En un comunicado, la farmacéutica estadounidense precisó que suspenderá la venta del medicamento, destinado a ralentizar la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa y comercializado con el nombre de Relyvrio en Estados Unidos y Albrioza en Canadá.

Aunque este es un momento difícil para la comunidad de la ELA, hemos llegado a esta decisión en colaboración con las partes interesadas que se verán afectadas y en consonancia con nuestro firme compromiso con las personas que padecen ELA y otras enfermedades neurodegenerativas afirmaron en el texto Joshua Cohen y Justin Klee, codirectores ejecutivos de la empresa.

Las autoridades sanitarias estadounidenses habían aprobado el medicamento en 2022, en una controvertida decisión que se basaba en un ensayo clínico inicial reducido en el que participaron solo 137 participantes. Su autorización se definió entonces por la gravedad de dolencia, para la que existen pocos tratamientos y es actualmente incurable.

También conocida como enfermedad de Charcot, la ELA provoca una parálisis progresiva de los músculos que impide gradualmente caminar, comer, respirar o hablar, creando un estado de confinamiento para el paciente, cuyo cerebro y capacidades intelectuales permanecen intactos.  Una vez diagnosticada, la esperanza de vida suele ser de tres a cinco años.

La retirada del medicamento de Amylyx Pharmaceuticals se produce tras la revelación en marzo de los datos de un ensayo clínico más amplio, con 664 pacientes de ELA, que no halló diferencias significativas en los resultados entre los del grupo de tratamiento y los que recibieron un placebo.

La compañía comunicó, además, que reducirá su plantilla en aproximadamente un 70% para centrarse en otro fármaco experimental contra la ELA y en la reconversión de Relyvrio para otras enfermedades. Para los pacientes que ya están en tratamiento con ese medicamento (unos 3.900 en Estados Unidos), la empresa dijo que les ofrecería continuar de forma gratuita.

Elogiamos a Amylyx por retirar Relyvrio del mercado, garantizando al mismo tiempo que
las personas que padecen ELA puedan acceder al fármaco si creen que les está ayudando, declaró la Asociación estadounidense de ELA. Esta asociación había presionado para la aprobación del medicamento y financiado su investigación.

05 abril 2024|Fuente: AFP | Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Los primeros autores de esta investigación internacional publicada en la revista Science Advances son los expertos Juan Alberto Ortega Cano, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias (UBneuro) de la UB, e Ivan Sasselli, del Centro de Física de Materiales (CSIC-UPV/EHU). También han participado investigadores de la Universidad de Zaragoza y la Northwestern University (Estados Unidos), entre otros.

Una de las causas genéticas más frecuentes de la ELA es la mutación en el gen C9orf72, ya que se encuentra en aproximadamente el 33 % de los pacientes afectados por la ELA familiar y el 5 % de los afectados por la ELA esporádica en España. En estos pacientes se generan unos dipéptidos con gran cantidad de cargas positivas que generan efectos altamente tóxicos en las neuronas motoras. En la primera parte del estudio, los investigadores combinaron técnicas computacionales y experimentales para mejorar la comprensión molecular de estos dipéptidos y cómo producen este proceso patológico.

Una unión tóxica para las neuronas

Los resultados mostraron que la toxicidad de estos compuestos se debe en parte a los que se unen al ARN ribosomal (ARNr), una molécula que participa en el proceso de traducción de la información genética y la síntesis de proteínas en la célula. «Hemos visto que estos dipéptidos, especialmente los ricos en el aminoácido arginina (poli-glicina-arginina o poly-GR), se unen a una región concreta del ARNr afectando a la biosíntesis de ribosomas (pequeñas estructuras que se encargan de sintetizar las proteínas de nuestro organismo) y la traducción de proteínas en neuronas motoras humanas, produciendo la muerte de estas», explica el profesor Juan Alberto Ortega Cano. «Además —añade el investigador— esta interacción de los poly-GR con el ARNr es mucho más fuerte que la interacción del poly-GR con otras proteínas ribosomales que se habían descrito previamente en otros estudios, y explica por qué estos dipéptidos tienen gran afinidad en unirse a los ribosomas de las células».

