Un artículo publicado recientemente en la revista Nature Mental Health detalla un nuevo método para predecir una futura resistencia al tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que experimentan un primer episodio de psicosis. El trabajo, desarrollado a partir del análisis de historias clínicas del Reino Unido, cuenta la participación de Jesús Pérez, profesor de Psiquiatría de la Universidad de Salamanca e investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).

La gran novedad del estudio es que presenta un modelo de predicción a partir de datos que se pueden obtener en la práctica clínica habitual. “Hay otras investigaciones sobre las posibilidades de que los pacientes que sufren sus primeros episodios psicóticos desarrollen resistencias al tratamiento en un futuro”, explica Pérez en declaraciones a DiCYT, “pero se basan en neuroimagen o datos genéticos”, por lo que solo se pueden obtener empleando alta tecnología e importantes recursos. En cambio, este nuevo sistema utiliza información personal y datos que se miden habitualmente en los análisis de sangre y que puede manejar cualquier hospital del mundo.

Las claves son el sexo, la edad, la etnia y una serie de marcadores en sangre muy concretos: triglicéridos, linfocitos y fosfatasa alcalina. A su vez, estos valores están relacionados con otros factores determinantes para la resistencia al tratamiento, como ciertos marcadores de inflamación o los niveles de glucosa. Además, el estudio toma como variable de referencia la administración de clozapina, un fármaco que se utiliza, precisamente, en aquellas personas que presentan una resistencia al tratamiento de la esquizofrenia, algo que le ocurre a la cuarta parte de los pacientes. Al analizar los datos de cada persona cuando comienza a tener episodios psicóticos, los investigadores obtienen las claves para predecir si en un futuro presentarán esa resistencia al tratamiento.
¿Qué se puede hacer con esa información?

“La idea es adelantar el momento en el que se introduce la clozapina. Es un tratamiento muy útil, pero en pacientes jóvenes se tiende a retrasar su administración. Si conseguimos anticiparlo, evitaríamos un empeoramiento de los pacientes”, explica el experto del IBSAL, que hasta hace poco tiempo ha sido profesor de la Universidad de Cambridge y psiquiatra en el CAMEO (Cambridgeshire and Peterborough Assessing, Managing and Enhancing Outcomes), un servicio de intervención temprana en psicosis.

El estudio se llevó a cabo con los datos de las historias clínicas electrónicas de cientos de pacientes de Cambridge y Birmingham. Sin necesidad de realizar entrevistas ni pruebas adicionales, un sistema informático ha extraído la información de manera anónima, resultados que se validaron con un millar de pacientes de Londres. “No es un modelo perfecto, pero es un comienzo y, si añadimos neuroimagen y genética, podríamos ser más específicos”, comenta el investigador. Por eso, el siguiente paso de esta línea de investigación será incorporar información genética.

Nuevo grupo en el IBSAL

A partir de ahora, en las próximas fases de la investigación participará el nuevo grupo creado por Jesús Pérez en el IBSAL, denominado Prevención e Intervención Temprana en Salud Mental, cuyo acrónimo será PRINT. Esta palabra, que entre otras cosas significa “huella” en inglés, indica que el objetivo de este nuevo equipo es “identificar los predictores de evolución de primeros episodios psicóticos y de resistencia a tratamiento”. En línea con el trabajo que Pérez ha desarrollado hasta ahora en el Reino Unido, este equipo trabajará en el estudio de marcadores y procesos biológicos que puedan estar relacionados con salud mental y sean identificables en sangre, pero también analizará factores cognitivos y epidemiológicos.

Asimismo, se abrirán paso otras novedosas iniciativas relacionadas con la detección de pacientes en la comunidad, sobre todo en edad infantil y juvenil en colegios, institutos o centros de salud. “A veces no son detectados y evolucionan a peor”, advierte. A medida que pasa más tiempo sin que la psicosis sea tratada, el pronóstico será peor, por eso, propone la intervención temprana. “En Salamanca vamos a partir de cero, tenemos que empezar a detectar esta población para su propio beneficio clínico”, apunta.

Por el momento, no es posible detectar psicosis mediante marcadores biológicos en esas fases tempranas. Ni hay un gen de la esquizofrenia ni datos medibles en sangre, pero los expertos no descartan alcanzar ese objetivo a largo plazo, al menos, para determinar qué personas pueden tener cierta propensión a padecer estas enfermedades mentales. Si se logra, podrían “establecer modelos de prevención sin medicalizar, estar alerta de que en un futuro puede haber un problema de salud mental”.

