El objetivo fue combinar los conocimientos computacionales y biológicos existentes para estudiar el Alzheimer a una escala sin precedentes en cientos de individuos, algo que nunca se había hecho antes. Así, utilizando más de dos millones de células de más de 400 muestras cerebrales postmortem, analizaron cómo se altera la expresión génica a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer. También siguieron los cambios en las modificaciones epigenómicas de las células, que ayudan a determinar qué genes se activan o desactivan en una célula concreta. Los resultados sugieren que una interacción de cambios genéticos y epigenéticos se alimenta mutuamente para impulsar las manifestaciones patológicas de la enfermedad.

Los autores realizaron análisis transcriptómicos y epigenómicos de 427 muestras cerebrales del Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), un estudio longitudinal que ha seguido la memoria, la motricidad y otros cambios relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. Estas muestras incluían 146 personas sin deterioro cognitivo, 102 con deterioro cognitivo leve y 144 diagnosticadas de demencia relacionada con el Alzheimer.

Ese análisis reveló que las personas con resiliencia cognitiva tenían mayores poblaciones de dos subconjuntos de neuronas inhibitorias en el córtex prefrontal. En las personas con demencia relacionada con el Alzheimer, esas células parecen ser más vulnerables a la neurodegeneración y la muerte celular. Esta revelación sugiere que poblaciones específicas de neuronas inhibitorias podrían ser la clave para mantener la función cognitiva incluso en presencia de la patología del Alzheimer. Este estudio señala estos subtipos específicos de neuronas inhibitorias como un objetivo crucial para futuras investigaciones y tiene el potencial de facilitar el desarrollo de intervenciones terapéuticas dirigidas a preservar las capacidades cognitivas en poblaciones envejecidas.

Referencia

Sun N, Victor MB, Park YP, et al. Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression. Cell[Internet]. 2023[citado 2 oct 2023];186(20):4386-4403.e29. doi: 10.1016/j.cell.2023.08.037

13 octubre 2023│Fuente: Neurología. com│ Tomado de Noticia

Una investigación ha identificado por primera vez los mecanismos que utilizan los árboles para recordar situaciones ambientales desfavorables como las olas de calor o los periodos de sequía.

Según los científicos de la Universidad de Oviedo que encabezan el trabajo, esta memoria les permite responder cada vez mejor en sucesivos periodos desfavorables, cada vez más frecuentes en el actual contexto de cambio climático, y transmitir esa información a sus hijos.

Los investigadores del estudio, que se publica en The Plant Journal y Environmental and Experimental Botany, hacen hincapié además en que el cambio climático ya es una realidad, las temperaturas están aumentando y los periodos de sequía y alta irradiación son cada vez más frecuentes. En este contexto, resulta esencial comprender los mecanismos que explican cómo responden las plantas y se adaptan a estas situaciones ambientales desfavorables.

Asimismo, han observado que la longevidad de los árboles y su vida anclada a un mismo lugar los lleva a tener que soportar muchas situaciones estresantes a lo largo de su vida. Muchas de ellas, sequías, olas de calor o frío, parásitos, las tienen que experimentar, inmóviles, varias veces a lo largo de su vida.

Por el contrario, los animales –también los humanos–disponemos de muchos recursos para afrontar estas situaciones, desde la huida hasta la construcción de herramientas o refugios.

“La supervivencia animal radica en gran medida en la experiencia, que nos permite una mejor evaluación, anticipación y respuesta ante un riesgo, y esta experiencia se basa en la memoria”, comenta Luis Valledor, profesor titular de Fisiología Vegetal de la Universidad de Oviedo. “Aunque las plantas estén muy alejadas de los animales, en nuestras investigaciones hemos revelado qué estrategias tienen los pinos para recordar un estrés, y cómo pueden pasar este conocimiento a su descendencia”, añade.

Memoria simple versus memoria compleja

Las plantas no poseen una memoria compleja basada en un sistema nervioso como el de los animales, sino que cuentan con sistemas mucho más simples a nivel celular. Cuando la planta está sometida a un estrés, la maquinaria epigenética activa los genes necesarios para responder. Además, modifica la transcripción para que la célula pueda sintetizar formas proteicas alternativas, denominadas isoformas, que permiten soportar mejor al estrés. Una vez finalizado el periodo de estrés, la mayoría de las proteínas vuelven a su estado original.

“Con nuestro trabajo hemos demostrado por primera vez cómo este mecanismo, denominado splicing alternativo, se mantiene para un pequeño número de genes una vez que cesa el estrés. Esta es una de las bases de la memoria de las plantas”, destaca Víctor Fernández Roces, investigador del área de Fisiología Vegetal de la Universidad de Oviedo.

La presencia de estas formas alternativas permite a las plantas responder de forma más rápida y eficiente cuando se repite una situación de estrés, reduciendo el daño sufrido por la planta.

“Además, hemos explicado los mecanismos moleculares implicados en el primado de semillas, es decir, cómo las madres pueden transmitir parte de sus conocimientos a su descendencia para que puedan adaptarse mejor al entorno desde el momento mismo de la germinación”, comenta Lara García-Campa, investigadora en esta misma área. Estos mecanismos permiten que las plántulas, generalmente débiles, puedan superar sus primeros contratiempos mejor que otros competidores de su entorno

Estos resultados, son producto de varios años de estudio activo por más de una década del área de Fisiología Vegetal de la Universidad de Oviedo.

“En nuestro grupo combinamos distintas aproximaciones analíticas y moleculares de frontera, siguiendo una estrategia de biología de sistemas. Esto nos permite poder hacer una especie de ‘Zoom biológico’ para explicar la fisiología de las plantas con base en los cambios en la expresión de sus genes, proteínas o metabolitos”, comenta Valledor.

Estos trabajos suponen no solo un gran avance en ciencia básica, descubriendo nuevos mecanismos implicados en la capacidad de adaptación al entorno y la resiliencia de los árboles, sino también en ciencia aplicada, puesto que muchas de estas moléculas se podrán emplear como biomarcadores.

“Los biomarcadores permitirán seleccionar aquellos individuos que puedan adaptarse mejor a localizaciones concretas y, además, proporcionan una información relevante para evaluar en tiempo real el estado fisiológico de nuestros bosques. Son una pieza clave para mejorar su gestión y sostenibilidad en el actual contexto de cambio climático”, destaca Mónica Meijón, profesora titular de Fisiología Vegetal de la Universidad de Oviedo.

noviembre 07/2022 (SINC)

Referencias:

Valledor, L. et al. (2022). «Chloroplast proteomics reveals transgenerational cross-stress priming in Pinus radiata«. Environmental and Experimental Botany

Meijón, M. et al (2022). «Integrative analysis in Pinus revealed long‐term heat stress splicing memory«. The Plant Journal

Los resultados de esta investigación se han presentado en el Congreso de la Sociedad Americana para la Medicina Reproductiva (ASRM), celebrada en California, Estados Unidos, por el director de la Fundación IVI, Nicolás Garrido, supervisor del estudio.

Según el IVI, los avances en el ámbito de la medicina reproductiva son constantes, y permiten ofrecer a los pacientes cada vez mejores resultados en sus procesos, pero suelen enfocarse mayoritariamente en el factor femenino, y la infertilidad también afecta a los hombres.

Hasta ahora, la información bioquímica de los espermatozoides únicamente se había estudiado mediante técnicas invasivas. Gracias a este trabajo, se puede asociar de manera inocua un DNI único e inequívoco al espermatozoide y reconocerlo entre otros espermatozoides.