Ante estos resultados, los investigadores diseñaron una estrategia innovadora para engañar a los dipéptidos poly-GR y reducir su toxicidad. Crearon una trampa, una molécula que imitaba la secuencia específica del ARNr con la que se unen los poly-GR durante el proceso patológico, con el objetivo de evitar así los efectos neurotóxicos de esta unión. La aplicación de esta estrategia en neuronas derivadas de tejido de pacientes in vitro y en modelos de la enfermedad (moscas del vinagre) in vivo muestran que «reduce los defectos en la biosíntesis de ribosomas en la traducción de proteínas y la toxicidad en células que expresan poly-GR, así como la muerte en motoneuronas de pacientes de ELA con mutaciones en el gen C9orf72,», detalla el investigador.

Aunque todavía queda mucha investigación por validar y comprender completamente el funcionamiento de esta estrategia, los investigadores señalan en el artículo que estos resultados, prometedores, refuerzan la idea de que el uso de trampas de ARN es útil «no solamente para estudiar las interacciones ARN-proteína, sino también para proteger a las neuronas de los efectos perjudiciales de proteínas anómalas que se generan en otras enfermedades neurodegenerativas».

Referencia

Ortega JA, Sasselli IR, Boccitto M, Fleming AC, Forturna TR, Li Y, et al. CLIP-Seq analysis enables the design of protective ribosomal RNA bait oligonucleotides against C9ORF72 ALS/FTD poly-GR pathophysiology. Sci Adv[Internet]. 2023[citado 15 nov 2023]; 10;9(45):eadf7997. doi: 10.1126/sciadv.adf7997. Epub 2023 Nov 10.

17 noviembre 2023 | Fuente: EurekAlert| Tomado de Comunicado de Prensa

Médicos e investigadores del Grupo de Neuroplasticidad y Regeneración de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y de la Unidad Funcional de Esclerosis Lateral Amiotrófica del Hospital del Mar, han identificado la presencia de un biomarcador de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), en la dermis de los enfermos. Se trata de la presencia de una determinada proteína, TDP-43, fuera del núcleo de las células de la piel de los pacientes. La presencia en la piel de un número elevado de células con esta anormalidad permite predecir con una gran fiabilidad si el paciente sufre o no la enfermedad, más allá de su progresión.

La investigación, que publica la revista Cells, la han liderado el Dr. Xavier Navarro, la Dra. Mireia Herrando-Grabulosa, ambos del Grupo de Neuroplasticidad y Regeneración del Departamento de Biología Celular, de Fisiología y de Inmunología y del Instituto de Neurociencias de la UAB, y el Dr. Miguel Ángel Rubio, coordinador de la Unida de ELA del Hospital del Mar, y ha analizado muestras de la piel de pacientes con esta enfermedad de este centro y del Hospital Universitario de Bellvitge.

Los resultados se han comparado con los de otras diez personas sanas y con las de diez personas con otras enfermedades neurodegenerativas con componente neuroinflamatorio. Se ha estudiado la presencia en las células de la piel de la proteína TDP-43, que se encuentra en todas las células del cuerpo y que es básica para el desarrollo de sus funciones, fuera del núcleo celular, es decir, en el citoplasma. Ya es conocido que su presencia en las neuronas motoras del cerebro y de la médula espinal se produce en el 97% de los enfermos con ELA.

 Más habitual en pacientes con ELA

Los investigadores pudieron comprobar como la proteína TDP-43 también había abandonado el núcleo celular en un número importante de las células de la dermis de pacientes con ELA analizadas gracias a biopsias del tejido. No pasaba lo mismo con las muestras de las personas de los grupos de control. “En las capas de la dermis analizadas, los enfermos con ELA presentan más fibroblastos, que son las células básicas del tejido, con esta marca de la enfermedad que normalmente se ve en la médula espinal y en el córtex motor, que no en los miembros de los grupos de control sanos y con otras patologías”, destaca el Dr. Rubio. A la vez, se tomaron muestras de los pacientes con ELA ,un año después, certificando que esta situación se continuaba produciendo en la misma magnitud, de forma independiente a la evolución y progresión de la enfermedad.

En concreto, esta anomalía se produce en una de cada cuatro células del tejido de la dermis (en el 24,1 % de ellas) en el caso de personas con ELA, mientras que casi no se detecta en personas sanas o con otras enfermedades neurodegenerativas. Como apunta el Dr. Rubio, “tenemos un biomarcador, que funciona como la huella de la enfermedad en el sistema nervioso, y hemos comprobado que también la encontramos en la piel. Además, la podemos cuantificar y hemos determinado el punto de corte teórico para poder emitir un diagnóstico en determinados casos”.

