Estos marcadores también estaban presentes en los tejidos cancerosos de los niños con leucemia y sirvieron como indicadores de la supervivencia del paciente. Esta investigación ofrece nuevas esperanzas para el diagnóstico temprano y las posibles intervenciones terapéuticas en el cáncer infantil, que es la principal causa de muerte entre las enfermedades en los niños.

El nuevo estudio, publicado en la revista Molecular Cancer, utilizó un enfoque innovador para rastrear los orígenes moleculares del cáncer desde el nacimiento.

Los investigadores perfilaron mapas moleculares en pacientes en varias etapas: nacimiento, diagnóstico, remisión y recurrencia. En el centro de estos mapas se encuentra el epigenoma, que entrelaza intrincadamente las cadenas de ADN en una impronta molecular de la naturaleza y la crianza: lo que nuestros genes proporcionan y cómo el entorno los influye.

Esto permite que el epigenoma capture una instantánea molecular, una especie de diario, de los factores de la vida temprana a los que el bebé estuvo expuesto durante el embarazo. «Este estudio es el resultado de un esfuerzo multidisciplinario a gran escala, una inversión sustancial y una amplia colaboración internacional», señala el doctor Zdenko Herceg, Jefe de la División de Epigenómica y Mecanismos del IARC y coautor principal del estudio.

«Al combinar la epidemiología, la oncología clínica y la ciencia de laboratorio avanzada, hemos obtenido conocimientos únicos sobre las causas del cáncer e identificado biomarcadores que podrían conducir a una detección temprana y una estratificación y terapia de riesgo personalizadas».

Para generar huellas epigenéticas, se requieren muestras biológicas. Sin embargo, la mayor parte de la investigación sobre el cáncer pediátrico se ha basado en muestras clínicas recolectadas después de la aparición de la enfermedad. Esto plantea inquietudes sobre la causalidad inversa, donde los procesos biológicos identificados de esta manera pueden ser resultado del cáncer en lugar de ser su causa.

Para abordar esto, los científicos buscaron marcadores epigenéticos (metilación del ADN) tanto en tejidos sustitutos (sangre) como cancerosos a lo largo del desarrollo de la leucemia, comenzando en el momento del nacimiento mediante el uso de tarjetas de Guthrie archivadas (o sangre del cordón umbilical, cuando esté disponible) de los niños. Las tarjetas de Guthrie albergan manchas de sangre, a menudo se originan a partir de punciones en el talón de los bebés y se recolectan comúnmente como parte de los exámenes de detección neonatal de rutina. Esto descubrió posibles precursores epigenéticos de la leucemia detectables al nacer, antes de que se manifieste la enfermedad.

Después de que se realizó un seguimiento de los pacientes durante más de 10 años, los hallazgos revelaron que las alteraciones específicas de la metilación del ADN al nacer pueden servir como biomarcadores significativos para el desarrollo, el pronóstico y la supervivencia de la LLA. En ausencia de cambios en el código del ADN, los niveles de metilación son potencialmente reversibles, y esto es lo que se observó en los pacientes que respondieron positivamente a la terapia.

Los hallazgos de esta investigación fueron reproducibles con diferentes tecnologías, en tres continentes y en dos etnias, incluida la etnia hispana, a menudo subrepresentada; los niños hispanos tienen las tasas más altas de leucemia infantil en todo el mundo.

«Dado que el cáncer infantil puede tener su origen en el útero, hemos viajado en el tiempo para recolectar muestras de sangre al nacer de niños que luego desarrollaron cáncer», afirma el Dr. Akram Ghantous, científico del IARC y autor principal del estudio. «Estamos trazando un mapa de los ‘diarios’ moleculares de la naturaleza y la crianza en pacientes con cáncer, al tiempo que rastreamos estos diarios hasta el nacimiento; de alguna manera, invertimos la flecha del tiempo para descubrir los orígenes tempranos de la enfermedad», afirma.

Con una mayor validación, estos hallazgos podrían revolucionar la detección temprana y el tratamiento de la leucemia infantil. Las futuras investigaciones se ampliarán a poblaciones más grandes y diversas para descubrir precursores moleculares adicionales de la LLA pediátrica y mejorar las aplicaciones clínicas.

24 octubre 2024|Fuente: Europa Press |Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2024. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.|Noticia

Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)  y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CiberONC) han coordinado el estudio integrado del genoma y epigenoma completos del linfoma de células del manto que identifica nuevos mecanismos de activación de oncogenes y define las alteraciones que determinan la evolución clínica tan heterogénea de este tumor.

El estudio, que se ha publicado en la revista Blood,  ha sido coordinado por Silvia Beà y Elías Campo, del grupo Patología molecular en neoplasias linfoides del Idibaps. También han participado miembros del grupo de Iñaki Martín-Subero (Idibaps) y de Xose A. Puente, de la Universidad de Oviedo, y colaboradores del Barcelona Supercomputing Center y de diversas instituciones internacionales.

El linfoma de células del manto es un cáncer de los glóbulos blancos de la sangre con una conducta clínica muy paradójica. Mientras que un subgrupo de pacientes tiene una enfermedad agresiva, difícil de tratar, otros siguen un curso clínico indolente, incluso sin necesidad de tratamiento.