Ahora se puede saber los espermatozoides que llegan a blastocisto y así seleccionar los que presenten un perfil más adecuado, mejorando, en última instancia, los resultados de los tratamientos, ha explicado.

Se ha presentado otro estudio que da un paso más en los resultados alcanzados mediante esta disciplina y permite predecir la capacidad de un embrión desvitrificado para dar lugar a un bebé.

El coordinador del estudio, Marcos Meseguer, ha afirmado que durante los cinco años de estudio y aplicación de la Inteligencia Artificial a la selección embrionaria se han alcanzado resultados esperanzadores. Según este avance, en vez de introducir el embrión en una incubadora convencional para esperar el momento de transferirlo al útero materno tras su desvitrificación, como se hace generalmente, se coloca en el incubador cinematográfico EmbryoScope.

De esta manera, se obtiene una película del desarrollo embrionario que muestra cómo varía de aspecto el embrión durante las 4 horas en que permanece en la incubadora, y así han averiguado que, en función del comportamiento del embrión al descongelarse, se pueden conocer sus posibilidades de implantación mediante un algoritmo de IA de evaluación de su desarrollo durante este tiempo previo a su transferencia.

Con ello se mejora la capacidad diagnóstica y aumenta el grado de precisión a la hora de confirmar con mayor certidumbre las posibilidades de implantar que presenta cada embrión.

Las reticencias de los pacientes a la hora de realizarse un tratamiento con óvulos donados han sido y siguen siendo una constante en las consultas de reproducción asistida, según el IVI, de ahí que en los últimos años el instituto ha iniciado varias líneas de investigación respecto al ‘diálogo que se produce entre el embrión y su madre gestante, más allá de la genética’.

La epigenética demuestra que el ambiente uterino influye en gran medida en las primeras etapas del desarrollo embrionario, necesarias para que se produzca una correcta implantación y se lleve a cabo un embarazo a término, ha señalado Hortensia Ferrero, investigadora de la Fundación IVI.

Este es el punto de partida de un trabajo que ha sido premiado en el Congreso y cuyo objetivo es demostrar que el endometrio materno se comunica con el embrión antes de que este implante y dicha comunicación está implicada en procesos que participan en la receptividad del endometrio y desarrollo embrionario, necesarios para que se produzca una exitosa implantación.

‘Nuestros datos sugieren que el endometrio materno secreta vesículas que contienen micro reguladores de expresión génica (miRNA) que son internalizados por el embrión y modulan los procesos biológicos implicados en la implantación y el desarrollo temprano de este. Estos miRNA podrían ser indicadores de implantación, incluso ser útiles para mejorar las tasas de éxito de los tratamientos reproductivos’, añade.

octubre 27/2022 (EFE) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

¿Tenemos todos un doble en algún lugar? Las redes sociales han hecho que se compartan miles de fotografías que han puesto de manifiesto que el fenómeno de los ‘falsos gemelos’ —personas que se parecen sin tener ningún parentesco— es más frecuente de lo que se creía.

Ahora, un estudio publicado en la revista Cell Reports por el grupo de Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia, Josep Carreras, profesor de Investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, demuestra por primera vez cuál es la causa de que encontremos individuos casi idénticos en distintos lugares del mundo.

El equipo ha basado su trabajo en una colección de fotos de personas que se parecían, aunque no fueran familia, junto con un análisis de ADN. La investigación reveló que una fuerte similitud facial está asociada con variantes genéticas compartidas.

La existencia de estos dobles ha sido motivo de atención en las artes y en la cultura popular, pero nunca había sido abordada desde el punto de vista científico. “Lo que hemos hecho nosotros, es recopilar material biológico de estos individuos extremadamente parecidos —también llamados look-alike en inglés o doppelganger en alemán— para ver si encontrábamos una razón objetiva de su similitud”, dice Esteller.

Para llevarlo a cabo, los autores reclutaron a un grupo de dobles humanos a partir del trabajo fotográfico de François Brunelle, un artista canadiense que lleva fotografiando a personas que se asemejan en todo el mundo desde 1999. Y se centraron en las fotos de cabezas de parejas de individuos parecidos.

Algoritmos de reconocimiento facial y ADN de saliva

Luego, determinaron una medida objetiva del parecido de los pares de personas semejantes, utilizando tres algoritmos diferentes de reconocimiento facial.

Además, los participantes completaron un exhaustivo cuestionario biométrico y de estilo de vida y proporcionaron ADN de saliva para el análisis multiómico. “Este conjunto único de muestras nos ha permitido estudiar cómo la genómica, la epigenómica y la microbiómica pueden contribuir al parecido humano”, explica Esteller.

Según detalla el investigador a SINC, “primero las personas con parecidos razonables fueron sujetas a programas de reconocimiento facial que permitieron descubrir parejas de individuos que eran casi indistinguibles entre sí, y luego analizamos su secuencia de ADN, su perfil epigenético y su composición de microbios —microbioma—. Descubrimos que los dobles humanos comparten variaciones similares de su ADN, particularmente en lo que se refiere a genes involucrados en la formación de la boca, la nariz, los ojos, la barbilla y la frente”.

 “El principal hallazgo es que estas parejas de dobles sin parentesco comparten variantes genéticas —cambios en su ADN—, por eso, son tan parecidos, mientras que sus diferencias son debidas a la distinta composición de su epigenoma —la modificación química del material genético denominada metilación que regula la expresión de los genes— y al diferente contenido de bacterias y virus en sus cuerpos”, destaca el científico.

“Debido a que la población humana ha llegado ya a unos 7 900 millones de personas, es cada vez más probable que se produzcan estas repeticiones”, agrega Esteller.

Además, comenta que “resultó curioso comprobar que la semejanza de estas parejas de dobles no solo se ceñía a las características faciales, sino que afectaba a otras propiedades físicas —altura y peso—. También se extendía a ciertos rasgos del carácter y comportamiento, como el tabaquismo y la educación”.

Posibles aplicaciones en medicina forense y criminalista

Algunas limitaciones del estudio son el pequeño tamaño de la muestra, el uso de imágenes 2D en blanco y negro y el predominio de participantes europeos. A pesar de estas salvedades, los resultados pueden proporcionar una base molecular para futuras aplicaciones en diversos campos como la biomedicina, la evolución y la medicina forense.

“Nuestro trabajo abre muchas líneas de investigación, pero destacaría dos: primero, proporciona las bases para que mediante el análisis de la imagen y forma de la cara se puedan diagnosticar enfermedades genéticas; y segundo, permite, a partir de una muestra de ADN desconocida, reconstruir la cara de la persona a la que pertenece ese material genético, uno de los grandes deseos de la medicina forense y criminalística”, concluye Esteller.

agosto 25/2022 (SINC)

Referencia:

Joshi RS, Rigau, Manel Esteller et al. “Look-alike humans identified by facial recognition algorithms show genetic similarities”. Cell Reports. Volume 40, Issue 8, 2022, 111257, ISSN 2211-1247,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111257

Los científicos se preguntan desde hace tiempo por las causas de los trastornos inmunitarios en solo uno de dos gemelos idénticos, ya que sus genes son iguales.

Ahora, un nuevo estudio del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido) y otros colaboradores revela que la respuesta se encuentra tanto en las alteraciones de la comunicación entre células inmunitarias como en el epigenoma, el conjunto de procesos biológicos que regulan el funcionamiento de nuestros genes.

