estar causadas por procesos de desarrollo específicos de los humanos. “Nuestros hallazgos sobre los principios específicos del ser humano en el desarrollo y la patología del cerebro podrían aplicarse también a otras enfermedades conocidas para las que no existen terapias hasta la fecha”, añade Knoblich.

Siguientes pasos en la investigación

El laboratorio de Knoblich ya fue noticia en todo el mundo en 2013 por crear organoides cerebrales humanos, una revolucionaria tecnología al estudio de procesos ocultos del desarrollo del cerebro humano así como de varias enfermedades que lo afectan.

“Nuestro grupo fue el primero en utilizar modelos de organoides para entender las enfermedades cerebrales y este estudio es un ejemplo de su uso exitoso para conocer estas enfermedades y desarrollar nuevas terapias”, indica a SINC Knoblich.

El equipo pretende arrojar más luz sobre una de las vertientes más inexploradas de la neurociencia y la medicina. “Está claro que no nos detendremos aquí”, subraya el experto. “Como siguiente paso, pretendemos investigar otras enfermedades neuropsiquiátricas adaptando aún más nuestra tecnología. Confiamos en que este modelo de laboratorio derivado de personas nos ayude finalmente a identificar mecanismos específicos del ser humano que han sido pasados por alto durante demasiado tiempo”, concluye.

febrero 27/2022 (SINC)

Referencia:

Eichmüller et al. “Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects”, Science, 2022. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abf5546

El Hospital del Mar de Barcelona es el primer centro español, y uno de los primeros en Europa, que emplea la ablación láser guiada por resonancia magnética (RM) para el tratamiento de la epilepsia y los tumores cerebrales.

Se trata de una técnica mínimamente invasiva, segura y rápida para la eliminación de focos epilépticos y tumores, que se añade a las opciones quirúrgicas disponibles para los casos complicados de estas enfermedades.

Hasta el momento se han intervenido tres pacientes, dos diagnosticados de epilepsia y uno de hamartoma hipotalámico, en un procedimiento en el que han participado el servicio mancomunado de Neurocirugía de los hospitales del Mar y de San Pablo y las unidades de Epilepsia y Neurorradiología del primer centro.

En la presentación de estos casos, Gerardo Conesa, jefe del Servicio de Neurocirugía, subrayó que “las indicaciones de esta técnica son muy específicas, nada generalizables, y centradas en lesiones muy localizadas, profundas y de difícil acceso para la cirugía convencional”. En el caso de pacientes diagnosticados con epilepsia, se pueden tratar casos con lesiones múltiples, hamartomas hipotalámicos, esclerosis tuberosa o displasias cerebrales profundas. También se puede tratar otros tumores cerebrales, como angiomas cavernosos o meningiomas.

Técnicas combinadas

En este procedimiento combinado confluyen tres técnicas: la metodología estereotáxica, la aplicación de la sonda láser y el control por RM. La intervención comienza en el quirófano, donde con asistencia robótica se practican pequeñas incisiones en el cráneo para la introducción de una sonda láser. Luego se traslada al paciente intubado a RM, donde una vez confirmada la localización de la sonda en la zona de lesión, se procede a aplicar calor y a destruir el tejido deseado mediante el sistema láser Visualase.

En el procedimiento se emplea una trepanación mínima (3 mm), para una sonda con un diámetro de 1,6 mm. El tiempo de exploración con RM es inferior a 90 minutos, el de ablación está por debajo de los 5 minutos y el diámetro de las lesiones a tratar se sitúa entre los 5 y 20 mm de diámetro. El procedimiento está contraindicado en lesiones de más de 30 mm, por el riesgo de generar hematomas.

Como ventajas de esta técnica, Rodrigo Rocamora, jefe de la Unidad de Epilepsia, destacó su “tolerabilidad, seguridad y la comodidad para el paciente, que recibe el alta a las 48 horas”, así como la precisión en la no afectación de las estructuras adyacentes al daño programado y la posibilidad de destruir “varios focos epilépticos a la vez, algo que no se consigue con la cirugía convencional”.

