La enfermedad de Lafora es un tipo de epilepsia neurodegenerativa que cursa con alucinaciones visuales y auditivas, así como otros síntomas neurológicos diversos. En todos los casos existe un deterioro progresivo y muy rápido que, tras manifestarse en la adolescencia, termina con un desenlace fatal, ya que no existe cura ni tratamiento más allá de algunas terapias paliativas.

Se trata de una enfermedad minoritaria con una prevalencia estimada en apenas 1 caso por millón de habitantes, pero algo más frecuente en determinados núcleos de población, especialmente en regiones de la cuenca mediterránea, el norte de África o el sur de la India, por ejemplo. Las alteraciones halladas a nivel celular y molecular, tanto en pacientes como en modelos celulares y animales de experimentación, dan cuenta de multitud de procesos alterados que son cruciales para el correcto funcionamiento del organismo, aportando interesantes pistas acerca de la fisiopatología que pueden servir, a su vez, para comprender mejor otro tipo de epilepsias o enfermedades similares.

Los investigadores principales del trabajo son el profesor de la Universidad de Valencia Carlos Romá-Mateo, del Grupo de Investigación en Fisiopatología celular y orgánica del estrés oxidativo de INCLIVA, adscrito al CIBERER; y Pascual Sanz, líder de la Unidad de Señalización por Nutrientes del IBV-CSIC. Entre los autores se encuentran Federico Pallardó, coordinador del grupo de INCLIVA; José Luis García Giménez, investigador CIBERER adscrito al grupo y coordinador en INCLIVA del Grupo de Investigación en epigenómica y epigenética traslacional; Mireia Moreno, del IBV-CSIC y CIBERER; Carmen Aguado, responsable del Biobanco CIBERER; y Concepción Garcés, de la UV.

El trabajo partió como una continuación de un estudio realizado en ratones modelo de la enfermedad, donde se analizó el perfil de expresión génica. En esta ocasión, se realizó un análisis similar, pero centrando la atención en un tipo de genes concretos, aquellos que no dan lugar a la creación de proteínas en el organismo, sino a unas moléculas conocidas como microARN, que constituyen una herramienta de control de los propios genes del organismo.

Se realizó una secuenciación de ARN de pequeño tamaño (Small RNA seq) y, al analizar los datos informáticamente, se descubrió que en los ratones modelo de la enfermedad, a diferencia de los ratones control sanos, existían 2 tipos concretos de microARN que estaban muy elevados. Estos microARN también se han encontrado elevados en otras enfermedades que cursan con epilepsia, pero es la primera vez que se hallan en modelos de enfermedad de Lafora.

Asimismo, la investigación muestra que este aumento progresaba según los animales envejecían, pudiendo, por tanto, ser utilizados como un mecanismo de seguimiento del avance de la enfermedad a nivel molecular. En paralelo, se halló que algunos genes relacionados con los procesos de inflamación en el sistema nervioso central estaban también aumentados, completando así y enriqueciendo el panorama obtenido gracias al estudio previo con respecto a expresión génica.

La participación del IBV-CSIC en la investigación consistió en obtener las muestras de los tejidos de los ratones control y modelos de la enfermedad de Lafora para el estudio inicial de alto rendimiento, así como las posteriores muestras para la validación y análisis de los miRNA obtenidos. Además, el equipo colaboró en el análisis de la expresión de los genes candidatos a ser regulados por los miRNAs identificados.

La secuenciación de los microARN se realizó en la unidad de secuenciación de la Unidad Central de Investigación de Medicina (UCIM) en la Facultad de Medicina de la UV, gracias al equipamiento adquirido mediante fondos FEDER, a través de la Alianza de Investigación Traslacional en Enfermedades Raras de la Comunidad Valenciana (AITER) de la que la UV, INCLIVA, CIBER y el IBV-CSIC son miembros.

febrero 14/2023 (Dicyt)

Referencia:

Romá-Mateo, C., Lorente-Pozo, S., Márquez-Thibaut, L., Moreno-Estellés, M., Garcés, C., González, D., … & Pallardó, F. V. (2023). Age-Related microRNA Overexpression in Lafora Disease Male Mice Provides Links between Neuroinflammation and Oxidative Stress. International Journal of Molecular Sciences, 24(2), 1089.

En 2009, el atleta Usain Bolt estableció un nuevo récord mundial en 100 metros gracias en gran parte a una fuente de energía denominada glucógeno. Esta molécula es un tipo de azúcar, formado por cadenas de glucosa, que se almacena en el músculo y se libera durante ejercicios físicos breves e intensos. Se considera que los principios básicos de la biología del glucógeno están bien establecidos, pero hoy un estudio en ratones publicado por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en Cell Metabolism, cambia por completo algunas suposiciones previas.