El trabajo, que se publica  en Nature Communications, es el primer atlas celular que clasifica la inmunodeficiencia variable común (IDCV) a la resolución de célula única. Los investigadores descubrieron que los ‘problemas de comunicación’ resultantes de los defectos en los linfocitos B y otros tipos de células del sistema inmunitario perjudicaban su respuesta. Esto abre una serie de vías prometedoras para los tratamientos epigenéticos. Además, los científicos también identificaron importantes defectos en el epigenoma.

La inmunodeficiencia común variable engloba una serie de trastornos inmunitarios causados por una capacidad reducida para producir anticuerpos protectores.

La IDCV engloba una serie de trastornos inmunitarios causados por una capacidad reducida para producir anticuerpos protectores, lo que deja al individuo vulnerable a infecciones persistentes o repetidas. Estos individuos suelen tener niveles bajos de inmunoglobulina, − es decir, de anticuerpos − ,debido a problemas con las células B que los crean.

Aunque los gemelos idénticos comparten el mismo genoma, la mayoría nacerá con un pequeño número de diferencias genéticas y epigenéticas, y esas variaciones aumentarán a lo largo de su vida. Sin embargo, cuando un gemelo experimenta un problema de salud que su hermano no tiene, en la mayoría de los casos las disparidades genéticas por sí solas no pueden explicar por qué ha ocurrido.

Alrededor del 20 % de los casos de IDCV pueden atribuirse a un defecto en un gen asociado a la enfermedad. Eso significa que cuatro de cada cinco casos quedan en gran medida sin explicación, por eso, los científicos han predicho que deben intervenir otros factores. Así lo confirma un estudio reciente, que relaciona la IDCV con la metilación del ADN, un proceso epigenético que aumenta o disminuye el nivel de activación de un determinado gen.

Factores epigenéticos

En este nuevo trabajo, los investigadores generaron datos con resolución celular para investigar los factores epigenéticos implicados en la IDCV. Para ello, se tomaron muestras de una pareja de gemelos idénticos, de los cuales solamente uno padecía la enfermedad, así como de un grupo más amplio de pacientes de la enfermedad y de individuos sanos.

La comunicación entre células es necesaria para que el sistema inmunitario funcione con normalidad

El análisis de los gemelos idénticos descubrió que no solo el hermano con IDCV tenía menos células B, sino que los defectos de las células B daban lugar a problemas epigenéticos de metilación del ADN, accesibilidad de la cromatina, − material del que están compuestos los cromosomas, y que consiste en ADN y proteínas −, y defectos transcripcionales en las propias células B de memoria. Además, los investigadores descubrieron grandes fallos en la comunicación entre células, necesaria para que el sistema inmunitario funcione con normalidad.

“El sistema inmunitario humano no es una entidad estática y la comunicación entre sus células es vital para que funcione eficazmente. Podemos ver en los individuos sanos cómo se comunican las células entre sí y, a partir de ahí, identificar dónde se rompe la comunicación en los individuos con inmunodeficiencia variable común. Esta comunicación es fundamental para definir la capacidad de las células B de madurar y producir anticuerpos”, indica Javier Rodríguez-Ubreva, primer autor del estudio y científico en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

En busca de nuevos tratamientos 

Los investigadores compararon los cambios epigenéticos y los problemas de comunicación detectados en el gemelo que padece la IDCV con una cohorte más amplia y descubrieron que los problemas eran los mismos, lo que proporciona un modelo sólido para caracterizar la enfermedad.

“Este es el primero de muchos estudios que analizarán la inmunodeficiencia variable común y otras inmunodeficiencias primarias en el intento de identificar nuevas terapias para tratar estos trastornos. Ya disponemos de opciones viables, como la terapia de sustitución de inmunoglobulinas, que espero puedan adaptarse para tratar los defectos específicos de las células B que hemos identificado aquí”, señala Esteban Ballestar, autor principal del trabajo.

Los problemas detectados en el gemelo que padece la IDCV coincidían con los de una cohorte más amplia, lo que proporciona un modelo sólido para caracterizar la enfermedad

Además de la terapia de sustitución de inmunoglobulinas, los fármacos epigenéticos también pueden utilizarse para tratar los trastornos inmunitarios, y los resultados de este estudio ponen de relieve una serie de vías biológicas que merecen ser investigadas en busca de nuevas dianas farmacológicas.

“Este es el primer atlas celular que clasifica las inmunodeficiencias primarias variables comunes y será una valiosa contribución a la iniciativa del Atlas Celular Humano para cartografiar todos los tipos de células del cuerpo humano.Muestra la rapidez con la que estos datos pueden aplicarse para comprender mejor los problemas de salud específicos y abrir nuevas vías de tratamiento”, concluye Roser Vento-Tormo, investigadora del Instituto Wellcome Sanger y autora principal.

abril 10/2022 (SINC)

Referencia: 

Rodríguez-Ubreva et al. (2022). “Single-Cell Atlas of Common Variable Immunodeficiency reveals germinal center-associated epigenetic dysregulation in B cell responses”. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29450-x

La exposición al humo de tabaco durante el embarazo y la primera infancia se asocia con una aceleración del envejecimiento biológico, lo cual se relaciona a su vez con un mayor riesgo de enfermedades metabólicas, cardiovasculares o neurodegenerativas. Lo mismo ocurre con la exposición al hollín o carbono negro dentro del domicilio.

Así revela un análisis liderado por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundación “la Caixa”. Se trata del primer estudio que evalúa asociaciones entre un gran número de factores ambientales en la infancia temprana y la edad epigenética en población infantil.

La exposición al humo de tabaco durante el embarazo y la primera infancia se asocia con una aceleración del envejecimiento biológico, lo cual se relaciona a su vez con un mayor riesgo de enfermedades metabólicas, cardiovasculares o neurodegenerativas

A escala celular, el envejecimiento es un proceso continuo que comienza desde los primeros años de vida. Se puede medir gracias a relojes epigenéticos, que analizan los niveles de metilación del ADN en ciertas regiones de nuestro genoma para inferir la edad biológica de una persona.

“El reloj epigenético permite evaluar si la edad biológica de un individuo es mayor o menor que su edad cronológica”, explica Mariona Bustamante, investigadora de ISGlobal y última autora del estudio. Algunos estudios indican una asociación entre una aceleración en el envejecimiento epigenético y ciertas exposiciones ambientales, pero la mayoría se hicieron en adultos y se centran en un solo tipo de exposición.

En el nuevo trabajo, el equipo liderado por Bustamante investigó por primera vez la asociación entre el exposoma en edad temprana (83 exposiciones ambientales en el periodo prenatal y 103 en los primeros años de vida) y la edad epigenética de 1.173 niñas y niños entre 6 y 11 años del proyecto HELIX, que comprende seis cohortes de nacimiento en seis países europeos, como España.

Resultados importantes, pero sin causalidad

El equipo encontró que la exposición al humo de tabaco proveniente de la madre durante el embarazo se asocia con una aceleración en el envejecimiento epigenético. En cuanto al exposoma postnatal, el análisis mostró asociación con dos exposiciones: el humo de tabaco de padres fumadores y niveles de hollín en el domicilio, un contaminante del aire que resulta de la combustión incompleta de carburantes (y que se mide indirectamente por la absorbancia de partículas en suspensión).

Curiosamente, otras dos variables se asociaron con una reducción en el envejecimiento biológico: el pesticida orgánico DMDTP y un contaminante orgánico persistente (bifenilo policlorado-138).

