«Los mecanismos moleculares de la embriogénesis y la organogénesis humana no están muy claros», dice el coautor Zhen Liu, de la Academia de Ciencias de China (CAS, por sus siglas en inglés) en Shanghái. «Debido a que los monos están estrechamente relacionados con los humanos desde el punto de vista evolutivo, esperamos que el estudio de estos modelos contribuya a profundizar en nuestra comprensión del desarrollo embrionario humano, lo que incluye arrojar luz sobre algunas de las causas de los abortos espontáneos tempranos«, añade Zhen Liu.

«Esta investigación ha creado un sistema similar a un embrión que puede inducirse y cultivarse indefinidamente», dice el coautor correspondiente Quian Sun, también de la CAS. Apunta, además, que el trabajo desarrollado «proporciona nuevas herramientas y perspectivas para la exploración posterior de embriones de primates y la salud médica reproductiva«.

Los investigadores comenzaron con células madre embrionarias de macacos a las que expusieron a una serie de factores de crecimiento en cultivo celular. Estos factores indujeron a las células madre a formar estructuras similares a embriones, por primera vez, utilizando células de primates no humanos.

Cuando se estudiaron bajo un microscopio, se encontró que las estructuras similares a embriones, también llamadas blastoides, tenían una morfología similar a los blastocistos naturales. A medida que se desarrollaron más in vitro , formaron estructuras que se parecían al amnios (saco membranoso más interno que rodea y protege al embrión en desarrollo) y al saco vitelino (anexo embrionario que produce y transporta nutrientes y oxígeno hacia el embrión). Los blastoides también comenzaron a formar los tipos de células que eventualmente forman las tres capas germinales del cuerpo. La secuenciación de ARN de una sola célula reveló que los diferentes tipos de células que se encuentran dentro de las estructuras tenían patrones de expresión génica similares a las células que se encuentran en blastocistos naturales o embriones posteriores a la implantación.

A continuación, los blastoides se transfirieron a los úteros de ocho monas hembras; en tres de ellas se implantaron las estructuras y esta implantación dio lugar a la liberación de progesterona y gonadotropina coriónica, hormonas normalmente asociadas al embarazo. Los blastoides también formaron sacos de gestación temprana, estructuras llenas de líquido que se desarrollan al principio del embarazo para albergar un embrión, y líquido amniótico. Sin embargo, no formaron fetos y las estructuras desaparecieron aproximadamente al cabo de una semana.

En trabajos futuros, los investigadores planean centrarse en desarrollar aún más el sistema de cultivo de estructuras similares a embriones a partir de células de mono. «Esto nos proporcionará un modelo útil para estudios futuros», dice el coautor correspondiente Fan Zhou de la Universidad de Tsinghua. «Una mayor aplicación de blastoides de mono puede ayudar a diseccionar los mecanismos moleculares del desarrollo embrionario de los primates».

Los investigadores reconocen los problemas éticos que rodean a este tipo de investigación, pero subrayan que sigue habiendo muchas diferencias entre estas estructuras similares a embriones y los blastocistos naturales. Y lo que es más importante, las estructuras embrionarias no tienen pleno potencial de desarrollo. Señalan que para que este campo avance es importante que haya debates entre la comunidad científica y el público.

Alfonso Martínez Arias, profesor de investigación ICREA e investigador en Sistemas de Bioingeniería-MELIS de la Universidad Pompeu Fabra, explica, en declaraciones a Science Media Centre España (SMC), que el estudio «es un paso en la caracterización de modelos del desarrollo embrionario basados en células madre embrionarias. Este trabajo está basado en los estudios pioneros de Nicolas Rivron, que fue el primero en construir blastocistos con células madre. El blastocisto es el primer hito en el desarrollo de un mamífero y, por supuesto, de un ser humano. Rivron fue capaz de construir estructuras similares a blastocistos de ratón y humano que llamó blastoides».