Hasta entonces, la idea es utilizar instrumentos de cribado más sencillos y, en su caso, proceder a una entrevista clínica. Para ello comenzarán a recopilar información en los servicios especializados; después, en Atención Primaria; y finalmente, en centros escolares. Es decir, “queremos ver lo que no se está detectando, empezando por casos ya confirmados, primeros episodios psicóticos, para avanzar a estadios más iniciales y encontrar personas con riesgo de desarrollar un primer episodio psicótico”. El nuevo paradigma supondrá “ir a buscar al paciente para prevenir el episodio o para tratarlo antes de que progrese hacia una fase más grave”.

El nuevo grupo del IBSAL tendrá componentes dedicados tanto a la investigación como a la parte asistencial y sobre todo será multidisciplinario, incluyendo profesionales de la psiquiatría, la neurociencia, la enfermería, los cuidados o la terapia ocupacional.

La idea es que todos los profesionales sanitarios relacionados con este campo “tengan la oportunidad de hacer sus preguntas de acuerdo con lo que ven en la práctica clínica habitual”. Además, se introducirá la figura del “investigador paciente”, es decir, “pacientes con experiencia en la patología que pueden aportar muchas ideas sobre lo que estamos haciendo”.

febrero 16/2023 (Dicyt)

Referencia bibliográfica

Osimo, E.F., Perry, B.I., Mallikarjun, P. et al. Predicting treatment resistance from first-episode psychosis using routinely collected clinical information. Nat. Mental Health 1, 25–35 (2023). https://doi.org/10.1038/s44220-022-00001-z

Los investigadores realizaron un seguimiento de 158 personas, con edades comprendidas entre 13 y 34 años, que fueron identificadas con un riesgo elevado de padecer esquizofrenia debido a que habían experimentado los primeros síntomas (pensamientos desordenados, comportamiento anómalo…).

También se incluyó en el estudio a un grupo control de 93 sujetos, emparejados por edad, sexo y nivel educativo, que no tenían ningún factor de riesgo. Los investigadores se valieron de imágenes de resonancia magnética funcional para medir la actividad cerebral que implican las redes de estado en reposo.

Un año más tarde, 23 de los pacientes de alto riesgo habían experimentado un episodio psicótico y fueron diagnosticados de esquizofrenia. En las neuroimágenes de esos pacientes, tomadas antes de su diagnóstico, los científicos encontraron un patrón de actividad diferenciado que era distinto del de los sujetos control y de las personas con alto riesgo que no habían desarrollados psicosis.

En concreto, en los pacientes que desarrollaron psicosis, el giro temporal superior se conectaba más con las regiones límbicas, implicadas en el procesamiento de las emociones, mientras que en las personas sanas está altamente conectado con regiones cerebrales implicadas en la percepción sensorial y el control motor. El estudio se publicó en Mol Psychiatry 2018.
diciembre 30/2018 (neurologia.com)

La N-acetilcisteína (NAC), principio activo de lo que popularmente se conoce como el Fluimucil, un mucolítico que reduce la viscosidad del moco, fluidificándolo y facilitando su eliminación, podría convertirse en una nueva diana terapéutica, en un posible psicoprotector de los brotes asociados a la psicosis. Es uno de los más novedosos ejemplos de reposición de fármacos que abren nuevas vías de investigación que aún no están total y adecuadamente explotadas.

La hipótesis de trabajo que ha desembocado en este hallazgo se basa en una sencilla premisa: en el cerebro de las personas que tienen un primer episodio psicótico “se producen mecanismos de inflamación y de estrés oxidativo que influyen en su pronóstico, lo que clínicamente se traduce en mayor número de días ingresado y peor respuesta a los síntomas negativos”, señala a DM Celso Arango, jefe del Servicio de Psiquiatría del Niño y del Adolescente y coordinador del Área de Neurociencias del Instituto de Investigación, ambos del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, cuyo equipo lidera lo que empezó hace casi quince años como una hipótesis de trabajo, recogiendo una muestra longitudinal de primeros episodios psicóticos hasta llegar a los más de 300 casos, y que sigue su curso con el desarrollo de diferentes ensayos clínicos académicos.

Desequilibrio entre antioxidantes y prooxidantes

Las primeras observaciones, relacionadas con que en estos enfermos existe una reducción de antioxidantes, así como un exceso de oxidantes cerebrales, prueba la presencia de un claro desequilibrio entre factores antioxidantes y prooxidantes. Inicialmente, este fenómeno se comprueba en sangre periférica y actualmente se está midiendo en el cerebro mediante técnicas de espectroscopia cerebral que permiten determinar metabolitos y sustancias bioquímicas intracerebrales.