En 2009, el atleta Usain Bolt estableció un nuevo récord mundial en 100 metros gracias en gran parte a una fuente de energía denominada glucógeno. Se considera que los principios básicos de la biología del glucógeno están bien establecidos, pero, según los datos de un estudio en ratones que publican investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en Cell Metabolism,  cambia por completo algunas suposiciones previas.

Los investigadores han descubierto que la síntesis de glucógeno no requiere de una proteína denominada glucogenina y que niveles elevados de glucógeno afectan al rendimiento muscular en ejercicios de resistencia en ratones.

«Estos resultados cambian nuestra perspectiva sobre la síntesis de glucógeno y de la función de la glucogenina en la fisiología muscular», dice el líder del estudio, Joan Guinovart, jefe de grupo en el IRB Barcelona experto en el metabolismo del glucógeno, y catedrático de la Universidad de Barcelona.

«Desde el punto de vista clínico, nuestro estudio también revela los mecanismos subyacentes a la enfermedad de acumulación de glucógeno XV, un trastorno genético minoritario descrito recientemente en humanos por primera vez».

En el músculo esquelético, las fibras de contracción rápida utilizan el glucógeno, a través de metabolismo anaeróbico, como principal fuente de energía, y sirve para llevar a cabo ejercicios físicos breves de alta intensidad. Por contra, las fibras de contracción lenta usan el metabolismo oxidativo para actividades de baja intensidad prolongada. Durante décadas, los científicos han sabido que los niveles de glucógeno muscular están estrechamente asociados al ejercicio intenso. Generalmente, se acepta que la síntesis de glucógeno requiere de la enzima glucogenina, que cataliza la formación de una pequeña cadena de glucosas, a partir de la cual se sintetiza después glucógeno.

La síntesis de glucógeno y relación patológica

La importancia de la síntesis adecuada de glucógeno se ilustra con una condición neurodegenerativa mortal conocida como la enfermedad de Lafora. A causa de la acumulación de agregados tóxicos de glucógeno en neuronas y otros tipos de células, los pacientes de Lafora padecen convulsiones epilépticas severas, discapacidad motora, espasmos musculares y demencia. El doctor Guinovart y su equipo demostraron que bloquear la síntesis de glucógeno -mediante la eliminación de una molécula denominada glucógeno sintasa- podría ser una opción para tratar eficazmente dichos pacientes.

Con el objetivo de ofrecer otras opciones terapéuticas, Guinovart y su equipo con la investigadora Giorgia Testoni al frente, generaron ratones deficientes en glucogenina esperando que bloquearan la síntesis de glucógeno. Para su sorpresa, encontraron grandes cantidades de glucógeno en el tejido muscular de estos ratones. A pesar de los niveles superiores de glucógeno, los ratones deficientes en glucogenina tenían un rendimiento inferior a los ratones normales, llegando al agotamiento antes y recorriendo menor distancia.

El motivo del bajo rendimiento de los ratones deficientes en glucogenina es que los músculos de contracción lenta en las pantorrillas comienzan a comportarse como los músculos de contracción rápida, pasando del metabolismo oxidativo al anaeróbico.

Contrariamente a las hipótesis originales, Guinovart y su equipo no ofrecen una nueva opción de tratamiento para los pacientes con la enfermedad de Lafora, ya que la deficiencia de glucogenina no impide la acumulación de glucógeno como habían previsto. Aun así, los resultados pueden explicar los defectos musculares de los pacientes con la enfermedad de acumulación de glucógeno XV. Como se publicó por primera vez en 2014, los pacientes con esta condición tienen reducida la glucogenina en el músculo esquelético y tienen debilidad muscular, aun teniendo niveles elevados de glucógeno.

julio 06/ 2017 (Diario médico)

]]> https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2017/07/07/demasiado-en-los-musculos-reduce-la-resistencia-fisica/feed/ 0 https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/03/12/revelan-el-papel-dual-del-glucogeno-en-el-cerebro/ https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2014/03/12/revelan-el-papel-dual-del-glucogeno-en-el-cerebro/#comments Wed, 12 Mar 2014 06:06:18 +0000 http://boletinaldia.sld.cu/aldia/?p=32877 Dos estudios realizados por el laboratorio de Joan Guinovart, en el Instituto de Investigación Biomédica, han resuelto varias cuestiones clave sobre la acción del glucógeno en las neuronas. Un exceso de glucógeno causa la muerte de las neuronas, pero un defecto las deja desprotegidas cuando le falta oxígeno al cerebro.

En 2007, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderados por Joan Guinovart, apuntaban en un artículo publicado en Nature Neuroscience (doi 10.1038/nn1998) que en la enfermedad de Lafora (LD en inglés), un patología neurodegenerativa rara y mortal que afecta a adolescentes, las neuronas morían por la acumulación de glucógeno –cadenas de glucosa–, y que dicha acumulación podría ser la causa de la enfermedad.