Hamartoma hipotalámico

En todo caso, Conesa remarcó que el “paradigma” del beneficio de este procedimiento es el hamartoma hipotalámico, “porque delimita muy bien las lesiones a tratar, que suelen ser muy pequeñas y de acceso complicado para la radiocirugía, habitual en estos casos”.

La ablación láser está mucho más extendida en Estados Unidos, donde comenzó a aplicarse, que en Europa. En 2017 los hospitales estadounidenses ya habían intervenido unos 3000 casos, 2000 de epilepsia y en torno a un millar de tumores cerebrales, con la recidiva de glioblastoma como indicación principal.

En cuanto a los resultados de los tres pacientes intervenidos en el Hospital del Mar, Rocamora señaló que “es necesario un plazo de 1 a 2 años para poder evaluar los resultados en términos de control de las crisis, por lo que todavía es muy pronto”. Los tres pacientes fueron intervenidos entre enero y marzo de este año. En todo caso, no se presentaron complicaciones durante el procedimiento y la intención del equipo del Hospital del Mar es llevar a cabo una decena de intervenciones cada año con esta técnica.
marzo 24/2019 (diariomedico.com)

Durante la presentación del fármaco, la doctora Mari Luz Ruiz Falcó, médico especialista de la sección de Neurología del Hospital Niño Jesús, de Madrid, destacó que “la aparición de este tratamiento supone un momento de gran ilusión para todos los que nos enfrentamos al abordaje de esta enfermedad. La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética, ya que es un gen anómalo el que favorece el crecimiento de tumoraciones benignas no invasivas (hamartomas) en cualquier parte del cuerpo. Estos hamartomas se deben a su vez a la proliferación celular excesiva secundaria a la inactivación de vía mTOR. Todo ello produce una sintomatología desconcertante, ya que mientras unos pacientes ven afectada su calidad de vida en un 100 %, otros solo sienten molestias muy leves”.

Tal y como explicó la doctora Ruiz Falcó, el 90 % de los pacientes de CET presentan afectación neurológica, y esta es, además, la principal causa de mortalidad, sobre todo en la infancia. “Las manifestaciones de esta afectación neurológica son epilepsia (70-90 %); autismo (25-40 %); retraso mental (30-40 %); y astrocitoma de células gigantes (5-20 %). Estos últimos son tumores benignos que crecen lentamente y que en un momento dado pueden provocar una obstrucción del líquido cefalorraquídeo. Hasta ahora, cuando se constataba la existencia de este tipo de tumor, la opción que se tenía era la cirugía, pero se trata de una intervención complicada y, además, estos tumores se reproducen muy fácilmente. Por todo ello, la comercialización de este tratamiento va a permitir controlar en origen este problema y permite actuar no solo en los tumores ya producidos sino también en los que aún están por aparecer”.

Para la doctora Eva López, directora médica de Novartis Oncology, la comercialización de Votubia supone un hito, “ya que se trata del primer fármaco que actúa directamente sobre la causa de esta enfermedad. Los conocimientos de que se dispone actualmente sobre las vías implicadas en estas enfermedades, como la mTOR, abren la puerta a nuevos tratamientos y hacen posible llevar a cabo una medicina personalizada en el caso de las enfermedades raras”. La doctora López señaló que se está estudiando actualmente la eficacia y seguridad de Votubia en otras manifestaciones de la CET, como los angiomiolipomas renales o la epilepsia.

La presidenta de la Asociación Nacional de Esclerosis Tuberosa, Yolanda Palomo, definió este fármaco como una “gran esperanza”, ya que permite, en cierta medida, paliar los síntomas de esta enfermedad. “Hay que tener en cuenta que el día a día de los niños que padecen esta enfermedad es muy complicado, y muchos de ellos sufren entre 40 y 50 crisis diarias como media”.