Estas asociaciones no demuestran causalidad, pero se podrán establecer políticas de salud para reducir ciertas exposiciones ambientales y promover un “envejecimiento saludable” desde las primeras etapas de la vida

“Necesitamos investigar más a fondo para entender estos resultados, pero el primero podría explicarse por un mayor consumo de frutas y verduras, mientras que el segundo podría explicarse por su correlación con el índice de masa corporal”, valora Paula de Prado-Bert, primera autora del estudio.

“La asociación entre edad epigenética y exposición al humo del tabaco durante el embarazo y los primeros años de vida concuerda con resultados previos obtenidos en la población adulta”, señala Bustamante. Las modificaciones epigenéticas podrían afectar vías implicadas en la inflamación, la eliminación de toxinas y el ciclo celular, con un impacto posterior en la salud.

Ciertamente, estas asociaciones no demuestran una causalidad, pero este y futuros estudios del exposoma en los primeros años podrán establecer políticas de salud para reducir ciertas exposiciones ambientales y promover un “envejecimiento saludable” desde las primeras etapas de la vida.

septiembre 15/2021 (SINC)

Referencia:

De Prado-Bert P, Ruiz-Arenas C, Vives-Usano M et al. The early-life exposome and epigenetic age acceleration in children. Environment International. June 2021

El estudio, en el que han participado 32 científicos de 16 instituciones y 6 países diferentes, ha sido publicado en la revista Nature Cancer.

Coordinado por Iñaki Martín-Subero, investigador ICREA en el IDIBAPS, analiza si la historia pasada del crecimiento del tumor podría predecir su crecimiento futuro y, por tanto, el comportamiento clínico de los pacientes.

La historia pasada del crecimiento del tumor podría predecir su crecimiento futuro y, por tanto, el comportamiento clínico de los pacientes

Recientemente, estudios científicos han revelado que la epigenética no solo es la ciencia que estudia los interruptores que activan o silencian los genes, sino que también tiene una función de memoria celular.

Según Martin-Subero, “se podría decir que el genoma está compuesto por dos tipos de libros, el abierto que contiene los genes activos y el cerrado con los genes que permanecen silenciados. Hemos observado que los cambios epigenéticos que tienen lugar en el libro cerrado del genoma guardan una memoria oculta del crecimiento celular pasado”.

Los investigadores han estudiado en detalle las alteraciones epigenéticas en más de 2 000 pacientes con diferentes tipos de leucemias y linfomas, y han descubierto que cada vez que las células se reproducen van escribiendo pequeñas marcas en el libro cerrado del genoma. Cuanto más se dividen las células, más marcas se acumulan.

Martí Duran-Ferrer, primer autor del trabajo, comenta cómo “dado que los cambios epigenéticos asociados al crecimiento celular son acumulativos, hemos podido desarrollar un reloj epigenético que refleja cuanto se han multiplicado las células en el pasado. Si este reloj ha avanzado mucho en el pasado tenderá a avanzar también en el futuro, lo que se asocia directamente con determinadas mutaciones genéticas y la agresividad clínica en los pacientes”.

Mejorar el manejo del cáncer

Hasta la fecha, los cambios epigenéticos en el libro cerrado del genoma se consideraban acompañantes silenciosos del proceso de transformación tumoral, sin ninguna implicación clínica. “Nuestro estudio indica que los cambios epigenéticos acumulados en el libro cerrado del genoma de los tumores son importantes, ya que predicen el comportamiento clínico futuro de los pacientes. Las células de cáncer escriben una gran parte de su historia en este libro cerrado”, afirma Martín-Subero.

Todavía queda camino por recorrer para que este reloj epigenético pueda aplicarse directamente en la práctica clínica, pero podría ayudar con estrategias de tratamiento más acordes al riesgo biológico del tumor

Para los autores, todavía queda camino por recorrer para que este reloj epigenético pueda aplicarse directamente en la clínica. Sin embargo, la robustez de los datos sugiere que este reloj molecular podría ayudar a definir estrategias de tratamiento más acordes con el riesgo biológico del tumor.

“Este estudio presenta una visión novedosa sobre como anticipar el comportamiento clínico de los pacientes con cáncer linfoide y tiene un gran potencial de convertirse en una variable importante para el manejo clínico del cáncer en la era de la medicina personalizada”, concluye Elías Campo, director del IDIBAPS y de Investigación del Clínic.

 noviembe 08/2020 (SINC)

Referencia:

Duran-Ferrer M, Clot G, Nadeu F, Beekman R, Baumann T, Nordlund J, Marincevic-Zuniga Y, Lönnerholm G, Rivas-Delgado A, Martin S, Ordoñez R, Castellano G, Kulis M, Queirós A, Lee ST, Wiemels J, Royo R, Puiggrós M, Lu Y, Gine E, Beà S, Jares P, Agirre X, Prosper F, López-Otín C, Puente XS, Oakes CC, Zenz T, Delgado J, López-Guillermo A, Campo E, Martin-Subero JI.: The proliferative history shapes the DNA methylome of B-cell tumors and predicts clinical outcome. Nature Cancer 2020.

Antes de que se descubrieran las primeras mutaciones en oncogenes en el cáncer humano a principios de los 80, la década de 1970 aportó los primeros datos que sugerían alteraciones del material genético en los tumores. En este contexto, la revista Nature publicó en 1975 la existencia de una alteración específica de la célula transformada: a un ARN encargado de llevar un aminoácido para construir las proteínas (ARN de transferencia) le faltaba una pieza, el enigmático nucleótido “Y”.

Después de esa observación, el más absoluto silencio y desconocimiento ha reinado durante cuarenta y cinco años sobre las causas y consecuencias de no poseer la base correcta en ese ARN.

En un artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS),  por el grupo de Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, se resuelve este misterio describiendo que en las células cancerosas se inactiva epigenéticamente la proteína que genera el nucleótido “Y”, originando tumores pequeños, pero altamente agresivos.

Desde el descubrimiento original de 1975 ha existido mucho trabajo bioquímico para caracterizar las enzimas implicadas en los diferentes pasos que llevan al deseado nucleótido “Y”, una guanina hipermodificada, pero sin conectar esta caracterización con su defecto en la biología tumoral. Nosotros hemos construido el puente entre estos dos mundos al demostrar que el silenciamiento epigenético del gen TYW2 es la causa de la pérdida del esquivo nucleótido “Y”, explica Esteller.

Avance para el cáncer de colon, estómago y útero

El bloqueo epigenético del gen TYW2 ocurre principalmente en cáncer de colon, estómago y útero y tiene consecuencias indeseables para una célula sana: el ARN que envía la señal para producir proteínas empieza a acumular errores y la célula adquiere un aspecto distinto, alejado del epitelio normal, denominado mesenquimal y que se asocia con la aparición de metástasis.

En este sentido, cuando estudiamos pacientes con cáncer de colon en estadios precoces, la lesión epigenética de TYW2 y la pérdida del nucleótido “Y” se asocia a aquellos tumores que, aunque de tamaño pequeño, ya comportan una menor supervivencia de la persona. Nos gustaría explorar ahora la forma de devolver la actividad del gen TYW2 y restituir la añorada pieza “Y” en el cáncer, para poder cerrar el ciclo de esta historia que se inició de forma tan brillante en 1975, en los albores de la biología molecular moderna”, concluye el investigador.

agosto 16/2020 (SINC)

 Referencia:

Esteller M et al. Epigenetic Loss of the tRNA-Modifying Enzyme TYW2 Induces Ribosome Frameshifts in Colon Cancer. PNAS

El mantenimiento de la identidad de las neuronas a lo largo de la vida –o lo que es lo mismo, de su aspecto y funciones características– depende de dos proteínas denominadas CBP y P300, según acaba de descubrir un equipo liderado por Ángel Barco, experto del Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC), en Alicante.