Martínez Arias añade que, «desde el punto de vista estructural (genes que expresan sus células), los blastoides son casi idénticos a sus homólogos naturales, los blastocistos. Sin embargo, la prueba de lo que son es funcional. Lo que hace el blastocisto es implantarse en el útero y, una vez bien asentado, comenzar la construcción del organismo con el proceso de gastrulación: la generación de las semillas de cada tejido y órgano a la vez que se ordenan en el espacio». En cualquier caso, este investigador reconoce que «hasta ahora no había evidencia de que los blastoides pudieran implantarse correctamente e iniciar el desarrollo del embrión. En el caso de los humanos, por razones éticas obvias».

En opinión de Martínez Arias, los datos del trabajo de los investigadores chinos «parecen de buena calidad, y aunque la frecuencia de éxito es baja, la demostración de que estos blastoides implantan parece segura. Menos claro es si gastrulan (el proceso por el que el embrión adquiere tres capas germinales» y añade: «Mi impresión es que el proceso de gastrulación es defectuoso. Los pocos embriones que inician esta fase crucial del desarrollo colapsan al poco de iniciar el proceso.

Modelo para estudiar fases del desarrollo

Según dice, el trabajo es un paso más en la caracterización de estos modelos de desarrollo basados en células madre embrionarias y habrá otros, pero «su valor dependerá de dos cosas: la reproducibilidad y la demostración de su valor científico en aportar conocimiento nuevo. Lo último está, por el momento, lejos. Los macacos y los humanos son diferentes, incluso en la manera en la que los blastocistos implantan». Para él este trabajo «es una prueba de concepto que será un reto reproducir por el coste de la investigación -trabajar con primates no es fácil ni asequible-, pero claramente es una evidencia de que los blastoides serán, son, una herramienta útil para estudiar los primeros pasos de la implantación uterina, que afectan a muchos aspectos de la infertilidad«.

Antonio Urries, director de la Unidad de Reproducción Asistida del Hospital Quirónsalud de Zaragoza y presidente de la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (Asebir), aclara en SMC que lo que han desarrollado estos investigadores «no son embriones propiamente dichos, sino estructuras embrioides capaces de comportarse como un embrión en sus primeros días de desarrollo». Recuerda además, que «ya se han conseguido generar con éxito este tipo de estructuras embrioides en humanos con morfología y estructuras similares a los embriones naturales, pero no está permitido su cultivo más allá del día 14 ni su implantación en el útero de una mujer debido a cuestiones éticas«. Por ello, cree que «poder hacer este tipo de investigaciones en una especie tan estrechamente relacionada con la nuestra supone un modelo ideal para el estudio en detalle de las primeras fases de desarrollo de órganos tan vitales de los mamíferos como son el corazón, cerebro o tubo neural. El comienzo de la organogénesis».

Urries también defiende que este trabajo «puede ayudar a profundizar en determinados mecanismos de implantación y comprender por qué fallan los embarazos, detectando aquellas anomalías que pueden generar abortos. Igualmente, nos puede guiar en el desarrollo de órganos y tejidos sintéticos para trasplantes y conocer el origen de algunas enfermedades». El presidente de Asebir reconoce que lo logrado «tiene las limitaciones propias de ser una técnica en fase muy preliminar, fruto de un proceso muy complicado e ineficiente (alrededor del 25%), pero con un gran potencial a futuro y una aplicabilidad en humanos muy esperanzadora».

Por último, Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII, en declaraciones recogidas por SMC, señala que el estudio «no reporta el nacimiento de ningún bebé macaco por el momento. Este es un experimento que no puede realizarse en humanos, por las limitaciones técnicas, legales y éticas asociadas, pero estudios como este, realizado en macacos, nos acercan paulatinamente a dicha posibilidad. Cada vez está más cerca el nacimiento de primates no humanos derivados íntegramente de células troncales pluripotentes embrionarias cultivadas en el laboratorio (el siguiente trabajo que intentarán sin duda llevar a cabo los autores de este estudio), sin necesidad de pasar por la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, como ya es posible, desde hace años, en ratones».