En la presentación estuvo presente también el doctor Manuel Posada, director y coordinador del Grupo de Enfermedades Raras del Instituto de Salud Carlos III, quien destacó el importante impulso que se ha dado en los últimos años a la investigación de las enfermedades raras. “Esto ha hecho que estas dolencias se encuentren actualmente en una especie de «isla» respecto a los recortes que está experimentando la I+D en nuestro país, debido al importante papel que juegan tanto el consorcio internacional de investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC), impulsado desde la Comisión Europea, y al que se sumó el Instituto de Salud Carlos III desde el primer momento, financiando tres proyectos; como los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos. Esta circunstancia ha propiciado que, hoy por hoy, la investigación de estas enfermedades goce de una situación más favorable que la que tenía al inicio de la crisis”.
Votubia recibió la autorización de comercialización por parte del Ministerio de Sanidad el pasado 24 de junio.
octubre 11/2013 (JANO.es)

Según un nuevo estudio publicado en The Lancet (doi:10.1016/S0140-6736(12)61134-9), un fármaco originalmente utilizado para la prevención del rechazo a los órganos trasplantados ha sido ahora relacionado con un reducción importante de una modalidad concreta de tumor cerebral en pacientes con esclerosis tuberosa (TSC), lo que demuestra la efectividad del everolimus en la reducción de la división celular.

“Todos los pacientes que participaron en este estudio experimentaron una reducción de tamaño de sus tumores después del tratamiento con everolimus”, comenta el doctor Franz, codirector de la Clínica Infantil de TSC, de Cincinnati, en EEUU y autor principal del estudio. “El 35 %  de los pacientes con everolimus tuvieron al menos un 50 %  de reducción en el volumen del tumor después de 42 semanas de media de tratamiento”.

La tercera fase de la investigación fue llevada a cabo con la participación de 117 pacientes con TSC asignados aleatoriamente a sendos tratamientos con placebo o con everolimus. Los pacientes tenían un promedio de edad de nueve años y medio aunque con edades que oscilaban entre la niñez y la edad adulta. Ninguno de los pacientes tratados con placebo mostraron mejoría en los tumores.

“La cirugía se consideraba la terapia estándar para este tipo de enfermedades pero el everolimus es una potencial alternativa, y la principal terapia médica aplicada hoy para el tratamiento de la TSC”, dice el doctor Franz.

En las fases anteriores de la investigación previa de 2010, los pacientes ya dijeron notar una mejoría en la calidad de vida y las evaluciones neuropsicológicas mejoraron después de tres y seis meses, respectivamente, tras el del tratamiento con everolimus.

Los mTOR (Mammalian target of rapamycin) relacionados con el crecimiento y la reprodución celular en la TSC están también implicados en otros tipos de cáncer y en ciertas enfermedades neurológicas, como el alzhéimer, la diabetes tipo 2, el párkinson, la enfermedad de Huntington o el autismo. Esto convierte al everolimus en un inhibidor de mTOR y en un tratamiento efectivo para el tratamiento de los trastornos asociados
noviembre 11/2012 (Diario Médico)

David Neal Franz , Elena Belousova , Steven Sparagana , E Martina Bebin , Michael Frost , Rachel Kuperman. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial.The Lancet, 14 Nov 2012

«Todos los pacientes que participaron en este estudio experimentaron una reducción de tamaño de sus tumores después del tratamiento con everolimus», comenta el doctor Franz, codirector de la Clínica Infantil de TSC, de Cincinnati, en EEUU y autor principal del estudio. «El 35 %  de los pacientes con everolimus tuvieron al menos un 50 %  de reducción en el volumen del tumor después de 42 semanas de media de tratamiento».

La tercera fase de la investigación fue llevada a cabo con la participación de 117 pacientes con TSC asignados aleatoriamente a sendos tratamientos con placebo o con everolimus. Los pacientes tenían un promedio de edad de nueve años y medio aunque con edades que oscilaban entre la niñez y la edad adulta. Ninguno de los pacientes tratados con placebo mostraron mejoría en los tumores.

«La cirugía se consideraba la terapia estándar para este tipo de enfermedades pero el everolimus es una potencial alternativa, y la principal terapia médica aplicada hoy para el tratamiento de la TSC», dice el doctor Franz.