“Es probable que este marcador, en estadios presintomáticos, antes de tener manifestaciones motoras iniciales, ja pueda estar presente, de aquí su relevancia diagnóstica”, explica el Dr. Rubio, que también deja claro que, en estos momentos, es una herramienta que puede ayudar en los casos de diagnóstico difícil o en aquellas personas con antecedentes familiares de ELA y que presenten mutaciones en los genes que los predisponen a desarrollar la enfermedad. En todo caso, harán falta nuevos estudios, con más pacientes, para certificar que este nuevo marcador se puede utilizar para avanzar en el diagnóstico de la enfermedad.

marzo 28/2022 (Dicyt)

Referencia:

Rubio M.A:, Herrando-Grabulosa M.,  Velasco R., Blasco I., Povedano M., Navarro X., TDP-43 Cytoplasmic Translocation in the Skin Fibroblasts of ALS Patients .Cells 2022, 11(2), 209; https://doi.org/10.3390/cells11020209

La esclerosis lateral amiotrófica, (ELA) caracterizada por el daño a las neuronas cerebrales y a la médula espinal, también afecta al tejido de la retina, según un estudio liderado por la Universidad Complutense de Madrid (UCM).

La investigación, publicada en Neural Regeneration Research, señala que los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) pueden sufrir cambios en las microglías, células encargadas de proteger y defender a las neuronas, así como una pérdida de células ganglionares, las neuronas de la retina.

“Estas alteraciones detectadas en esta enfermedad podrían servir como biomarcadores para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con ELA, de esta forma para comprobar la eficacia de diferentes tratamientos mediante su monitorización de forma sencilla, no invasiva y más barata”, señala Pilar Rojas, investigadora del Instituto de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo (IIORC) de la UCM.

Además de describir los cambios en la retina, el trabajo también señala que esas modificaciones tienen una evolución a lo largo de la enfermedad. La microglía pasa de un estado o fenotipo M2 (antiinflamatorio) en estadios más precoces al M1 (pro inflamatorio) en estadios finales.

“Esto se había observado en la médula espinal de estos pacientes, pero no en la retina, lo que supone un avance, porque la monitorización de los pacientes puede ser menos invasiva”, indica Rosa de Hoz, del IIORC.

Primera detección en humanos, confirmación en ratones

El estudio se ha llevado a cabo en el IIORC en colaboración con el departamento de Bioquímica de la UCM, el Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, la Red Oftalmológica OFTARED del Instituto de Salud Carlos III y la red RetiBrain del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.

Para llevarlo a cabo, los investigadores registraron alteraciones retinianas mediante tomografía de coherencia óptica (OCT), “una prueba no invasiva que realiza un análisis de la retina y del nervio óptico y es capaz de ver pequeñas alteraciones que muchas veces no son visibles al ojo humano”, detalla la coautora Ana Isabel Ramírez.

Una vez detectado in vivo en humanos, procedieron a confirmarlo en modelo animal, mediante análisis microscópico con técnicas inmunohistoquímicas en ratones con la mutación superóxido dismutasa 1 (SOD1), una de las más frecuentes en humanos en la ELA.

“Nuestro grupo ha investigado ampliamente sobre los cambios retinianos en distintas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, concretamente en la ELA, pocos estudios han descrito qué ocurre en la retina y más específicamente en las células microgliales”, concluye a modo de resumen José Manuel Ramírez, catedrático de Oftalmología de la UCM y director del IIORC.

enero 23/2022 (Dicyt)

Referencia:

Lozano M.P., Cadena Santoyo M., Fernández-Albarral J.A., López-Cuenca I., Salobrar-García E. , De Hoz R., Salazar Corral J.J., Urcelay Segura J.L., Santos-García I., De Lago E., Ramírez J.M., Ramírez A.I.: Retinal microglial activation in a SOD1 mouse model of ALS. Neural Regeneration Research. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2020.0119

 La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central, caracterizada por la degeneración progresiva de neuronas motoras que lleva a la parálisis muscular. Catalogada como enfermedad rara, no existe cura a pesar de los esfuerzos dedicados a entender la base molecular de la enfermedad y la investigación dedicada a identificar terapias que permitan al menos ralentizar su evolución.

