Si bien aún se la considera un trastorno raro, la pubertad precoz central (PPC) ha venido aumentando durante las últimas décadas en todo el mundo, tanto debido a factores ambientales producto de la exposición a compuestos químicos que interfieren en el sistema endócrino (bisfenol A, fitoestrógenos, ftalatos y mercurio, por ejemplo) como por la mejora en el diagnóstico y en la accesibilidad del tratamiento.

Este problema está relacionado con la activación anticipada del “reloj biológico” causada por la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH). Su tratamiento se lleva a cabo con compuestos análogos a la GnRH, es decir, sustancias similares a la hormona natural producida en el hipotálamo, que se unen a los receptores e impiden su acción. Uno de los pocos estudios poblacionales sobre este tema se realizó en Dinamarca en 2005 y apuntó una incidencia de cinco casos cada 10 mil niños y de 20 a 23 casos cada 10 mil niñas.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), en Brasil, y colaboradores de otros cuatro países (España, Estados Unidos, Francia y el Reino Unido) revelaron una causa genética de este trastorno en un estudio publicado en la revista The Lancet Diabetes & Endocrinology. En el referido artículo, los autores describen la presencia de mutaciones en el gen MECP2 –que codifica una proteína de igual nombre, importante para el desarrollo neuronal– en niños con pubertad precoz central con o sin anormalidades neurológicas consideradas leves, como el autismo y la microcefalia. Hasta ahora, este tipo de alteración genética se había observado únicamente en personas con el denominado síndrome de Rett, un trastorno neurológico grave que impide el habla y la locomoción.

Con el apoyo de la FAPESP, el equipo de científicos analizó a un grupo de 404 niños (niñas con menos de 8 años y niños con menos de 9 años con signos puberales progresivos) y halló mutaciones en el gen MECP2 en siete niñas que no tenían anormalidades neurocognitivas significativas o exhibían cuadros considerados leves, muy distintos al síndrome de Rett. Adicionalmente, un estudio con ratones mostró que este gen aparece bien expresado en las neuronas encargadas de producir la GnRH en el hipotálamo, que regulan el comienzo de la pubertad.

Asesoría genética y nuevos tratamientos

“Se considera esporádico –es decir, no familiar– a alrededor del 75 % de los casos de pubertad precoz central, y en ellos nosotros hemos encontrado una causa genética”, comenta Ana Pinheiro Machado Canton, autora del estudio e investigadora de la FM-USP. “Por ende, este trabajo apunta un factor causal más que debe estudiarse y evaluarse, incluso con asesoramiento genético y seguimiento del desarrollo metabólico, psicológico y reproductivo en beneficio de los niños y sus familias.”

La científica pone de relieve también la importancia de los resultados para el estudio de nuevos abordajes terapéuticos. “Pese a que el tratamiento ya existe y es muy efectivo, dado que identificamos factores de esa magnitud abrimos también un nuevo foco de estudio e investigación”, dice. El grupo pretende evaluar a una mayor cantidad de pacientes e investigar mediante qué mecanismos la proteína MECP2 regula el comienzo de la pubertad.

El trabajo publicado recientemente se concretó en colaboración con investigadores de cuatro universidades británicas (Queen Mary, Oxford, Imperial College London y Cambridge), una estadounidense (Universidad Harvard), una francesa (Universidad de París) y dos españolas (Autónoma de Madrid, de Sevilla y Virgen de la Arrixaca).

Referencia

Canton AP, Tinano FR, Guasti L, Montenegro LR, Ryan F, Shears D, et al. Rare variants in the MECP2 gene in girls with central precocious puberty: a translational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol [Internet]. 2023[citado 28 sep 2023]; 11(8): 545-554. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00131-6

29 septiembre 2023    Fuente: Dicyt    Tomado de Ciencias Sociales   

Un reciente estudio ha revelado un mecanismo epigenético relacionado con el sobrepeso. Imagen: neuronas producidas a partir de células madre humanas (en rojo y verde). El gen POMC es activo en las células marcadas en naranja y en azul se muestran los núcleos celulares. Imagen: © Charité, Lara Lechner.