En las fases anteriores de la investigación previa de 2010, los pacientes ya dijeron notar una mejoría en la calidad de vida y las evaluciones neuropsicológicas mejoraron después de tres y seis meses, respectivamente, tras el del tratamiento con everolimus.

Los mTOR (Mammalian target of rapamycin) relacionados con el crecimiento y la reprodución celular en la TSC están también implicados en otros tipos de cáncer y en ciertas enfermedades neurológicas, como el alzhéimer, la diabetes tipo 2, el párkinson, la enfermedad de Huntington o el autismo. Esto convierte al everolimus en un inhibidor de mTOR y en un tratamiento efectivo para el tratamiento de los trastornos asociados
noviembre 11/2012 (Diario Médico)

David Neal Franz , Elena Belousova , Steven Sparagana , E Martina Bebin , Michael Frost , Rachel Kuperman. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial.The Lancet, 14 Nov 2012

El síndrome de West es una encefalopatía epiléptica de la infancia que afecta a uno de cada 2500 recién nacidos y se caracteriza por la aparición de espasmos; además, en el 20% de los casos conlleva autismo.

Así lo aseguró la genetista del Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires (Argentina), Claudia Arberas, con motivo del IV Congreso Internacional Fundación Síndrome de West en Madrid.

El riesgo de padecer autismo puede aumentar en función de la enfermedad que haya originado el síndrome de West como en los niños nacidos con esclerosis tuberosa que el trastorno del espectro autista se da en más de un 60% de los casos.

“En estos casos, al menor le puede quedar una secuela importante”, explicó la doctora Arberas, quien apuntó a la necesidad de acelerar el diagnóstico precoz a fin de “minimizar todo lo posible el impacto de la enfermedad”.

El jefe del Servicio de Neurología del Hospital de Pediatría Juan Garrahan de Buenos Aires, Víctor Ruggieri, señaló que los primeros síntomas del autismo en estos menores se pueden identificar al mismo tiempo que se detecta el síndrome de West, cuyos primeros síntomas aparecen entre los primeros 6 y 8 meses de vida.

Algunos de los indicadores clave son el hecho de que el niño no señale lo que quiere, no responda a su nombre o no mire cuando se le indica algo. Además, “el contacto visual suele ser un poco disperso”, admitió Ruggieri, lo que hace que el niño no mire a los ojos a quien se pone frente a él.

A esto hay que unir que los síntomas propios del síndrome de West, sobre todo los espasmos, “provocan un deterioro social que hacen que el niño adopte un comportamiento autista; se desinteresa por el medio y deja de sonreir”.
noviembre 28/2011 (Jano.es)

Así lo aseguró la genetista del Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires (Argentina), Claudia Arberas, con motivo del IV Congreso Internacional Fundación Síndrome de West en Madrid.

El riesgo de padecer autismo puede aumentar en función de la enfermedad que haya originado el síndrome de West como en los niños nacidos con esclerosis tuberosa que el trastorno del espectro autista se da en más de un 60% de los casos.

«En estos casos, al menor le puede quedar una secuela importante», explicó la doctora Arberas, quien apuntó a la necesidad de acelerar el diagnóstico precoz a fin de «minimizar todo lo posible el impacto de la enfermedad».

El jefe del Servicio de Neurología del Hospital de Pediatría Juan Garrahan de Buenos Aires, Víctor Ruggieri, señaló que los primeros síntomas del autismo en estos menores se pueden identificar al mismo tiempo que se detecta el síndrome de West, cuyos primeros síntomas aparecen entre los primeros 6 y 8 meses de vida.

Algunos de los indicadores clave son el hecho de que el niño no señale lo que quiere, no responda a su nombre o no mire cuando se le indica algo. Además, «el contacto visual suele ser un poco disperso», admitió Ruggieri, lo que hace que el niño no mire a los ojos a quien se pone frente a él.

A esto hay que unir que los síntomas propios del síndrome de West, sobre todo los espasmos, «provocan un deterioro social que hacen que el niño adopte un comportamiento autista; se desinteresa por el medio y deja de sonreir».
noviembre 28/2011 (Jano.es)