En el centro CABIMER, el grupo de la Universidad de Sevilla dirigido por el Profesor Andrés Aguilera, en colaboración con el grupo de la Dra. Cristina Cereda de la Fundación Mondino en la Universidad de Pavia, han identificado la asociación de esta enfermedad con la acumulación en el genoma de híbridos ADN-ARN. Los investigadores han observado que mutaciones derivadas de pacientes en TDP-43 (proteína de respuesta transactiva conjugada a ADN de 43kDa o TAR DNA binding protein 43kd) , una proteína del metabolismo de ARN cuya deficiencia se asocia a ELA, produce la acumulación de estos híbridos tanto en células neuronales como no neuronales, provocando en consecuencia un aumento de daño genómico e inestabilidad genética.

Este descubrimiento abunda en una nueva percepción de la base molecular de esta enfermedad relacionada con el papel de la proteína TDP-43 en el citoplasma celular. Las mutaciones analizadas provocan una carencia de TDP-43 en el núcleo celular dando así lugar a la acumulación de estas estructuras aberrantes en el ADN. El trabajo abre nuevas vías de exploración para entender la base molecular de la enfermedad, así como nuevas aproximaciones para intentar frenar la evolución de la misma.

 enero 18/2021 (Dicyt)

La terapia con células inmunes tiene un potencial que no se restringe al cáncer. Una nueva generación de terapia celular adoptiva aspira a curar enfermedades crónicas autoinmunes como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el lupus eritematoso, la diabetes tipo 1 y la artritis reumatoide, o bien disminuir el impacto del rechazo de los trasplantes (sólidos y hematológicos).

A diferencia de la terapia CAR-T, el uso de linfocitos T reguladores (Treg) no busca reforzar unas defensas debilitadas (por ejemplo, ante el cáncer), sino justo lo contrario: son células que, como su propio nombre indica, regulan la respuesta exacerbada, como la que se produce en las enfermedades autoinmunes.

Aunque los Tregs constituyen poco más del 1 % de los linfocitos de sangre periférica, son los controladores principales de la autotolerancia (por la cual las células inmunes pueden reconocer sustancias extrañas e ignorar los tejidos propios, evitando así atacarlos e iniciar procesos patológicos de autoinmunidad), así como la inflamación de los tejidos y la homeostasis inmune a largo plazo.

Los linfocitos T reguladores “modulan el medio interno inmune”, al actuar sobre otras subpoblaciones de linfocitos, explica José María Moraleda, presidente del Grupo Español de Terapia Celular y Criobiología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). En condiciones normales, se encargan de bloquear la actividad de las células inmunes para mantener la tolerancia: “Son los campeones de la tolerancia”.

Por ello, los Treg tienen un papel muy relevante en los trasplantes. “Nuestro problema fundamental con los pacientes trasplantados, ya sea de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas, es el rechazo”, expone Moraleda. Los linfocitos Treg pueden evitarlo en los injertos de órganos sólidos; también, en principio, podrían disminuir el riesgo de enfermedad de injerto contra receptor tras recibir un trasplante de médula ósea.

Enfermedad de injerto contra receptor

En el Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla, se lleva a cabo un ensayo clínico, integrado en un consorcio europeo, para determinar esa utilidad. El responsable de Hematología del centro e investigador principal del estudio, José Antonio Pérez Simón, detalla que “empleamos los Treg en pacientes sometidos a un trasplante alogénico y que desarrollan enfermedad de injerto contra huésped”.

En esa enfermedad, los linfocitos del donante se activan y atacan órganos y tejidos sanos del paciente receptor. “Puesto que los T reguladores son capaces de bloquear esta activación, pensamos que pueden tener un efecto beneficioso y estamos evaluando la potencial eficacia de los linfocitos”. Para ello, los recogen y seleccionan del propio donante de médula y luego los infunden al paciente.

“Estamos viendo que no tienen efectos secundarios y una potencial eficacia muy interesante: la mayor parte de los enfermos a los que se los hemos infundido mejoran de su enfermedad de injerto contra huésped, hasta el punto de poder retirar con rapidez prácticamente todo el tratamiento inmunosupresor”.

La esperanza de Pérez Simón es que si funcionan en la enfermedad de injerto contra receptor, donde la respuesta inmunológica está muy exacerbada, potencialmente los linfocitos Treg podrían tener un efecto similar en otras enfermedades autoinmunes.

