La encefalopatía hepática es una de las complicaciones más frecuentes de los pacientes cirróticos y el factor etiopatogénico más estudiado es el amonio, aunque se acepta que su origen es multifactorial, con alteración de múltiples neurotransmisores a nivel cerebral.

Un estudio con modelo animal ha permitido determinar la afectación del sistema colinérgico cerebral, con alteración en los niveles de colinesterasas en hígado y plasma. Estos hallazgos podrían tener un papel importante en la etiopatogenia de la encefalopatía hepática, además de ser útiles tanto como marcadores de cirrosis hepática como para el desarrollo de dianas terapéuticas en los déficits cognitivos que aparecen en la enfermedad.

Esta línea de investigación ha dado lugar a diversas publicaciones de índole internacional en revistas de alto impacto, como «Hepatology and Brain«. Gracias a ella, Asunción Candela, médico adjunta del Servicio de Cirugía General del Hospital Universitario Sant Joan d’Alacant y profesora asociada del Departamento de Patología y Cirugía de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha sido galardonada recientemente con el Premio Extraordinario de Doctorado de la UMH, que se suma al premio a la mejor tesis doctoral de 2014 que le otorgó el Colegio de Médicos de Alicante.

Según ha explicado Candela, «es muy importante que podamos disponer de un modelo animal experimental adecuado donde se puedan reproducir los mecanismos fisiopatológicos de esta enfermedad, así como valorar nuevas estrategias terapéuticas, pero el principal problema es que no existía un modelo experimental animal que pueda reproducir una situación de encefalopatía hepática sobre una situación de cirrosis previa».

Desde el año 2005, la colaboración de varios equipos de trabajo dirigidos por Rodrigo Jover (Servicio de Digestivo del Hospital General Universitario de Alicante), Javier Sáez Valero (Instituto de Neurociencias), María Salud García Ayllón (Fisabio-Hospital General Universitario de Elche) y Antonio Compañ (Departamento de Patología y Cirugía de la UMH y Servicio de Cirugía del Hospital de Sant Joan), han permitido el desarrollo de un modelo animal experimental de encefalopatía hepática en la rata cirrótica.

«El modelo animal de ligadura del conducto biliar en la rata más dieta rica en amonio, es adecuado para el estudio de la encefalopatía hepática episódica que se produce en la cirrosis hepática de los humanos, ya que reproduce la situación de cirrosis y la hiperamonemia», ha comentado.

Hipótesis
Partiendo de esta base, «nos planteamos la hipótesis de si podría existir alguna alteración de las enzimas colinesterasas en las alteraciones neurológicas de la cirrosis, al igual que se describen en otras enfermedades neurodegenerativas». Los resultados obtenidos en el modelo fueron que la actividad de la enzima acetilcolinesterasa disminuyó en el hígado cirrótico un 50 por ciento respecto al grupo control y en plasma un 45 por ciento.

A nivel cerebral se determinó un aumento de la actividad acetilcolinesterasa un 20 por ciento respecto al grupo control, «siendo este aumento independiente de los niveles elevados de amonio, hecho que no se había constatado hasta el momento». Este aumento de la actividad acetilcolinesterasa fue paralelo a una disminución (50-60 por ciento) del neurotransmisor acetilcolina a nivel cerebral.

Candela ha señalado que «este modelo animal nos ha resultado de utilidad para determinar la afectación del sistema colinérgico cerebral, con alteración en los niveles de colinesterasas en hígado y plasma. Estos hallazgos en el sistema colinérgico podrían tener un papel importante en la etiopatogenia de la encefalopatía hepática, pudiendo ser útiles como marcadores de cirrosis y como desarrollo de dianas terapéuticas en el control de los síntomas neurológicos de la encefalopatía hepática episódica».