El sobrepeso es un factor de riesgo para numerosas enfermedades, entre ellas la diabetes o el cáncer. En su desarrollo intervienen tanto factores genéticos como ambientales, como el estilo de vida. No obstante, la suma de ambos no es suficiente para explicar todos los casos.

Diferentes estudios han planteado que los mecanismos epigenéticos, que regulan la expresión génica sin afectar a la secuencia del ADN, podrían influir también en si una persona es propensa al sobrepeso. Un reciente estudio confirma esta posibilidad, al encontrar que una modificación epigenética en el gen POMC, implicado en la regulación de la saciedad y gasto de energía, aumenta el riesgo a tener obesidad, especialmente en mujeres.

Regulación epigenética de una proteína ya relacionada con la saciedad y obesidad

El gen POMC contiene las instrucciones para producir la proteína proopiomelanocortina, que participa, entre otros procesos, en la regulación de la sensación de saciedad, a través de su participación en la ruta de señalización de la melanocortina.

En el estudio, los investigadores del equipo dirigido por Peter Kühnen, director de Departamento de Endocrinología Pediátrica de la Universidad de Berlín, analizaron la metilación del gen POMC en más de 1100 personas, para determinar su posible relación con el sobrepeso.

El equipo encontró un exceso de metilación en el gen, asociada a la obesidad, pero únicamente en las personas de sexo femenino. Estudios posteriores en células revelaron que el aumento en metilación, mecanismo epigenético que consiste en la adición de grupos metilo en determinadas secuencias del ADN, está relacionado con una reducción en la expresión del gen. No obstante, de momento se desconoce por qué este mecanismo epigenético afecta más al sobrepeso en mujeres.

“Un 44 % de aumento en el riesgo de obesidad, es más o menos el mismo efecto que se ha observado en variantes genéticas individuales”, ha señalado Kühnen, quien indica también que los factores socioeconómicos tienen mayor efecto.

La metilación del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo

La siguiente cuestión que se plantearon los investigadores fue cuándo se adquiere el patrón de metilación excesiva relacionado con la obesidad y si puede intervenirse en este proceso.

A partir de aproximaciones con células madre, el equipo determinó que el patrón epigenético del gen POMC se establece de forma temprana en el desarrollo, poco después de la fecundación. Además, su adquisición no parece ser influida por nutrientes que proporcionan grupos metilo, como el ácido fólico.

“Hemos observado que el sistema de formateo del ADN es muy estable en general y las células compensan las fluctuaciones pequeñas en el suplemento de nutrientes”, ha señalado Kühnen. “Por otra parte hay indicaciones de que la variación en este formateo se desarrolla de forma aleatoria. Esto significa que no es posible -no todavía en ninguna tasa- influir externamente si una persona tiene más o menor metilación en la región POMC”.

Implicaciones terapéuticas de los resultados

Los resultados del trabajo, que conectan la metilación y reducida expresión de POMC con el desarrollo de obesidad, ofrecen también una opción terapéutica.

Los investigadores trataron a cinco personas con obesidad grave e hipermetilación de POMC (cuatro hombres y un hombre) con un fármaco que induce la activación de la ruta de señalización de la melanocortina y ha sido utilizado con éxito en pacientes con obesidad causada por mutaciones en la secuencia del gen. Tras varios meses en tratamiento los cinco pacientes experimentaron una reducción en su peso, así como un mejor control de la sensación de saciedad.

”Estos resultados muestran que, cuando el gen POMC sufre cambios epigenéticos, potencialmente puede actuarse a través de la medicación”, señala Kühnen. “Serán necesarios estudios controlados de mayor tamaño para mostrar si el tratamiento con este fármaco podría ser efectivo durante un mayor tiempo y cómo de efectivo y seguro es”, indica el investigador, quien resalta que, en cualquier caso, una medicación de este tipo debería ser una de las piezas de una estrategia de tratamiento más completa.

23 agosto 2023,  Fuente: Genética Médica News

Referencia: Lechner L et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med 2023 Jul 19. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.adg1659

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg1659