Precisamente, uno de los factores antioxidantes más importantes en el cerebro es el glutatión. En la muestra del Gregorio Marañón, se observa que los pacientes psicóticos tienen menos glutatión que los controles sanos, hecho recogido en diferentes publicaciones científicas.

Arango va un paso más allá apuntando que se ha comprobado que “los niveles de glutatión se relacionan con la pérdida de sustancia gris. Cuanto menos glutatión hay en el cerebro, más sustancia gris se pierde, fenómeno directamente implicado en el peor pronóstico de la psicosis”, según los datos de los análisis que se han llevado a cabo en colaboración con profesionales de la Universidad Complutense de Madrid, concretamente con el grupo de Juan Carlos Leza, encargado de medir los niveles de glutatión y de los marcadores inflamatorios y antiinflamatorios.

Administrar ‘Fluimucil’ en grandes dosis

La conclusión más directa, por tanto, sería que el control de los niveles de glutatión mejoraría la evolución de la psicosis. Pero ¿es factible? ¿De qué manera? La respuesta es afirmativa: “Se puede administrar el precursor del glutatión que es la N-acetilcisteína. La que se suele tomar para tratar la mucosidad, el conocido Fluimucil, es de 200 mg y no pasa la barrera hematoencefálica, por lo que para el manejo de la psicosis deben administrarse dosis altas: 3 gramos diarios, es decir 3000 mg en lugar de 200 mg”, según el ensayo clínico académico que realiza el equipo de Psiquiatría con el apoyo económico del Ministerio de Sanidad, el Instituto de Salud Carlos III y la Fundación Alicia Koplowitz.

La fase actual de las investigaciones es un estudio randomizado en el que a un 50 por ciento de pacientes aleatorizados se les administra placebo y al otro 50 por ciento NAC. “La hipótesis o variable principal del estudio es que los que reciben NAC frente a placebo van a tener menos pérdida de sustancia gris frontal y, por tanto, mejor pronóstico, lo que se traduce en menos episodios psicóticos, menos días de ingreso, menos síntomas negativos y mejor recuperación funcional”, aclara Arango, e indica que la administración actual de la NAC se mantendría en un año, “aunque los cambios positivos son progresivos y se instalarían en una ventana terapéutica situada en los dos primeros años”.

Rehabilitación cognitiva

Otras perspectivas refuerzan el papel de la NAC, teniendo en cuenta que no solo es el precursor del glutatión: tiene también una actividad agonista glutamatérgica, lo que es muy positivo para la psicosis. Marta Rapado, del Instituto de Investigación del Gregorio Marañón, ha publicado un estudio, en colaboración con varios grupos de investigación en Melbourne (Australia), donde indica que “la NAC mejora la cognición en personas con esquizofrenia”. Un proyecto de investigación financiado por la entidad estadounidense NARSAD, y que será incluido en el ensayo clínico que realiza el hospital madrileño, precisará si los enfermos que reciben NAC pueden beneficiarse más potentemente de una rehabilitación cognitiva.

Según Arango, el objetivo es contribuir a la medicina de precisión, para lo cual los investigadores barajan la hipótesis de que dentro de la psicosis hay una gran heterogeneidad, por lo que es necesario estratificar la muestra y comprobar qué personas con un primer episodio psicótico van a conseguir los mayores beneficios. “Pensamos que los que tienen niveles bajos de glutatión son los que realmente se van a beneficiar de la administración de NAC”.

Viejos fármacos con nuevos beneficios secundarios

Encontrar una nueva indicación en un fármaco, lo que técnicamente se conoce como reposicionamiento terapéutico, se ha convertido en un popular atajo para ese arduo y costoso camino hacia el desarrollo de nuevos medicamentos. Ejemplos bien conocidos de reposicionamiento son el vasodilatador minoxidil inicialmente indicado para la hipertensión arterial y que ahora también se emplea en alopecia androgénica, o el viaje que hizo el sildenafilo desde la hipertensión pulmonar a la disfunción eréctil. Menos conocida es esta reciente investigación española por la que el mucolítico N-acetilcisteína (NAC) podría ser útil en episodios psicóticos. Por áreas, las enfermedades huérfanas de tratamientos, como algunos cánceres, y las patologías infecciosas para las que se agota el recurso antibiótico son las más beneficiadas de este aprovechamiento que ya se está sistematizando. No obstante, los casos más llamativos publicados en los últimos meses abarcan todo tipo de especialidades médicas.