La revolución del artículo consistió en dos puntos: primero, los investigadores establecían una posible causa para la LD y, por lo tanto, señalaban una diana terapéutica plausible, y segundo, descubrían que las neuronas tienen la capacidad de almacenar glucógeno, cosa que nadie había observado nunca que pudieran hacer, además de indicar que la acumulación era tóxica.

Algunos expertos escépticos con el artículo defendían que los cúmulos de glucógeno no eran la causa de la neurodegeneración, sino que esta era consecuencia de algún otro desajuste celular más importante como una desregulación, a la baja, de la autofagia –el programa de reciclaje y limpieza interior de las células–. El grupo de Guinovart ha aportado en los últimos tiempos evidencias, en diversos artículos, de la toxicidad de los cúmulos de glucógeno para los enfermos de Lafora, y ahora aporta datos irrefutables.

Así, en un artículo publicado a principios de este febrero en Human Molecular Genetics (doi:10.1093/hmg/ddu024), con el investigador asociado Jordi Duran como primer autor, los científicos constatan que en la LD la acumulación de glucógeno es la causa directa de la muerte de las neuronas y desencadena desajustes celulares como la disminución de la autofagia y los fallos de sinapsis. La suma de estas alteraciones provoca la sintomatología que acompaña a la LD, como las epilepsias iniciales.

Para ver la función del glucógeno, los científicos forzaron las neuronas de ratón en cultivo a vivir en condiciones de carencia de oxígeno

Un caballo de Troya para las neuronas

Quedaba un misterio más profundo por resolver. ¿Era realmente la glucógeno sintasa un caballo de Troya para las neuronas, como parecía establecer el trabajo deNature Neuroscience? Es decir, ¿la acumulación de glucógeno es siempre mortal para las células y por tanto han de tener silenciado el mecanismo? La pregunta inevitable era, ¿y por qué lo tienen?

Por su parte, en un artículo publicado en el Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (doi:10.1038/jcbfm.2014.33), los investigadores aportan las primeras pruebas que determinan que las neuronas almacenan glucógeno constantemente pero de una forma muy diferente: acumulan poca cantidad y la deshacen inmediatamente, a una “velocidad altísima de renovación”.

Los expertos han tenido que poner a punto nuevas técnicas más sensibles de análisis para confirmar que tienen la maquinaria de síntesis y degradación del glucógeno, y determinar a su vez, que en pocas cantidades, el glucógeno es saludable para las neuronas.

“Mientras el hígado, por ejemplo, acumula glucógeno en grandes cantidades para liberarlo lentamente en condiciones de necesidad de azúcar en la sangre, sobre todo mientras dormimos, las neuronas sintetizan y degradan pequeñas cantidades de glucógeno todo el tiempo. No lo usan como reservorio de energía sino como una fuente de energía rápida; poca pero constante”, explica Guinovart, también catedrático de la Universidad de Barcelona.

Para ver la función del glucógeno, los científicos forzaron las neuronas de ratón en cultivo a vivir en condiciones de carencia de oxígeno. Comprobaron que las primeras en morir eran a las que habían eliminado la capacidad de sintetizar glucógeno. En colaboración con el grupo del investigador ICREA Marco Milán, realizaron las mismas pruebas con modelos in vivo de la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, para llegar a las mismas observaciones.

Los autores postulan que puede que el glucógeno sea un salvavidas para las neuronas cuando falta oxígeno, una condición que comporta una “apagada” del cerebro, y que se da con frecuencia en nacimientos y también en infartos de cerebro en adultos con consecuencias graves como la parálisis cerebral. “Es la primera función que hemos descubierto. Ahora debemos describir las funciones del glucógeno en condiciones normales y establecer bien cómo funciona el mecanismo”, explica Jordi Duran.
febrero 27/2014 (SINC)

Jordi Duran, Agnès Gruart, Mar García-Rocha, José M. Delgado-García, Joan J. Guinovart. «Glycogen accumulation underlies neurodegeneration and autophagy impairment in Lafora disease». Human Molecular Genetics 1–10. AOP 4 feb 2014

Isabel Saez, Jordi Duran, Christopher Sinadinos, Antoni Beltran, Oscar Yanes, Joan J Guinovart. «Neurons have an active glycogen metabolism that contributes to tolerance to hypoxia». Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.Febr 26, 2014

Vilchez D., Ros S., Cifuentes D., Pujadas Ll., Vallès J., Guinovart J. Mechanism suppressing glycogen synthesis in neurons and its demise in progressive myoclonus epilepsy.J.Nature NeuroScience (2007)