En este trabajo, los investigadores han realizado un estudio muy completo e integrativo de datos genómicos y epigenómicos con el fin de aclarar las peculiaridades que determinan esta conducta clínica tan diversa. «Gracias a haber secuenciado el genoma completo de 61 pacientes junto con su epigenoma y transcriptoma (es decir, la forma en que se regulan y se expresan los genes), hemos podido entender mejor el origen de este linfoma e identificar nuevos mecanismos que permiten que el tumor se desarrolle más rápidamente», comenta Elías Campo.

El estudio ha demostrado que, a pesar de la diferente evolución clínica de las formas agresivas e indolentes de los tumores, la alteración oncogénica inicial de los dos subtipos es la misma y se produce por un error en la maduración de las células linfoides en la médula ósea. Este error activa el oncogén ciclina D1 que hace proliferar incontroladamente las células tumorales.

Ferran Nadeu y David Martín-García, primeros firmantes del estudio, comentan que «fue sorprendente ver que esta alteración era la misma en los dos subtipos de la enfermedad y que se había originado, en ambos casos, en el mismo momento y en la misma célula precursora».

Posteriormente, las formas agresivas inactivan el gen ATM, un gen clave que ayuda a mantener la estabilidad del genoma, y ​​desarrollan un marcado desorden de numerosos cromosomas, oncogenes y genes supresores. Por el contrario, las formas indolentes no tienen esta alteración y mantienen un genoma con muy pocas alteraciones.

Diferente evolución

La rápida y diferente proliferación de las células tumorales en las dos formas de la enfermedad deja una huella permanente en el epigenoma que se puede detectar fácilmente mediante un ensayo químico y que, en combinación con alguna de las alteraciones genéticas, permite predecir la diferente evolución de los pacientes. «Además de identificar nuevos mecanismos relevantes para entender la biología de este linfoma, hemos podido definir criterios genéticos y epigenéticos que podremos utilizar en la clínica para predecir de forma más precisa el riesgo evolutivo de los pacientes y, por tanto, ajustar el tratamiento de forma más personalizada», apunta Silvia Beà.

Este estudio demuestra la utilidad de los estudios genómicos y epigenómicos en la práctica clínica para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los enfermos de cáncer. La gran cantidad de datos genómicos y epigenómicos generados en este estudio se ha depositado en repositorios internacionales para que otros investigadores puedan acceder a ellos, acelerando así la investigación y el conocimiento sobre este linfoma.

El trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación de varios proyectos del Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la Generalitat de Cataluña.

 julio 17/2020 (Diario Médico)

El estudio, publicado en Nature Medicine, proporciona un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supone una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer.

La comparación de este mapa de la leucemia con el de las células sanas revela cientos de regiones que cambian su funcionalidad con la enfermedad. Esto puede, por un lado, optimizar el conocimiento de la enfermedad y, por otro, representar dianas potenciales para el desarrollo y aplicación de nuevas terapias.

Durante los últimos años, los estudios moleculares de la leucemia y de otros tipos de cáncer se han centrado en el análisis molecular de tan solo una capa de información, que proporcionaba una visión parcial y no permitía dibujar un mapa preciso de las funciones del genoma.

“Este es un estudio sin precedentes en la investigación genómica del cáncer y subraya la importancia de integrar diferentes capas de información molecular para una mejor comprensión de la enfermedad”, explica Iñaki Martín-Subero, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y coordinador del estudio.

El mismo grupo de científicos que ha participado en este trabajo publicó, hace unos años, la secuencia del genoma y el metiloma de la leucemia. Este nuevo estudio ha dado un gran paso en la caracterización molecular completa de la enfermedad.

Utilizando técnicas de secuenciación de última generación y herramientas de biología computacional avanzadas, este trabajo proporciona un mapa detallado del funcionamiento del genoma de la leucemia.

Martín-Subero comenta que “conocer la secuencia del genoma no es suficiente para saber cómo funciona; para conocer sus funciones y su regulación es necesario el análisis integrador de múltiples capas epigenéticas”.

Iluminar las zonas oscuras del genoma

Uno de los mayores retos es el análisis computacional de datos masivos. Con la colaboración del Centro de Supercomputación de Barcelona, los investigadores han podido acceder a la alta capacidad de cálculo necesario para este complejo análisis.

Renée Beekman, primera firmante del trabajo afirma que, “el reto más importante al que nos enfrentamos una vez generados los datos era como analizar e integrar tantas capas de información, y destilar información que nos ayude a comprender mejor la leucemia. Han sido tres años de análisis informáticos para completar el mapa funcional de la leucemia”.

Los investigadores han podido identificar con precisión regiones con funciones específicas. En especial, las zonas oscuras del genoma -anteriormente llamadas ADN basura- se han iluminado, y en realidad contienen multitud de regiones esenciales para que el genoma funcione.