Metformina, uno de los más versátiles

Una de las moléculas de mayor versatilidad. A sus cada vez más analizados potenciales beneficios en procesos oncológicos, fundamentalmente en cáncer de mama, este antidiabético ha sido nombrado recientemente, y gracias al impulso de la investigación de grupos españoles, medicamento huérfano para la enfermedad de Lafora, una forma de epilepsia. La metformina parece ayudar en el tratamiento de la demencia y, según estudios en Proceedings of the National Academy of Science, como coadyuvante en la deshabituación tabáquica. Otro antidiabético, la liraglutida, aparece como una prometedora ayuda en Alzheimer, según los datos presentados en la reunión de la Asociación Canadiense de Neurociencias.

La serendipia coloca un antimalárico ante el cáncer

Si bien cada vez hay más empresas dedicadas a la búsqueda de nuevas indicaciones, sobre todo gracias al avance de las técnicas bioinformáticas, la serendipia sigue jugando un papel en estos hallazgos. Así ha sucedido con una paciente que recibió hidroxicloroquina y quinacrina para tratar su dermatomiositis. A esta enfermedad autoinmune se añadió el diagnóstico de un cáncer de ovario avanzado.

Los médicos del Centro del Cáncer Perlmutter en la Universidad de Nueva York, en Langone, constataron sorprendidos que el tumor no recurría con el tiempo; de hecho, a los tres años, la paciente sigue libre de enfermedades, tanto del tumor como de la dermatomiositis. El caso se refiere en la revista del Instituto Oncológico Europeo de Milán ecancermedicalscience. Confirma lo visto en estudios experimentales previos sobre un potencial efecto antitumoral en los antipalúdicos.

Justo en el extremo opuesto, un equipo de la Universidad de Cambridge ayudado por sistemas bioinformáticos ha dado con un compuesto antipalúdico en un dentífrico; el triclosán, un antibacteriano y fungicida, parece tener utilidad en ciertas cepas resistentes de Plasmodium, según lo reflejado en Scientific Reports.

De la esclerosis múltiple a la neuropatía

El fármaco aprobado para la esclerosis múltiple fingolimod ha demostrado en estudios preclínicos que reduce el dolor asociado a bortezomib; este antitumoral se administra en pacientes con mieloma múltiple y linfoma de células del manto y se asocia a neuropatía periférica inducida por quimioterapia en un 40 por ciento de los pacientes tratados. Un grupo de farmacólogos de la Universidad de Saint Louis refirieron en The Journal of Experimental Medicine que la acción de fingolimod sobre el receptor celular S1PR1 evita la neuropatía vinculada a bortezomib.

Heparina frente a metástasis

El bloqueo de la interacción entre las plaquetas y las células tumorales es el mecanismo de acción por el cual, según recoge Proceedings of the National Academy of Science, la heparina ha mostrado ‘su poder’ para controlar metástasis óseas y hepáticas, al menos en ratones. Estudios paralelos realizados en las universidades de Murcia y Autónoma de Madrid, y publicados en Scientific Reports, analizan la actividad antitumoral de este anticoagulante de uso muy extendido.

La talidomida se redime con el infarto cerebral

A pesar del escándalo que ha envuelto a la talidomida por sus efectos teratogénicos, este fármacos y sus derivados se emplean en diversas enfermedades hematológicas, como el mieloma múltiple. Ahora, además, podría utilizarse en el infarto cerebral. Es la propuesta de un trabajo de las universidades japonesas de Waseda y Tokio aparecido en Scientific Reports. En modelos animales, los científicos han comprobado que la talidomida reduce significativamente el volumen del infarto y el daño neurológico. Ello invita a obtener derivados del fármaco más seguros y con menos efectos secundarios en aras de poder iniciar ensayos clínicos.

La gota ‘que colma’ la insuficiencia cardíaca

El agente uricosúrico probenecid puede mejorar la insuficiencia cardíaca. Los resultados de un estudio piloto con veinte pacientes llevado a cabo en el Centro Médico de la Universidad de Cincinnati así lo indica. La seguridad de este fármaco viene avalada por décadas de uso en pacientes con gota. Del estudio, que aparece en The Journal of the American Heart Association, se desprende que probenecid aumenta la fracción de eyección de los pacientes con insuficiencia cardíaca, una condición para la que no existen muchas opciones terapéuticas.

Una nueva oportunidad para reducir la insulina

Una opción para reducir la necesidad de insulina en el manejo de la diabetes tipo 1 busca estimular la función de los células beta pancreáticas del paciente. En esta estrategia se enmarcaría la nueva indicación de verapamil. Aprobado como antihipertensivo a principios de la década de 1980, un estudio en Nature Medicine demuestra que favorece el aumento de los niveles de insulina en los pacientes diabéticos; de esta forma, se limita la necesidad insulínica. El trabajo se ha realizado en el CentroIntegral de Diabetes de la Universidad de Alabama, en Birmingham, donde se analizaron 24 personas de entre 18 y 45 años recién diagnosticadas con diabetes tipo 1 durante un año.