Esta es, de hecho, otra potencial vía terapéutica de las Treg que se investiga. En la diabetes tipo 1, sin ir más lejos, los linfocitos T atacan por error a las células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos, sin que se vean frenadas por los linfocitos reguladores, que no funcionan correctamente. El grupo de David Rawlings, director del Centro de Inmunidad e Inmunoterapias del Instituto de Investigación Infantil de Seattle, ha modificado una población de linfocitos T extraídos de pacientes con diabetes tipo 1. Mediante ingeniería genética, consiguen que estas células expresen la proteína FOXP3, que envía las instrucciones para especializarse en linfocitos Treg.

Hay estudios clínicos en marcha sobre su utilidad en pacientes trasplantados

Los resultados del experimento se presentaron este mes en Science Translational Medicine, donde estos autores indicaron que las células Treg resultantes se parecían mucho a las naturales. También funcionaron como linfocitos reguladores naturales cuando se probaron tanto en modelos animales como en cultivos de tejidos.

Finalmente, los investigadores demostraron cómo podían hacer que las células modificadas se dirigieran específicamente para un antígeno. Según Rawlings, esta característica, que se logra como en la tecnología CAR, con la unión de un receptor de células T a la superficie de la célula modificada, será fundamental para dirigir las células al páncreas en un paciente diabético.

El trabajo supone una demostración de que “la ingeniería genética con la activación de FOXP3 es suficiente para tener un producto celular funcional similar a Treg”, afirma Rawlings. “No solo es un hallazgo clave en la investigación, sino que puede trasladarse al uso clínico”.

La proteína FOXP3 es uno de los marcadores específicos de los Treg. Entre los obstáculos que plantea trabajar con este grupo “selecto”de linfocitos se encuentra su baja proporción en sangre periférica, también se pueden obtener de sangre de cordón umbilical y del timo, lo que dificulta el poder aislarlos y obtener una población pura. En términos generales, en los últimos años se ha establecido que existen dos tipos de células Treg: el tímico y el inducido. Los linfocitos tímicos se generan a una edad neonatal en el timo y nos protegen de las reacciones autoinmunes fatales. Mientras que los inducidos se forman más tarde en la vida y se acumulan predominantemente en las barreras mucosas como las del intestino y el pulmón.

 “Los marcadores utilizados inicialmente para aislar las células Treg fueron CD4 y CD25”, exponen en una revisión en Nature Reviews Drug Discovery,  Jeffrey A. Bluestone y Qizhi Tang, de la Universidad de California en San Francisco. Aunque la expresión de estos “fue suficiente para aislar células Treg de donante no autólogo, no bastó para aislar las Treg de sangre periférica adulta” entre otras poblaciones celulares.

Una población celular ‘pura’

De ahí que en la selección entrara también en juego la baja expresión de CD127, lo que “aumentó enormemente la pureza de las células Treg y la recuperación de sangre periférica y tejido linfoide”. No obstante, tomados todos los marcadores identificados, aún no se alcanza al 100 % de esta subpoblación celular, dice Moraleda.

Sin dejar el plano de la investigación, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es otra de las enfermedades donde se estudia el potencial de estas células. El grupo de Stanley Appel, director del Instituto Neurológico Metodista de Houston, en colaboración con el Programa de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular del MD Anderson, en Houston, abrió camino con un trabajo piloto, iniciado en tres pacientes, publicado en Neurology: Neuroimmunology Neuroinflammation.

Los Tregs, controladores de la autotolerancia, son un 1 % de los linfocitos de sangre periférica

Los linfocitos Treg obtenidos de los pacientes y expandidos en el laboratorio para su infusión se toleraron bien. Con una experiencia tan incipiente resulta muy prematuro hablar de tratamiento, pero uno de los investigadores del trabajo, el neurólogo Jason Thonhoff, afirmó que si  bien “se requerirán estudios más amplios para determinar si es un tratamiento efectivo, como clínico e investigador especializado en ELA, me siento entusiasmado con la esperanza que brindan estos hallazgos iniciales”.

Además de en los trasplantes y en las enfermedades autoinmunes, las infecciones crónicas y el cáncer también podrían beneficiarse del potencial terapéutico de los linfocitos T reguladores. Pero para poder explotarlas plenamente es importante entender cómo reaccionan estas células a las diversas señales ambientales. “Las señales en el entorno determinan su comportamiento, que puede ir en una u otra dirección”, apunta Moraleda. Como células vivas “pueden cambiar su apariencia y características dependiendo de la forma en que se producen y almacenan, así como también cambian dentro del paciente que las recibe”, lo que invita a pensar en el uso de unos linfocitos modulados por la biología sintética, como ocurre con la terapia CAR, que asegura siempre una acción concreta de la célula.