Según Martín-Subero, “hemos cartografiado por primera vez el mapa completo de las funciones del genoma de la leucemia, definiendo genes activos, genes inactivos, regiones que no contienen genes pero controlan su expresión, grandes desiertos inactivos del genoma… En total hemos identificado un total de 12 funciones diferentes”.

Tres proteínas, las responsables del cambio

Además de estudiar las células de la leucemia, los investigadores las han comparado con las células sanas. “Hemos observado cómo cambia el mapa de la leucemia en comparación con el mapa de las células sanas, y cómo las leucemias son capaces de crear una infraestructura molecular muy eficiente para crecer sin control”, subraya Beekman.

Además, los expertos descubrieron que tan solo tres familias de proteínas parecen estar encargadas de dicho cambio. Este es un aspecto importante ya que la acción de estas tres familias de proteínas puede ser inhibida con fármacos en desarrollo.

Elías Campo, director del equipo en el que trabajan Martín-Subero y Beekman, apunta que quizás este es el aspecto más significativo del estudio, “ya que ofrece una perspectiva terapéutica mediante la cual se puedan revertir las alteraciones funcionales en la leucemia”.

“Este mapa tan completo no solo nos permite comprender mejor la leucemia a escala molecular, sino que también ofrece una gran fuente de información para otros investigadores, con el fin conjunto de traducir los hallazgos en un mejor tratamiento y una mejor calidad de vida de los pacientes”, concluye Martín-Subero.
mayo 23/2018 (agenciasinc.es)

Publicado en la revista biomédica Genome Research (doi:10.1101/gr.154187.112 ), el estudio asegura que esta regulación establece distintas características según las poblaciones humanas.

Los especialistas estudiaron los epigenomas de 300 individuos sanos de tres grandes poblaciones humanas como son los caucasianos de Estados Unidos, asiáticos de la etnia Han de China y africanos subsaharianos.

Durante el análisis encontraron diferencias epigenéticas que permiten identificar cada grupo mencionado de personas, más allá de su ADN.

Entre los genes que intervienen en el proceso y marcan estas diferencias se destacan los relacionados con la pigmentación de la piel y resistencia a infecciones.

Para los expertos, este hallazgo explicaría por qué personas de distintas geografías tienen tendencia a desarrollar una u otra enfermedad.

La rapidez y reversabilidad de los cambios en la regulación del ADN podría explicar además cómo ocurren los cambios en las células y tejidos cuando poblaciones migran de un territorio a otro.

Asimismo, proporciona ideas para entender la rápida adaptación al medio de los primeros humanos que se dispersaron por todo el planeta, provenientes del cuerno de África.
agosto 6/2013 (PL)

Tomado del boletín de selección temática de Prensa Latina: Copyright 2013 «Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.»

Holger Heyn, Sebastian Moran, Irene Hernando-Herraez, Sergi Sayols, Antonio Gomez, Juan Sandoval.DNA methylation contributes to natural human variation. Genome Res. Published in Advance Ago 1, 2013

De hecho, lo que ha observado un equipo en el que ha colaborado el español Manel Esteller (reciente premio Jaume I de Investigación) es que el epigenoma del cerebro está en constante ebullición desde el nacimiento hasta el final de la adolescencia, cuando parece ir asentándose para toda la vida adulta; hasta que vuelve a «desequilibrarse» en la ancianidad.

Los investigadores del Instituto Salk y del Howard Hughes (ambos en California, Estados Unidos) trabajaron con cerebros de ratones, pero también con muestras de individuos estadounidenses y catalanes de todas las edades (incluidos niños y adolescentes) cuyos cerebros permanecían conservados en bancos de tejidos.

«Observamos que el córtex cerebral, la región encargada de adquirir conocimientos y comportamientos, se producen grandes cambios en el epigenoma desde que nacemos hasta el final de la adolescencia, cuando parece que se empieza a estabilizar», explica a ELMUNDO.es el doctor Manel Esteller, investigador ICREA del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (Idibell).

Uno de esos cambios químicos, la metilación, es clave en el proceso de comunicación entre neuronas (sinapsis) y parece aumentar mucho más en la materia gris del cerebro que en la blanca. Además, el trabajo especifica que el patrón de metilación del cerebro es diferente del resto del organismo. «Esto explicaría en parte la plasticidad del cerebro en la infancia», añade Esteller, pero las aplicaciones del descubrimiento (dirigido por Joseph Ecker) no se quedan ahí.

«Sabemos que la adolescencia es una etapa complicada, de cambios conductuales; es probable que el proceso de metilación que se inicia en la infancia se esté acabando de estabilizar en esos años, como un cuadro de luces en el que aún no está muy claro cuáles deben encenderse y apagarse», prosigue el profesor de Genética de la Universidad de Barcelona.

Además, teniendo en cuenta que en la adolescencia se produce un pico importante de algunas enfermedades mentales, como la esquizofrenia, «tendremos que estudiar si pueden deberse a alteraciones en el patrón de metilación». Y, añade, lo que es más importante, «realizar ensayos clínicos con fármacos epigenéticos que pudiesen influir en la causa de estas enfermedades».
junio 8/2013 (Diario Médico)

Global Epigenomic Reconfiguration During Mammalian Brain Development