Montoliu añade: «Queda por ver cuántos de estos avances llegarán a ser testados en células troncales pluripotentes embrionarias humanas. Y quizás sería lícito también preguntarnos si deberíamos acometer estos experimentos, cómo deberíamos regularlos y con qué fines deberíamos permitir abordarlos«.

Abril 06/2023 (Diario Médico) – Tomado de la Selección Ginecología y Obstetricia – Publicado en ‘Cell Stem Cell’. Copyright 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.

El desarrollo embrionario supera una línea biológica a los 14 días. A partir de ese momento, comienza una de las etapas más importantes de la formación del embrión que asegura su individualización biológica. Hasta entonces, los embriones pueden dividirse en dos o fusionarse.

A partir de los 14 días comienza una de las etapas más importantes de la formación del embrión que asegura su individualización biológica

Este proceso se conoce como gastrulación y se extiende hasta el día 21. Durante esa semana se produce una explosión de diversidad en las células encaminadas a especializarse. De hecho, este proceso sienta las bases para la formación de los diversos tipos de células del cuerpo.

El embrión adopta la forma de un simple disco aplanado dando lugar a tres capas germinales con células progenitoras que pasarán a convertirse en los diversos tejidos y órganos que caracterizan al ser humano. Es en esta etapa cuando pueden producirse muchos abortos y anomalías congénitas.

Desde hace décadas se considera que esta tercera semana desde la fecundación, que precede a la formación de órganos, es el momento en el que un individuo se convierte en un ser y se marcan los primeros signos de desarrollo del sistema nervioso.

Sin embargo, debido a la rareza de muestras embrionarias tan tempranas, esta fase no se había podido estudiar directamente y solo se conocía por modelos experimentales. Ahora un nuevo estudio, publicado en la revista Nature, ofrece por primera vez una visión única del embrión formado de manera natural en el útero hasta esta crucial etapa del desarrollo humano.

“Nuestro estudio representa un eslabón perdido, por así decirlo, en nuestro conocimiento de la progresión desde el óvulo fecundado hacia los tipos de células más maduras del cuerpo”, comenta a SINC el autor principal, de la Universidad de Oxford (Reino Unido), Shankar Srinivas.

Un embrión de 16 a 19 días

Los científicos de la Universidad de Oxford (Reino Unido), el Centro Helmholtz de Múnich-Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental de Alemania y el Instituto de Epigenética y Células Madres de Cambridge analizaron un único embrión de entre 16 y 19 días después de la fecundación en el útero, donado éticamente a través del Human Developmental Biology Resource (HDBR) a la investigación tras una interrupción voluntaria del embarazo.

Es importante conocer este proceso para entender cómo llegamos a existir, Shankar Srinivas

En ese momento del desarrollo embrionario la mayoría de las gestantes no sabe que está embarazada, pero “en este caso, la persona lo sabía y decidió interrumpir el embarazo y dio su consentimiento para que la muestra se utilizara en la investigación, todo a tiempo para que pudiéramos obtenerla de manera temprana”, explica Srinivas.

En esta fase, los embriones son muy pequeños (de poco más de un milímetro de largo) y muy difíciles de recoger. “Esta es la única muestra de una etapa tan temprana del desarrollo en los más de cinco años que llevamos recibiendo muestras del HDBR”, señala el investigador.

Descripción de tipos celulares y expresión génica

Gracias a la secuenciación del ARN unicelular, el trabajo ha permitido proporcionar una descripción detallada de los tipos de células presentes que se desarrollan y diversifican a diferentes ritmos. Pero también se observó la actividad de los genes que expresan y cómo cambian a través del tiempo durante el proceso de la gastrulación, haciendo comparaciones con modelos experimentales in vitro que dieron resultados similares. “Es importante conocer este proceso para entender cómo llegamos a existir”, recalca Srinivas.

“El nuevo estudio proporciona una piedra de Rosetta para los biólogos del desarrollo. Al analizar un embrión humano excepcionalmente raro en una fase muy temprana del desarrollo, los resultados permiten a los investigadores traducir sus resultados de otros sistemas experimentales a un lenguaje común”, señala Peter Rugg-Gunn, jefe de grupo del programa de investigación epigenética del Instituto Babraham que no ha participado en este trabajo.