Las proteínas CBP y P300 son los dos únicos miembros de la familia de las acetiltransferasas de lisina tipo 3 (KAT3). Actúan a nivel epigenético, es decir, introduciendo modificaciones químicas en el ADN sin alterar su secuencia, lo que permite aumentar la expresión de determinados genes.

La eliminación conjunta de ambas proteínas conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos, retracción de las dendritas y reducción de la actividad eléctrica de las neuronas

Este trabajo, publicado en Nature Communications, demuestra cómo al eliminar simultáneamente a CBP y p300 en el cerebro de ratones, las neuronas pierden en pocos días sus conexiones sinápticas y su capacidad de responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del cerebro.

En ausencia de estas dos proteínas, las neuronas pasan a un estado indiferenciado, a “una especie de limbo celular”, pero no mueren. “Nos sorprendió que las células siguieran vivas. Esto se debe a que el programa de supervivencia celular, que llevan a cabo otros genes llamados de mantenimiento, no depende de las proteínas CBP y p300”, explica Barco.

Los investigadores apuntan cómo la eliminación conjunta de ambas proteínas –en las neuronas excitadoras del cerebro anterior de ratones adultos– conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia), retracción de las dendritas y reducción de la actividad eléctrica de las neuronas. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la regulación de los genes de las neuronas.

Cada tipo de célula del organismo tiene un patrón de expresión génica característico que determina su identidad y permite la existencia de la diversidad de tejidos y órganos. “Gracias a que expresan distintos genes, una neurona tiene unas características y realiza unas funciones distintas de un hepatocito en el hígado o un leucocito en la sangre”, aclara.

Cuestiones resueltas

Uno de los grandes interrogantes era cómo mantienen las células su identidad de una generación a la siguiente. Y en el caso de las neuronas, a lo largo de toda la vida, ya que estas células del cerebro no se dividen para dar lugar a otras nuevas, salvo un número muy reducido de ellas, localizado en lugares muy concretos del cerebro.

Lo que sí se sabía con anterioridad es que las proteínas CBP y P300 participan activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Así, este trabajo revela que estas dos proteínas son también las responsables de que esa identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de las neuronas.

“Este estudio identifica a CBP y p300 como salvaguardias clave del destino celular y proporciona una visión esencial sobre cómo se preserva la identidad neuronal a lo largo de toda la vida”, detalla el experto

“Hasta ahora no conocíamos qué hace que una neurona siga siendo una neurona durante toda la vida del individuo. Este estudio identifica de manera concluyente a las acetiltransferasas de lisina CBP y p300 como salvaguardias clave del destino celular y proporciona una visión esencial sobre cómo se preserva la identidad neuronal a lo largo de toda la vida”, detalla el experto.

Se sabe desde hace tiempo que estas dos proteínas están vinculadas a algunos cánceres. Además, cuando los genes que codifican para una de ellas (CBP, y en menor medida p300) están mutados, da lugar al síndrome de Rubinstein-Taybi, asociado a discapacidad intelectual y a comportamientos del espectro autista.

Estas proteínas también podrían tener un papel importante en el envejecimiento. “Creemos que el envejecimiento y las patologías asociadas al mismo tienen que ver con un deterioro del epigenoma y una pérdida parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas”, concluye Barco.

mayo 26/2020 (SINC)

Ahora, un nuevo artículo describe una lesión epigenética que en tumores humanos es responsable de originar esta vía alterada para que el cáncer obtenga energía.

El trabajo, publicado en la Journal of Clinical Investigation Insight, es una investigación más del grupo de Manel Esteller, catedrático de Genética de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, investigador ICREA, coordinador del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del IDIBELL, y director electo del Instituto de Investigación Josep Carreras.

«Se ha descubierto que los tumores escamosos, como los de la cabeza, cuello, esófago y cérvix, presentan pérdida de la actividad del gen SVIP, cuya función habitual es evitar la degradación de proteínas importantes para el equilibrio celular. El defecto en la función del gen SVIP provoca que se destruya la maquinaria metabólica que permite el uso fisiológico de la glucosa para obtener energía de forma pausada y controlada, y que finalmente es sustituida por una especie de fast food molecular que obtiene energía barata para la célula tumoral», explica Esteller.

«También hemos observado que los pacientes que presentan este cambio metabólico muestran una supervivencia más corta», continúa Manel Esteller. Sin embargo, la adicción de las células cancerosas a la glucosa también podría ser su punto débil.

Según el experto, «los resultados preclínicos muestran que los pacientes con el defecto epigenético del gen SVIP son más sensibles a fármacos dirigidos contra el receptor de glucosa, los cuales bloquean la entrada de esta molécula y causan una especie de síndrome de abstinencia del tumor que inhibe su crecimiento».

En el nuevo trabajo, cuyos autores principales son los investigadores Pere Llinàs-Arias y Margalida Rosselló-Tortella (IDIBELL), también han participado Marta Cascante y Sílvia Marín, de la Facultad de Biología de la UB, el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD); Antonio Zorzano, de la Facultad de Biología de la UB, el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), y Juan P. Muñoz (Facultad de Biología UB, IRB Barcelona y CIBERDEM), entre otros.
marzo 22/2019 (agenciasinc.es)

Una de cada tres personas del mundo occidental sufrirá algún tipo de cáncer. Una enfermedad que hasta hace no mucho suponía la muerte del 80 % de los pacientes. Esta es una tendencia que en los últimos años se está logrando revertir y actualmente la tasa de supervivencia ya se encuentra en un 60 %

 En este logro ha influido sin duda el trabajo de instituciones como el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y su programa de epigenética y biología del cáncer, al frente del cual se encuentra Manel Esteller. Sus trabajos están permitiendo mejorar las técnicas de diagnóstico y los tratamientos, así como entender mejor los mecanismos que desarrollan los tumores.

Para llevar a cabo este trabajo de investigación es necesaria la implicación tanto de los organismos públicos como de entidades privadas y así lo recalca el propio Esteller. En este sentido se enmarca, sin ir más lejos, la colaboración con la Fundación Bancaria La Caixa para un estudio sobre la predicción epigenética de la respuesta a fármacos en pacientes de cáncer que ya no responden a tratamientos estándar.

El estudio se encuentra actualmente en la fase de desarrollo tecnológico de la prueba y hasta el año que viene no empezará, con la inclusión de algunos pacientes para comprobar en muestras reales si las pruebas de detección funcionan. El próximo año se comenzará a reclutar pacientes para estudiar una prueba de predicción epigenética de respuesta a fármacos en pacientes con cáncer refractario

Pero el trabajo del Idibell es mucho más amplio y algunas de sus líneas de investigación ya están ofreciendo resultados. Por ejemplo, este verano han desarrollado una prueba para identificar en pacientes con metástasis cuál ha sido el tumor primario. Hasta la fecha, en aquellos pacientes cuyo primer diagnóstico incluía tumores en más de una localización podía haber problemas para saber de dónde venía originalmente la enfermedad. Esto dificultaba poder aplicarles un tratamiento adecuado, reduciendo sus posibilidades de supervivencia.