La investigadora remacha: «El porqué de estos hallazgos en el líquido cefalorraquídeo y qué ocurre a nivel de la barrera hematoencefálica, son cuestiones a dilucidar en posteriores estudios, que se encuentran en fase de diseño en estos momentos».
marzo 9/2016 (Diario Médico)

Diversos estudios del Laboratorio de Neurobiología del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), de Valencia,  demostraron que la enfermedad induce neuroinflamación, que contribuye a ese deterioro cognitivo y motor, y que algunos antinflamatorios, como el ibuprofeno, son capaces de disminuir ese proceso inflamatorio y, al mismo tiempo, recuperar la capacidad de aprendizaje y la capacidad motora en modelos animales.

Sin embargo, se ha comprobado que estos antinflamatorios no esteroideos producen efectos secundarios graves, como daño renal en modelos animales con fallo hepático y en pacientes con cirrosis hepática. Los trabajos de los investigadores del CIPF para paliar este problema dieron como resultado el descubrimiento de una nueva y prometedora diana terapéutica para tratar las alteraciones cognitivas y motoras de la encefalopatía hepática sin tener que sufrir los efectos secundarios de los antinflamatorios.

En concreto, se trata de una proteína llamada p38, perteneciente a las conocidas como MAP cinasas, sobre la que se puede actuar para recuperar la función cognitiva y motora en encefalopatía hepática sin producir daño renal y carecería de efectos secundarios.

Según Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, el punto de partida y objetivo del estudio, que se publica en el último número de Gut (doi:10.1136/gut.2010.236083), era localizar una nueva diana terapéutica que permitiera eliminar la neuroinflamación en el cerebro sin producir efectos secundarios a nivel de riñón. Estudios recientes del grupo mostraron que la hiperamonemia, causa esencial de la encefalopatía hepática, induce la activación de la microglía en el cerebro, que a su vez produce neuroinflamación. Por tanto, hemos pensado que si revertimos la activación de la microglía podremos reducir la neuroinflamación sin afectar al riñón.

A esto se sumó que estudios de otros grupos sobre otras situaciones sugieren que algunos compuestos que reducen la activación de la microglía lo hacen inhibiendo la MAP cinasa p38, y se plantea la hipótesis de que los inhibidores de p38 reducirían la neuroinflamación y restaurarían la función cognitiva y motora en encefalopatía hepática.

Los investigadores han probado inhibidores de la proteína MAP cinasa p38 en modelos animales de encefalopatía hepática. La disminución de la activación de la microglía se ha analizado morfológicamente por inmunohistoquímica en cortes de cerebro, mientras que la reducción de la neuroinflamación se ha confirmado midiendo factores inflamatorios, como las interleucinas, la actividad COX, iNOS.

Además, para comprobar si se recupera la función cognitiva se han realizado diversos test de aprendizaje -por ejemplo, uno de discriminación condicionada en un laberinto en Y.

Según el especialista, han mostrado «que las ratas con encefalopatía hepática por anastomosis porta-cava necesitan más tiempo para aprender la tarea que las normales. Y el tratamiento con el inhibidor ha restaurado su capacidad de aprender la tarea». Por otra parte, la actividad motora se ha determinado midiendo el movimiento de las ratas en un actímetro y la coordinación motora, con test como el del Rotarod. Ambas se han deteriorado en encefalopatía hepática y se han restauradocon el inhibidor de p38.

Vicente Felipo ha apuntado que «para poder ensayar la utilidad en personas con encefalopatía hepática mínima o clínica hay que esperar a disponer de un inhibidor de p38 que no produzca efectos secundarios relevantes.

Dado que están ensayando ya clínicamente estos inhibidores para otras enfermedades inflamatorias crónicas (artritis, psoriasis…), es de esperar que pronto se pueda probar la utilidad de estos inhibidores en pacientes con encefalopatía hepática». Y si los resultados confirman las expectativas, a corto plazo podrían incorporarse a la clínica.
noviembre 15/2011 (Diario Médico)

Ana Agusti, Omar Cauli, Regina Rodrigo, Marta Llansola, Vicente Hernández-Rabaza, Vicente Felipo. P38 MAP kinase is a therapeutic target for hepatic encephalopathy in rats with portacaval shunts. Gut 2011; 60:1572-1579, publicado junio 2/ 2011.