Esta información aporta nuevas pistas para entender por qué estos procesos a veces van mal durante el embarazo, lo que puede dar lugar a defectos de desarrollo en algunos bebés, Peter Rugg-Gunn

El estudio aporta nuevos e importantes conocimientos sobre cómo se forman y posicionan los primeros linajes en el embrión en desarrollo. “Esta información aporta nuevas pistas para entender por qué estos procesos a veces van mal durante el embarazo, lo que puede dar lugar a defectos de desarrollo en algunos bebés”, añade Rugg-Gunn.

Células sanguíneas ya en desarrollo

Tras comprobar que este embrión en concreto estaba correcto y morfológicamente intacto, los autores detectaron células germinales primordiales (células precursoras que dan lugar a óvulos o espermatozoides) –aunque no supieron especificar dónde–. El trabajo también muestra que en esta fase tan temprana el embrión humano tiene varios tipos de células sanguíneas, incluidos los glóbulos rojos primitivos.

“Fue una sorpresa ver glóbulos rojos tan pronto; se forman antes en los seres humanos de lo que podríamos haber pensado basándonos en los estudios con ratones. Otro aspecto interesante es que ya vemos muchos tipos diferentes de células sanguíneas, tanto rojas como blancas. Esto apunta a que la sangre se está diversificando muy pronto”, indica a SINC Srinivas, que comparó estos resultados con modelos de ratón, lo que refuerza el papel de este animal en las investigaciones.

Además, mediante secuenciación de ARN, los científicos descubrieron que todas las células sanguíneas detectadas eran masculinas, como el propio embrión, y no procedían de la madre.

A pesar de que solo pudieron analizar un embrión, “el proceso era muy parecido al de los ratones, lo que nos dio mucha seguridad”, explica Antonio Scialdone, coautor del trabajo e investigador en el centro alemán.

Además, descubrieron que la especificación celular del sistema nervioso aún no había comenzado en esta fase del desarrollo, cuando en el ratón ya había signos de ello. “No vemos ninguna neurona en esta fase, lo que indica que el embrión aún no dispone del aparato necesario para recibir sensaciones u otras entradas”, apunta Srinivas, “algo a tener en cuenta cuando revisemos la ‘regla de los 14 días’ en relación con el cultivo de embriones humanos”. 

Los autores descubrieron que la especificación celular del sistema nervioso aún no había comenzado en esta fase del desarrollo.

“En esta investigación los científicos no observaron la especificación neuronal de las células durante el periodo de tiempo estudiado, lo que sugiere que se produce en un momento ligeramente posterior del desarrollo en comparación con otros organismos modelo”, apunta Darren Griffin, profesor de Genética en la Universidad de Kent (Reino Unido) e investigador independiente.

Así, el trabajo permite conocer más en profundidad lo que sucede en el embrión en esta etapa. «Como hay mucho interés en utilizar las células madre para generar otros tipos de células útiles, podemos aprender de la naturaleza y tratar de recrear esas condiciones en el laboratorio o la clínica”, recalca Srinivas

Para Robin Lovell-Badge, de The Francis Crick Institute y también científico independiente, la relevancia de este estudio reside en que es “un periodo muy importante para estudiar, no solo para entender nuestros inicios, sino también para ayudar a desarrollar métodos que ayuden a los embriones a desarrollarse con normalidad”.

Un límite de 14 para embriones cultivados

En 1979 se estableció el límite de los 14 días, para el cultivo de embriones humanos por el Consejo Asesor de Ética del Departamento de Salud, Educación y Bienestar de Estados Unidos. Le siguió en 1984 el Comité Warnock de Reino Unido. El Panel de Investigación sobre Embriones Humanos de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos lo hizo en 1994. Ahora, esa norma se extiende en al menos 12 países, incluida España.

Sin embargo, ante las peticiones de muchos grupos de investigadores, estas restricciones fueron suavizadas el pasado mes de mayo en la última revisión de las directrices de la Sociedad Internacional para la Investigación en Células Madre (ISSCR).