Al igual que ahora se estudia la aplicación de CAR en las células natural killer (NK) o en los linfocitos T de memoria, una siguiente generación de células CAR bien podría obtenerse a partir de linfocitos Treg, y de esta forma, mejorar su persistencia, potencia y estabilidad con fines terapéuticos.

julio 10/2020 (Diario Médico)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una demoledora enfermedad del sistema nervioso, actualmente incurable, que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, provocando la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico.

En la ELA, como en otras enfermedades neurodegenerativas, determinados agregados proteicos han sido considerados desde hace tiempo como rasgos distintivos patológicos, sin que esté todavía claro si son la causa real de la enfermedad. De hecho, en repetidas ocasiones la reducción de esa agregación se ha mostrado ineficaz como estrategia terapéutica a la hora de tratar patologías como la enfermedad de Alzheimer.

Para ayudar a esclarecer esta cuestión, un equipo de investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Centro de Regulación Genómica (CRG) han puesto en práctica un novedoso enfoque denominado mutagénesis profunda y han obtenido unos resultados sorprendentes que se publican en Nature Comunications.

Al estudiar todas las mutaciones posibles de una proteína, disponemos de un método mucho más fiable para comprender su toxicidad. Estamos entusiasmados de poder ampliar nuestro estudio a muchas más proteínas relacionadas con las enfermedades neurodegenerativas, afirma Benedetta Bolognesi, investigadora principal del IBEC y autora principal del artículo.

Más de 50 000 mutantes para analizar la toxicidad

Fruto de una colaboración entre los laboratorios de los profesores de investigación ICREA Ben Lehner y Gian Tartaglia, Benedetta Bolognesi y Andre J. Faure se centraron en la TDP-43, una proteína que se agrega en las neuronas motoras de prácticamente todos los pacientes de ELA.

La ELA es una enfermedad incurable del sistema nervioso que provoca la pérdida del control muscular y, por lo general, la muerte a los pocos años del diagnóstico

Así, crearon más de 50 000 mutantes de TDP-43 y realizaron un seguimiento de su toxicidad sobre células de levadura. Estos investigadores descubrieron que las formas mutantes que se agregaban, de hecho, eran menos tóxicas que otras versiones de la proteína que, en su lugar, estaban formando unas inusuales especies líquidas en dichas células.

Es exactamente lo contrario de lo que esperábamos, comenta Lehner, y pone en cuestión muchos de los supuestos existentes en este campo.

Todavía no se ha establecido si la agregación de TDP-43 también actúa como protectora en células y neuronas de mamíferos, una cuestión en la que Bolognesi está trabajando actualmente.

Si resulta ser así, significará que tendremos modificar por completo cómo abordamos el tratamiento terapéutico de la ELA, si queremos obtener repercusiones significativas.

septiembre 27/2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Bolognesi, B.; Faure, A. J.; Seuma, M.; Schmiedel, J. M.; Tartaglia, G. G., y Lehner B. (2019). The mutational landscape of a prion-like domain. Nature Communications 10, 4162

El equipo de científicos, del Johns Hopkins Medicine, informó de que la TDP-43 es la responsable de mantener el material genético ARN indeseado, llamado exones crípticos, y de su utilización por las células nerviosas para hacer las proteínas.

Cuando la TDP-43 se acumula en el interior de esas células, funciona mal, desencadenando una serie de eventos que dañan al cerebro o a las células de la médula espinal. Estos resultados se han publicado en la revista Science.

«El papel de la TDP-43 tanto en células sanas como enfermas ha sido un misterio desde hace mucho, y nosotros esperamos resolverlo, abriendo nuevas vías hacia la prevención y el tratamiento de la Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la Degeneración lobar frontotemporal (DLFT)», dijo Philip Wong, autor principal del estudio y profesor de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Hace más de una década que se conoce que los acúmulos de TDP-43 aparecen en la degeneración que causa Degeneración lobar frontotemporal (DLFT) y Esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero no se conocía si eran responsables o consecuencia de las mismas.

Jonathan Ling, estudiante graduado en el laboratorio de Wong y primer autor, revela que «algunas personas pensaban que los agregados en sí mismos eran tóxicos», mientras que al parecer otras teorías apuntaban más a que este acumulo solo provocaba un mal funcionamiento de la TDP-43.