El hecho de que el tumor primario y la metástasis se parezcan mucho a nivel genético es lo que dificultaba su diferenciación. Sin embargo, a nivel epigenético las diferencias son mayores y esto es lo que investigaciones como ésta pretenden explotar en la lucha contra la metástasis, que supone un 90 % de las muertes por cáncer.

Gran revolución

No fue hasta finales de los años noventa cuando la epigenética moderna empezó a desarrollarse. En pocos años ha logrado demostrar su importancia en diversas enfermedades humanas, entre ellas el cáncer. Si en la genética se estudian las mutaciones del ADN, la epigenética trata de cómo se regula y se controla ese ADN.

La epigenética es una nueva dimensión de la biología del cáncer que no había sido tenida en cuenta hasta muy recientemente y que hoy en día está mucho más implantada

Las investigaciones desarrolladas han permitido saber que los cánceres no sólo mutan, sino que también alteran la forma en que regulan su material genético. Y esto ha servido para comprender por qué aparecen los tumores, para diseñar marcadores de enfermedad y también terapias basadas en la epigenética.

Se trata de una nueva dimensión de la biología del cáncer que no había sido tenida en cuenta hasta muy recientemente. Hoy ya está más implantada y, por ejemplo, aparte de esta prueba de diagnóstico de tumores de origen desconocido que ha desarrollado el Idibell, también se usa en hospitales otra herramienta que ayuda a determinar qué fármaco es el mejor para el tratamiento del glioma.

Además, ya hay cinco fármacos epigenéticos que tienen utilidad en varios subtipos de leucemias y linfomas.

Con la investigación actual en el campo de la epigenética, se busca además bajar la toxicidad asociada a la quimioterapia clásica. No es tan solo una cuestión de tratamientos que no funcionaban porque no se sabía que el tumor tenía alteraciones que lo hacían resistente, sino de otros que funcionan, pero dañan mucho a otras células normales.

La estrategia ahora se centra en intentar buscar lesiones que sólo estén presentes en el tumor y no en la célula sana. A partir de ahí, desarrollar fármacos que sirvan para aprovechar esa lesión y no afecten al resto de células.

Es un nuevo camino por recorrer, pero Esteller lo considera prometedor. Cada año la cifra de pacientes que sobreviven al cáncer es mayor. La idea es que en los próximos quince años se llegue a un 80 % de curaciones. En algunos tumores se ha alcanzado ya la remisión completa, como es el caso de determinados linfomas o melanomas. En el cáncer de mama y de colon también se ha avanzado mucho. Pero otros se resisten, como el de pulmón, páncreas o cerebro. Es en estos donde Esteller cree que la epigenética puede ser útil, al desarrollar una medicina más personalizada que ayude a mejorar el pronóstico en casos donde los tratamientos convencionales fallan.

octubre 03/ 2016 (Diario Médico)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/10/05/la-epigenetica-arma-con-gran-potencial-para-combatir-el-cancer/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/10/01/identifican-una-nueva-diana-terapeutica-en-cancer-de-higado/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/10/01/identifican-una-nueva-diana-terapeutica-en-cancer-de-higado/#comments Sat, 01 Oct 2016 06:02:00 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=53572 Investigadores de Cataluña han descrito un mecanismo epigenético responsable de la activación de un receptor celular en carcinoma hepatocelular, el factor IGF2, con muestras de 228 pacientes.

Esta alteración está presente en un 15 % de los tumores; un anticuerpo monoclonal la bloquea de forma efectiva y frena la progresión del tumor en modelos animales.

Científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han identificado el primer epi-driver en cáncer de hígado, un tipo de alteración epigenética en el gen IGF2 que hace que los tumores crezcan. En el estudio, publicado en la revista Gastroenterology , describen cómo esta alteración está presente en un 15 % de los tumores y que un anticuerpo monoclonal la bloquea de forma efectiva y frena la progresión del tumor en modelos animales.

El cáncer de hígado es la segunda causa de muerte por tumor en todo el mundo y tiene un incidencia de 850 000 nuevos casos cada año. El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tipo de cáncer de hígado más frecuente y, aunque se han puesto en marcha programas de vigilancia para pacientes con alto riesgo de desarrollar este tipo de tumor, la mayoría de ellos todavía se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad.

En estos casos las opciones de tratamiento son muy limitadas y solo un fármaco, sorafenib, ha demostrado su eficacia. Es por ello que existe una gran necesidad de encontrar nuevas dianas moleculares y tratamientos para el HCC.

El cáncer de hígado es la segunda causa de muerte por tumor en todo el mundo y tiene un incidencia de 850 000 nuevos casos cada año

Este trabajo, coordinado por Josep M. Llovet, profesor ICREA, jefe del grupo IDIBAPS de Investigación traslacional en oncología hepática y director del Liver Cancer Program en la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nueva York, Estados Unidos), tiene a Iris Martínez-Quetglas y a Roser Pinyol, investigadoras del mismo equipo, como primeras firmantes.

«Hasta ahora no se había encontrado ningún epi-driver en cáncer de hígado. Se trata de un oncogén que no tiene mutaciones genéticas, sino que tiene alteraciones en el epigenoma, es decir, en aquello que modifica la expresión de los genes pero sin alterar la cadena de ADN», explica Josep M. Llovet.

Los investigadores han descrito un mecanismo epigenético que es el responsable de la activación de un receptor celular en HCC, el insulin-like growth factor (IGF2), con muestras de 228 pacientes.

«En este caso concreto, hemos visto que este epi-driver tiene una metilación (la principal alteración epigenética) inferior a la habitual, que está presente en el 15% de los pacientes con HCC y que su sobreexpresión es muy elevada, 20 veces superior a la de las células sanas», añade.

Potencial tratamiento

El equipo de investigadores también ha demostrado, en modelos animales transgénicos, que el gen hace crecer el tumor de forma significativa y ha demostrado la capacidad de un anticuerpo monoclonal dirigido contra este epi-driver para reducir la proliferación de las células tumorales y frenar la progresión del cáncer.

Se trataría, pues, de un potencial tratamiento para aquellos pacientes que presentan esta alteración. «En este estudio hemos encontrado un biomarcador capaz de reconocer grupos de pacientes en cáncer de hígado que se puedan beneficiar de un tratamiento concreto. Así, abrimos una nueva vía hacia la medicina de precisión», concluye Llovet.

septiembre 29/ 2016  (SINC)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2016/10/01/identifican-una-nueva-diana-terapeutica-en-cancer-de-higado/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/08/11/alteraciones-en-un-solo-gen-podrian-indicar-el-riesgo-de-intento-de-suicidio-2/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/08/11/alteraciones-en-un-solo-gen-podrian-indicar-el-riesgo-de-intento-de-suicidio-2/#comments Mon, 11 Aug 2014 06:04:10 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=35577 La predicción biológica del suicidio es un tema cargado de polémica. Ahora, un equipo de investigadores de EE UU ha descrito una mutación en un solo gen humano, que podría detectarse con un simple análisis de sangre, y que está relacionado con las reacciones ante el estrés. Estudios más amplios tendrán que confirmar si se trata de una prueba válida para prevenir intentos de suicidio.

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins (EE UU) han descubierto una alteración química en un solo gen humano relacionado con las reacciones de estrés que, si se confirma en posteriores estudios, podría dar a los médicos la herramienta para predecir de forma fiable el riesgo de intento de suicidio de una persona medainte un análisis de sangre .

