La vigilancia y reparación de errores durante la replicación del ADN no es igual de intensa en todos los puntos del genoma humano. Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderados por la investigadora ICREA Núria López-Bigas, demuestran que el mecanismo de reparación del ADN es más eficaz en las regiones de los genes que contienen la información para producir proteínas. Sus resultados se publican en Nature Genetics.

Los genes tienen una estructura básica dividida en exones e intrones. En los exones reside la secuencia genética para sintetizar proteínas, mientras que en los intrones hay otro tipo de información menos relevante. Se sabe que los exones no varían demasiado según la especie. La explicación científica aceptada es que son regiones demasiado importantes para la viabilidad de los organismos y muchas mutaciones no están permitidas, ya que tendrían efectos devastadores.

Menos mutaciones

«La selección negativa seguro que es un factor clave de la conservación de los exones entre especies, pero ahora sabemos que no es el único. Demostramos por primera vez que los exones reciben menos mutaciones que otras regiones de los genes porque hay más reparación», explica Núria López-Bigas, líder del laboratorio Genómica Biomédica.

Cuando se hace una copia del ADN, la molécula polimerasa, va poniendo un nucleótido tras otro en la secuencia hermana y, de vez en cuando, comete un error. De reparar este error -en caso de que se repare-, se hace cargo la maquinaria de reparación del mal apareamiento (DNA mismatch repair, en inglés).

Los investigadores analizaron tumores de colon en los cuales la polimerasa, la copiadora, tiene una mutación. Por esta razón, dichos tumores tienen muchas más mutaciones. Ahora bien, cuando compararon el número de mutaciones entre exones e intrones, observaron que en los exones había muchas menos de las esperables.

Entonces analizaron los genomas de un tipo de cáncer cerebral infantil donde, además de la mutación en la polimerasa -como en los tumores previamente analizados-, también está mutado el sistema de reparación. Observaron que en estos tumores el número de mutaciones en los exones era tan alto como cabía esperar.

Reparación eficiente

«El mecanismo de reparación vigila que no se acumulen mutaciones en el genoma y, especialmente, en los exones», constata Joan Frigola, estudiante de doctorado y primer autor del artículo junto con el investigador postdoctoral Sabarinathan Radhakrishnan.

Los investigadores dan una pista de cual podría ser el mecanismo por el cual la maquinaria de reparación en los exones es más eficiente que en los intrones. La respuesta, dicen, se encuentra en que los exones tienen un contenido muy alto de una marca específica, H3K36me3, que permite un reclutamiento más grande de proteínas de reparación hacia los exones, haciendo más eficaz la reparación.

«Nuestras maquinarias de reparación «saben» que tienen que fijarse en las regiones más importantes del genoma. Y este conocimiento hay que tenerlo en cuenta en el momento de estudiar los procesos de mutación y de reparación del ADN y en estudios sobre evolución, tanto de los tumores como de las especies», concluye López-Bigas.

El laboratorio dirigido por López-Bigas inició este trabajo en la Universidad Pompeu Fabra y lo ha finalizado en el IRB Barcelona. El estudio ha contado con la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el programa H2020 de la UE, el Ministerio de Economía y Competitividad/Fondos Feder y la Fundación La Marató de TV3.

noviembre 13/ 2017 (diariomedico.com)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2017/11/14/el-corrector-del-adn-es-mas-eficiente-en-las-regiones-mas-relevantes-del-genoma/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/03/26/el-riesgo-de-hipoglucemia-o-error-con-insulina-se-duplica-a-los-80/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/03/26/el-riesgo-de-hipoglucemia-o-error-con-insulina-se-duplica-a-los-80/#comments Wed, 26 Mar 2014 06:03:03 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=33123 Científicos han estudiado 8100 casos de eventos adversos en diabetes en EEUU. Tras los ancianos, el grupo de edad con más incidentes es el de pacientes de 18 a 44 años.

Un equipo del Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos, liderado por Andrew I. Geller, se ha propuesto identificar las poblaciones de alto riesgo y las circunstancias que influyen en la hipoglucemia asociada a insulina y los errores relacionados con ésta (IHE, por sus siglas en inglés), para individualizar en la medida de lo posible los objetivos glucémicos.

En particular, su estudio -publicado en JAMA Internal Medicine (doi: 10.1001/jamainternmed.2014.136.)- ha examinado las consultas realizadas en servicios de Urgencias por estos dos motivos en hospitales estadounidenses. Al utilizar dos amplias bases de datos -una sobre efectos adversos en la que participan 63 centros y una encuesta nacional sobre salud que incluye detalles sobre diabetes- y analizar información recabada entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2011, los autores han logrado una estimación fidedigna de la magnitud del problema a nivel nacional.

A partir de los 8100 casos detectados, los autores calculan que cada año se producen 97 648 consultas en urgencias por IHE, que representan el 9,2 %  de las visitas provocadas por efectos adversos. La mediana de edad de los pacientes que acudieron a urgencias fue de 60 años para quienes sólo utilizan insulina y de 67 años para quienes se tratan con insulina más un antidiabético oral.

Incidentes e ingresos
Los mayores de 80 años presentaron la tasa más alta de asistencia urgente debida a IHE (34,9 por cada 1000 pacientes tratados con insulina), seguidos del grupo de edad entre 18 y 44 años, con una tasa del 24,3 por 1000. Si se considera a todo el colectivo que supera los 65 años de edad, la ratio es del 20,5 por 1000.

Los autores comentan que «los pacientes mayores de 80 años tienen el doble de probabilidades de acudir a urgencias por IHE que quienes tienen entre 65 y 79 años. Y su probabilidad de ingresar por este motivo es cinco veces mayor que la del grupo de 45 a 46 años. Entre los pacientes mayores de 80 años, las consultas en Urgencias por IHE representan el 12,4 % de todas las visitas por efectos adversos», es decir, tres puntos más que la media.

Sólo en un 20 %  de los casos se disponía de documentación sobre el detonante de la crisis. La causa más común (45,9 %) estaba relacionada con la alimentación (no comer poco después de tomar una insulina de acción rápida o no ajustar el régimen insulínico en caso de reducción de la ingesta calórica), seguida de confusiones en el medicamento (22,1 %)  la dosis (12,2).

Los autores concluyen que «en los mayores de 80 años se deben considerar estas circunstancias al prescribir o intensificar el empleo de insulina. Los esfuerzos de prevención deben centrarse en una correcta gestión de las comidas y la posibilidad de confundir tratamientos».
marzo 18/2014 (Diario Médico)

Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, Kegler SR, Weidenbach KN, Ryan GJ.National Estimates of Insulin-Related Hypoglycemia and Errors Leading to Emergency Department Visits and Hospitalizations.JAMA Intern Med. 2014 Mar 10.