Experimentación

Para averiguar qué teoría sería correcta, Ling borró el gen TDP-43 de ratones de laboratorio y de células humanas. Encontraron que los exones crípticos estaban funcionando como cianotipos. Con los exones crípticos incluidos en lugar de bloqueados, las proteínas implicadas en los procesos claves de las células estudiadas fueron anormales.

Cuando los investigadores estudiaron las autopsias cerebrales de los pacientes Degeneración lobar frontotemporal o Esclerosis lateral amiotrófica confirmaron que no solo había acumulaciones de TDP-43 sino también de exones crípticos en las células cerebrales degeneradas.

En el cerebro de gente sana, sin embargo, no vieron exones crípticos. Para los investigadores, los hallazgos sugieren que cuando la TDP-43 se acumula, ya no funciona, haciendo a las células funcionar mal como si no hubiese nada de TDP-43.

TDP-43 solo reconoce una clase particular de exones crípticos, pero otras proteínas pueden bloquear muchos tipos de exones. Por ello, Ling y Wong probaron qué ocurriría si añadían una de estas proteínas de bloqueo directamente al exón críptico objetivo en ausencia de células TDP-43, consiguiendo bloquearlo y mantener libre de enfermedad.

«Lo que hace reflexionar es que pronto podríamos ser capaces de fijar esto en pacientes que tiene gran cantidad e TDP-43 acumulada», aseveró Ling, pero advierte de que «hemos explicado que ocurre después de que la TDP-43 se pierde, pero aún no sabemos por qué se acumula».

agosto 07/2015 (Diario Médico)

El grupo de investigación, liderado por Luis Carrasco, encontró proteínas fúngicas y DNA de varias especies de hongos en cerebro y líquido cefalorraquídeo de pacientes que padecieron el ELA, según reporte del Servicio de Informaciones y Noticias Científicas.

 Especies de micosis encontradas (entre otras Candida albicans, Cryptococcus spp. y Malasezzia spp.) podrían ser la causa de la enfermedad, según adelantan los investigadores en un trabajo presentado al International Journal of Biological Sciences.

Nuestros estudios sobre cortes de tejido de cerebro demuestran la existencia de material fúngico y corpúsculos intracelulares que hemos denominado endomicosomas, expresó Carrasco.

Las estructuras fúngicas, explica, pueden detectarse con inmunofluorescencia, usando anticuerpos que reaccionan específicamente contra proteínas de hongos.

La esclerosis lateral amiotrófica afecta las neuronas motoras y en la mayoría de los casos provoca la muerte en un período de dos a cinco años, aunque hay casos excepcionales como el del cosmólogo Stephen Hawking, quien sobrevive desde hace más de 50 años.

 Actualmente se desconoce la causa de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, Alzheimer, Párkinson y esclerosis lateral amiotrófica, aunque se admite que parecen estar relacionadas con el trasfondo genético de cada persona y su sistema inmune.

 Según los autores la comprobación de que las enfermedades neurodegenerativas son causadas por hongos podría lograrse con ensayos clínicos en hospitales con la colaboración de las compañías farmacéuticas fabricantes de compuestos anti fúngicos.

mayo 3 / 2015 (PL)

Tomado del Boletín de Prensa Latina Copyright 2015 Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

En estudios previos con ratones con mutaciones genéticas de ELA, los investigadores observaron que dos meses antes de la aparición de la ELA, los monocitos del bazo comenzaban a mostrar cualidades proinflamatorias. Cuando la enfermedad se iniciaba, se producía un incremento de moléculas de señalización celular que dirigían los monocitos para inundar la médula espinal.

En el momento en que los científicos trataron a los ratones con anticuerpos para modular los monocitos inflamatorios, descubrieron que provocaba un menor número de monocitos entrando en la médula espinal.

Después de realizar la investigación en ratones, los investigadores demostraron que, en humanos con ELA, había monocitos similares que también mostraban la inflamación.

«Muchas personas se preguntan si el sistema inmune juega un papel importante en enfermedades neurológicas como la ELA. El sistema inmune es complicado, y los ensayos sobre inmunoterapia previos no tuvieron éxito», afirma Howard Weiner, autor del estudio. «Pero ahora sabemos qué falla en la sangre. Se abre una puerta en tratamientos terapeúticos para la ELA y quizá, en un futuro, para otras enfermedades neurológicas»
agosto 6/2012 (Diario Médico)

Oleg Butovsky, Shafiuddin Siddiqui, Galina Gabriely, Amanda J. Lanser, Ben Dake, Gopal Murugaiyan, et. al. Modulating inflammatory monocytes with a unique microRNA gene signature ameliorates murine ALS. The Journal of Clinical Investigation, publicado agosto 6/2012.