Versatilidad para el cáncer

La acetazolamida ya era un fármaco versátil. Indicado en el glaucoma, la epilepsia, la hipertensión y el mal de altura, este inhibidor de la anhidrasa carbónica parecía que podía exprimirse poco más. No obstante, un estudio reciente en Science Translational Medicine propone su uso para reforzar el tratamiento convencional del glioblastoma. Este cáncer de mal pronóstico suele tratarse con el quimioterápico temozolomida (TMZ). Añadir acetazolamida contribuye a reducir la proteína BCL-3, a su vez asociada a una mala respuesta a la TMZ. Según han visto los investigadores de la Universidad de Chicago, este refuerzo curó o mejoró la supervivencia en un 30-40 por ciento de diferentes modelos animales del glioma. Sin salir del ámbito oncológico, un grupo de científicos de la Universidad de Liverpool sugiere, tras una búsqueda con herramientas bioquímicas, que los inhibidores de tirosinas cinasas indicados en ciertos tipos de cáncer de pulmón podrían ser útiles en la leucemia mieloide aguda y la linfoblástica. El estudio se ha publicado en Science Signalling.

Tratamiento de la psoriasis para la inflamación aórtica

El anticuerpo ustekinumab, aprobado para la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn, añadiría otra utilidad de confirmarse un reciente estudio. En el congreso anual de la Academia Americana de Dermatología, celebrado en San Diego, médicos de la Universidad de Pensilvania refieren cómo la administración del fármaco mejoró un 19 por ciento esta condición.
octubre 5/2018 (diariomedico.com)

Controlar los factores de riesgo cardiovascular concomitantes a la esquizofrenia, como hipertensión, colesterolemia o diabetes, mejora la vida de los pacientes diagnosticados con la enfermedad mental, según los resultados de un programa que la Consejería de Sanidad de Murcia puso en marcha hace cuatro años.

El Programa Intégrate, implantado ahora en 8 de las 9 áreas de salud, pretendía aplicar una guía de práctica clínica para el abordaje de la esquizofrenia desde Atención Primaria, con el fin de mejorar la adherencia a los tratamientos y el control de los factores de riesgo concomitantes, al tiempo que se trabajaba la formación de los equipos de Atención Primaria con un objetivo global específico: «Reducir la sensación de inseguridad y miedo entre los profesionales a consecuencia de la estigmatización social que sufren estos enfermos», según ha dicho Catalina Lorenzo, consejera de Sanidad.

El programa se inició con el estudio de unas 25 000 historias clínicas de los centros de salud mental de la región (entre enero de 2008 y diciembre de 2011) y la formación de 78 equipos de atención primaria, en colaboración con la empresa farmacéutica Janssen Cilag.

A falta de estudios estadísticos de los resultados, Sanidad ha dado a conocer las mejoras observadas durante este periodo. «Los pacientes esquizofrénicos han aumentado su confianza en los profesionales de Atención Primaria porque los ven más capacitados para atender sus problemas de salud y se ha estrechado la coordinación y comunicación entre Atención Primaria y Salud Mental».

Mayor adherencia
Uno de los beneficios que destaca el subdirector general de Salud Mental del Servicio Murciano de Salud (SMS), Carlos Giribert, es la reducción de recaídas en los pacientes que están mejor controlados desde AP. Desde el centro de salud los equipos formados en el manejo de esta enfermedad tienen las habilidades para poder detectar, diagnosticar y tratar o derivar a los enfermos a las consultas especializadas, así como hacer las revisiones periódicas y comprobar la adherencia al tratamiento. En el grupo de pacientes con esquizofrenia en los que se supervisa la integración laboral se ha visto que la media de ingresos hospitalarios por la aparición de episodios psicóticos ha bajado de once a un día de estancia anual.

Ramón Freixes, director de Relaciones Institucionales de Janssen, ha insistido en seguir trabajando para eliminar la estigmatización social de los pacientes con esquizofrenia, «porque su recuperación es posible, y están capacitados para desarrollar una vida normal».

Lorenzo ha anunciado un nuevo proceso tecnológico para compartir toda la información de estos pacientes entre Atención Primaria y los centros de Salud Mental en el sistema AgoraPlus después de haberse recodificado con mayor precisión los datos sobre esquizofrenia en el Omni-AP.
enero 28/2015 (Diario Médico)