El descubrimiento, publicado en The American Journal of Psychiatry (doi:10.1176/appi.ajp.2014.14010008 ), indica que los cambios en un gen, involucrado en la respuesta del cerebro a las hormonas del estrés, desempeñan un papel importante en la reacción a la tensión de la vida cotidiana que podría desembocar en pensamientos y comportamientos suicidas.

«El suicidio es un problema de salud pública evitable, pero estamos bloqueados en su prevención porque no tenemos una forma consistente para predecir qué  personas son las que tienen mayor riesgo de quitarse la vida», explica Zachary Kaminsky, profesor de la Johns Hopkins y autor principal del estudio.

«Con una prueba como esta podremos ser capaces de reducir las tasas de suicidio mediante la identificación de las personas más vulnerables y así poder intervenir con suficiente antelación para evitar una catástrofe», añade.

Kaminsky y sus colegas se centraron en una mutación genética en un gen conocido como SKA2, que se expresa en la corteza prefrontal del cerebro, implicada en la inhibición de pensamientos negativos y en el control del comportamiento impulsivo.

Al observar muestras de cerebro de individuos con trastornos mentales y sanos, los científicos encontraron que, en las muestras de personas que habían muerto por suicidio, los niveles de SKA2 se redujeron significativamente.

Los autores señalan que los cambios en el gen SKA2 desempeñan un papel importante en la reacción al estrés que podría provocar comportamientos suicidas

Los expertos encontraron en algunos sujetos una modificación epigenética que altera la forma en la que el gen SKA2 funcionó sin cambiar la secuencia de ADN subyacente a este gen. Dicha modificación, añade químicos llamados grupos metilo al gen. Así, los niveles más altos de metilación fueron encontrados en los mismos sujetos del estudio que se habían suicidado.

Útil para la prevención

Los investigadores analizaron tres conjuntos diferentes de muestras de sangre, el más grande con 325 participantes, en los que encontraron que los aumentos de metilación en SKA2 eran similares en individuos con pensamientos o intentos de suicidio.

Luego diseñaron un modelo que predijo cuál de los participantes estaba experimentando pensamientos suicidas o había intentado suicidarse con un 80 % de certeza. Es más, las personas con el riesgo más grave de suicidio fueron pronosticadas con un 90 % de fiabilidad.

Kaminsky indica que una prueba basada en estos resultados podría ser utilizada para predecir futuros intentos de suicidio en las personas con algún tipo de trastorno, para restringir los riesgos o tomar decisiones relativas a la intensidad de intervención.

«Necesitamos estudiar estos datos en una muestra más grande, pero creemos que podríamos ser capaces de monitorizar la sangre para identificar personas en riesgo de suicidio», concluye
julio 30/2014 (SINC)

Jerry Guintivano,  Tori Brown,  Alison Newcomer, Marcus Jones,  Olivia Cox, Brion S. Maher. Identification and Replication of a Combined Epigenetic and Genetic Biomarker Predicting Suicide and Suicidal Behaviors Am J Psychiatry 2014.

El grupo Genética y trastornos del comportamiento del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC) y la Universidad de Córdoba ha analizado los efectos de la testosterona en el comportamiento del gusano Caenorhabditis elegans.

El interés de este estudio se debe a la existencia de investigaciones previas que establecen una relación directa entre la exposición durante el desarrollo prenatal a altos niveles de testosterona y el riesgo de desarrollar rasgos de conducta autista. Las personas diagnosticadas con trastornos del espectro autista (TEA) presentan dos tipos de síntomas bien definidos: déficits persistentes de comunicación e interacción social y patrones restringidos y repetitivos de comportamiento, actividades o intereses.

En la investigación, publicada en Frontiers in Cellular Neuroscience (doi: 10.3389/fncel.2014.00069.), los científicos han obtenido dos resultados fundamentales. Por una parte, han localizado un gen en C. elegans (denominado nhr-69) que actúa como receptor de la testosterona. Y por otra, han demostrado que esta hormona masculina produce efectos en el nematodo a través de mecanismos epigenéticos, es decir, que no afectan a la secuencia de ADN en los genes, pero sí influyen de forma estable en su expresión.

Se trataría de “cambios estables en la expresión génica por la interacción de factores ambientales y el genoma”, según indica Manuel Ruiz Rubio, responsable del equipo.

Ensayos con C. elegans

El grupo de investigación del IMIBIC ha sido pionero en el empleo de Caenorhabditis elegans como sistema experimental para analizar in vivo mecanismos neurobiológicos básicos implicados en el autismo. La principal ventaja que ofrece este gusano es su simplicidad: su organismo mide aproximadamente un milímetro, cuenta con 302 neuronas y 959 células somáticas. “Además, más del 80% de sus proteínas son homólogas a las humanas”, señala Ruiz.

Para realizar los ensayos han hecho crecer a los gusanos en presencia de testosterona en placas de Petri, donde tiene lugar todo el proceso de desarrollo de los nematodos en experimentación. A partir de ahí, han analizado dos tipos de comportamiento. El primero es de tipo mecanosensor y consiste en «golpear» al gusano con un pelo de ceja, cinco veces en su parte delantera y cinco en su parte trasera. La respuesta «normal» en ausencia de testosterona es retroceder cuando se le golpea delante, y avanzar cuando se le golpea detrás, en el 100% de las ocasiones. En individuos que han crecido en presencia de la hormona masculina se produce una disfunción del sistema nervioso, ya que esta respuesta se reduce entre un 20 y un 30% .

En el segundo ensayo se ha analizado una conducta que se produce en el gusano de manera involuntaria: el bombeo faríngeo, que ocurre de manera continua y posibilita su alimentación. “Sería como el funcionamiento de nuestro corazón”, señala el responsable del estudio. En ausencia de testosterona, ocurren casi 300 bombeos por minuto, pero en presencia de la hormona, el número de pulsos disminuye a unos 250.

Cómo actúa la testosterona

Los ensayos realizados permiten establecer un modelo experimental de gran simplicidad para estudiar cómo actúa la testosterona sobre el sistema nervioso. Se sabe que en humanos la hormona masculina interacciona en la célula con un receptor de andrógenos (una proteína) y después entra en el núcleo celular alterando la expresión génica. Por esta razón los investigadores buscaron en el gusano si existían genes homólogos al receptor de andrógenos humano. Encontraron varios genes en el genoma de C. elegans que tenían homología.

Al utilizar mutantes de C. elegans («gusanos» que carecen funcionalmente de cada uno de estos genes) descubrieron que el gen nhr-69 era necesario para que se observara el efecto de la testosterona en su comportamiento. Por tanto, este gen del nematodo sería el responsable de codificar el receptor capaz de interaccionar con la testosterona. Este resultado abre una vía de investigación para conocer en profundidad qué función cumple este gen para alterar el comportamiento y establecer paralelismos en los mecanismos de acción en el genoma humano.

Otra de las conclusiones es que la testosterona actúa mediante un mecanismo epigenético, es decir, provoca cambios estables en la expresión génica. Para demostrarlo, los investigadores expusieron a una generación de ejemplares de C.elegans a testosterona. Una vez que los nematodos habían crecido en presencia de la hormona, la siguiente generación se hizo crecer en un medio libre de testosterona. Se observó que el comportamiento de estos gusanos continuaba alterado. Esto ocurría hasta la cuarta generación. Este resultado es interesante porque da una pista de los mecanismos moleculares por los que actuaría la hormona. En humanos también hay indicios de que la testosterona puede estar relacionada con mecanismos epigenéticos.