Los resultados, publicados en la revista Neuron (doi:10.1016/j.neuron.2011.09.010) por dos equipos diferentes, podrían ayudar a los científicos a desarrollar nuevos modelos animales y tratamientos para la ELA y la demencia frontotemporal, ambos trastornos neurológicos letales.

La nueva mutación se encontró en casi el 12% de las personas con un trastorno neurológico denominado FTD y más del 22% de la ELA familiar estudiada, informaron investigadores de la Clínica Mayo en Florida.

El defecto también es el factor de riesgo genético más fuerte hallado hasta el momento para las formas más comunes, no hereditarias y esporádicas de estas enfermedades. Se encontró en el 3% de los FTD y el 4% de las muestras de ELA esporádica en el estudio de la Clínica Mayo.

«Este hallazgo tiene el potencial de llevar a enfoques significativos sobre cómo se desarrollan estas dos enfermedades neurodegenerativas, y nos brindaría lineamientos muy necesarios para crear nuevas formas de tratar a nuestros pacientes», dijo Rosa Rademakers, neurocientífica de la Clínica Mayo que trabajó en el estudio.

En la ELA, la enfermedad ocasiona la muerte a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento, lo que deja al paciente sin capacidad de mover sus brazos, piernas, cuerpo y finalmente le quita la posibilidad de respirar.

Suele ser letal entre tres y cinco años después de que los síntomas aparecen. Alrededor del 5% de las personas con ELA tiene una forma hereditaria de la enfermedad.

El FTD es la forma más común de demencia de aparición temprana después del alzhéimer. Dado que la condición elimina a las células nerviosas del lóbulo frontal, destruye la capacidad de las personas de comportarse adecuadamente, tener empatía con otros, aprender, razonar, realizar juicios, comunicarse y llevar a cabo actividades cotidianas.

Ambas enfermedades están muy emparentadas. Alrededor de la mitad de los pacientes con ELA tiene algunos síntomas de FTD, y cerca de la mitad de los pacientes con FTD presenta síntomas de ELA. Ambos trastornos pueden ocurrir en la misma familia.

Los científicos dijeron que la mutación genética descubierta es bastante inusual porque repite dos de los cuatro nucleótidos que conforman el código genético cientos de miles de veces, como una especie de tartamudeo genético.

Los expertos creen que este defecto genético raro -ubicado en un único gen llamado C9ORF72 sobre el cromosoma 9- estaría haciendo que el mensajero químico del ARN se adhiera a ciertas proteínas y desarrolle «matas» dentro de las neuronas, lo que finalmente ocasiona la muerte celular.

«No tenemos un panorama completo aún de cómo esto conduce al FTD o la ELA, pero tenemos una nueva y fascinante dirección en la cual buscar», señaló Rademakers en un comunicado.

El doctor Bryan Traynor, del Instituto Nacional de Envejecimiento, parte de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, que dirigió otro estudio que también identificó la misma mutación genética, dijo que el gen está presente en más de un tercio de los casos de pacientes con ELA y FTD de Italia, Alemania y América del Norte.

Traynor y sus colegas indicaron que el descubrimiento les permitirá desarrolla un modelo mejor con ratones para estudiar las enfermedades.

«Hallar este tipo de mutaciones en muy importante para una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad, para poder finalmente apuntar a la biología de la enfermedad para desarrollar intervenciones terapéuticas», agregó en un comunicado.
septiembre 25/2011 (MedlinePlus)

Alan E. Renton, Elisa Majounie, Adrian Waite, Javier Simón-Sánchez, Sara Rollinson, J. Raphael Gibbs, et. al. A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD.  Neuron, septiembre 21/2011.

Mariely DeJesus-Hernandez, Ian R. Mackenzie, Bradley F. Boeve, Adam L. Boxer, Matt Baker, Nicola J. Rutherford, et. al. Expanded GGGGCC Hexanucleotide Repeat in Noncoding Region of C9ORF72  Causes Chromosome 9p-Linked FTD and ALS. Neuron; publicado septiembre 21/2011.