Sobre el autismo

Según la última versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5), de la Asociación de Psiquiatras Americanos, el autismo se define como un trastorno caracterizado por dos tipos de síntomas: déficits persistentes de comunicación e interacción social y patrones restringidos y repetitivos de comportamiento, actividades o intereses.

No obstante, las personas con TEA presentan otros síntomas, que no son los mismos en todos los casos, ni ocurren con la misma intensidad. También existe una gran variabilidad en el cociente intelectual y en la capacidad de articular el lenguaje.

Respecto de sus causas, aunque los estudios con gemelos monocigóticos apuntan a que son predominantemente de origen genético, pueden existir tanto factores ambientales como factores epigenéticos implicados. “Conocer las causas y los mecanismos a nivel molecular que subyacen en estos trastornos es fundamental para poder encontrar las terapias adecuadas”, concluye Ruiz.
abril 1/2014 (SINC)

Gámez-Del-Estal MM, Contreras I, Prieto-Pérez R, Ruiz-Rubio M. Epigenetic effect of testosterone in the behavior of C. elegans. A clue to explain androgen-dependent autistic traits? Frontiers in Cellular Neuroscience 2014 Mar 4;8:69.

Publicado en la revista Nature Communications (doi:10.1038/ncomms3978 ), el trabajo tiene importantes implicaciones para la comprensión de la tolerancia al dolor. La epigenética, que es el conjunto de factores que no afectan a la secuencia de ADN pero sí varían su expresión, podría conducir a nuevos tratamientos dirigidos a aliviar el dolor «apagando» ciertos genes implicados.

Como los gemelos idénticos comparten el 100% de sus genes, cualquier diferencia entre ellos se debe a su entorno o a los cambios epigenéticos que afectan a la función de los genes, lo que los convierte en los participantes ideales para un estudio de esta naturaleza.

Cualquier diferencia entre los gemelos idéntico se debe a su entorno o a cambios epigenéticos que afectan a la función de los genes

Para identificar los niveles de sensibilidad al dolor, los científicos probaron en 25 pares de gemelos idénticos una sonda de calor en el brazo. Los participantes debían presionar un botón cuando el calor se convertía en doloroso para ellos, lo que permitió a los investigadores determinar sus umbrales de sufrimiento.

A partir de ahí y usando la secuenciación del ADN, los investigadores examinaron más de cinco millones de marcas epigenéticas en todo el genoma y los compararon con otros 50 individuos no relacionados para confirmar sus resultados.

Los cambios químicos fueron más significativos dentro de un gen conocido de sensibilidad al dolor, TRPA1, ya usado como diana terapéutica

Los resultados revelan grandes diferencias entre personas y muestran las modificaciones químicas dentro de los nueve genes implicados en la sensibilidad al dolor que eran diferentes en uno de los gemelos, pero no en su hermano idéntico.

Aplicaciones contra el dolor

Los cambios químicos fueron más significativos dentro de un gen conocido de sensibilidad al dolor, TRPA1, ya usado como diana terapéutica en el desarrollo de analgésicos. Sin embargo, esta es la primera vez que TRPA1 ha demostrado la capacidad de ser conectado y desconectado epigenéticamente.

Tal y como explica la autora principal del estudio, Jordana Bell, del King College de Londres, “averiguar cómo sucede esto podría tener implicaciones importantes contra el alivio del dolor. Es bien sabido que las personas más sensibles al dolor de la vida cotidiana son más propensas a desarrollar dolor crónico”.

Este trabajo es solo una parte de un proyecto más amplio de la UE (ERC EpiTwin) en colaboración con el Instituto de Genómica de Pekín, que tiene como objetivo identificar el papel de los factores epigenéticos en numerosas enfermedades complejas comunes sobre una muestra de 5000 gemelos.
febrero 4/2014 (SINC)  

J.T. Bell, A.K. Loomis, L.M. Butcher, F. Gao, B. Zhang, C.L. Hyde. “Differential methylation of the TRPA1 promoter in pain sensitivity”. Nature Communications 4 febrero  2014.

El trabajo se ha realizado en ratones con inhibidores de la histona desacetilasas (HDAC). «Para tratar el trastorno de estrés postraumático se suele recurrir a la psicoterapia, pero no siempre funciona, sobre todo cuando el trauma ocurrió hace muchos años», explica el principal autor del estudio, Li-Huei Tsai, del MIT. «Este trabajo revela el mecanismo que indica por qué los recuerdos más antiguos son los más difíciles de olvidar, y demuestra que el HDAC podría ayudar a la psicoterapia en el tratamiento de trastornos de la ansiedad, incluido el estrés postraumático».

Tsai y los otros investigadores del estudio expusieron a los ratones a determinado sonido que precedía a una descarga eléctrica; cuando el animal asoció ambos elementos -en consonancia con la conocida ley del reflejo condicional de Pavlov-, sólo con escuchar el sonido exhibía los signos de miedo, sin necesidad ya de recibir la descarga.

Los científicos aplicaron entonces un protocolo de extinción, inspirado en la terapia basada en exposición (empleada en trastornos de ansiedad), y presentaron a los ratones el sonido de forma repetida sin la descarga. La terapia funcionó en los animales que habían asociado sonido y descargas un día antes, pero no en los que lo hicieron hacía un mes.

Los científicos se plantearon que esta diferencia podría explicarse por la acción de cambios epigenéticos; recurrieron a la activación de genes implicados en la memoria y el aprendizaje mediante HDAC. Con la ayuda de esta molécula, los ratones sí respondieron al reaprendizaje, incluso los que experimentaron los traumas un mes antes.
enero 17/2014 (Diario Médico)

Johannes Gräff, Nadine F. Joseph, Meryl E. Horn, Alireza Samiei, Jia Meng, Li-Huei Tsai.Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories.Cell, Volume 156, Issue 1 and 2, 261-276, 16 Ene 2014.

Estudios previos demuestran que los cambios en la dieta pueden alterar la función de los genes o sea la epigenética, de ahí el interés de los científicos de estudiar esa relación ambiental con los genes.

En sus ensayos con varias muestras del cordón umbilical de mujeres incluidas en el estudio, comprobaron que las madres con ese tipo de alimentación, en la cual predominaban también los azúcares, tuvieron hijos con esos marcadores.

También confirmaron el vínculo entre los mismos marcadores y la obesidad infantil entre las edades de seis y nueve años, señala el artículo.

El efecto de los marcadores es mayor que el del peso al nacer y no está en dependencia del peso de la madre, señaló Keith Godfrey, líder del estudio.

La investigación sugiere además que las mujeres deben seguir el consejo profesional, pues su alimentación puede influir a largo plazo sobre la salud del bebé.

En alusión a estos resultados, Mark Hanson, de la Fundación Británica del Corazón, dijo que la investigación evidencia cómo los cambios epigenéticos, al menos en parte, explican el riesgo de padecer enfermedades en el futuro.

Además reafirma la idea de que las mujeres en edad reproductiva deben tener mayor acceso a la educación nutricional y más apoyo en el mantenimiento de un estilo de vida adecuado para mejorar la salud de la próxima generación.
Washington, 19 abr (PL)
Nota: Los usuarios del dominio *.sld.cu tienen acceso al texto completo (pdf) de este artículo a través de Hinari

Diabetes: Epigenetic Gene Promoter Methylation at Birth Is Associated With Child’s Later Adiposity