Así, el cultivo in vitro de embriones humanos intactos pasó de ser una categoría de investigación prohibida a una permitida, siempre con una rigurosa supervisión y una aprobación de acuerdo a las leyes, insistiendo en que ningún otro método podría dar la misma información.

“Las directrices actualizadas de la ISSCR todavía tendrán que llegar a la legislación de varios países. Además, recomendaron una consulta pública, por lo que todavía puede pasar algún tiempo para que la investigación financiada con fondos públicos vaya más allá de los 14 días”, subraya Srinivas.

Su estudio podría proporcionar datos importantes para mejorar la regla de los 14 días, sobre todo respecto a la información que arroja sobre el desarrollo del sistema nervioso.

noviembre 21/2021 (SNC)

Referencia:

Tyser, R.C.V., Mahammadov, E., Nakanoh, S. et al. «Single-cell transcriptomic characterization of a gastrulating human embryo« Nature, 2021.

La autora principal del Brigham, Janis H. Fox, había observado que cuando se usaban óvulos de donantes recién recuperados, las tasas de embarazo eran más altas para las transferencias de embriones frescos en comparación con los congelados. Fox y sus colegas estaban intrigados por esta observación y se propusieron determinar científicamente si esta observación se replicaría en una muestra más grande de destinatarios.

Aprovechando los datos nacionales de la Society for Assisted Reproductive Technology ( SART), encontraron que, en los ciclos que usaban óvulos de donantes recién recuperados, las transferencias de embriones frescos se asociaban de hecho con tasas de nacidos vivos significativamente más altas en comparación con las transferencias de embriones congelados.

«En los ciclos que utilizan los propios óvulos, los ensayos controlados aleatorios recientes que comparan las tasas de embarazo entre las transferencias de embriones frescos y congelados han sugerido que las tasas de embarazo son equivalentes o posiblemente más altas después de las transferencias de embriones congelados«, señala la autora correspondiente Iris Insogna, becaria en Endocrinología reproductiva e infertilidad en el Brigham.

«Nuestro estudio sugiere lo contrario en los ciclos con óvulos de donantes recién recuperados, añade. En las receptoras de óvulos de donantes frescos, las tasas de embarazo fueron en realidad más altas después de las transferencias de embriones frescos en comparación con las transferencias de embriones congelados».

El uso de óvulos de donantes ha aumentado constantemente en los Estados Unidos desde que nació el primer niño estadounidense de la donación de óvulos en 1984. Desde 2007, ha habido un aumento notable en el uso de transferencias de embriones congelados en lugar de frescos en los ciclos de óvulos de donantes.

Esto se debe en parte al mayor interés en las pruebas genéticas previas a la implantación para garantizar que el embrión tenga el número correcto de cromosomas (un proceso que requiere congelar el embrión mientras se esperan los resultados), y también porque las transferencias de embriones de donantes frescos presentan desafíos logísticos únicos en el sentido de que requieren sincronizar el revestimiento uterino de la receptora con la estimulación de la donante de óvulos.

Para determinar si los embriones frescos derivados de óvulos de donantes recién recuperados ofrecían algún beneficio en comparación con los embriones congelados, el equipo de Brigham utilizó datos de SART, que recopila información del ciclo de 370 clínicas de fertilización in vitro en Estados Unidos, lo que representa más del 95 por ciento de todos los pacientes asistidos. Volumen de reproducción a nivel nacional. El estudio actual incluye a más de 33 000 destinatarios.

«El extenso conjunto de datos que SART pone a disposición para la investigación y el análisis es un recurso increíblemente valioso para responder preguntas como la nuestra», resalta Fox, endocrinóloga reproductivo asistente en el Brigham’s Center for Infertility and Reproductive Surgery y profesora asistente en la Escuela de Medicina de Harvard.

El equipo descubrió que los embriones frescos derivados de óvulos frescos de donantes se asociaron con tasas de nacidos vivos y de embarazo clínico significativamente más altas, mientras que las tasas de aborto espontáneo fueron las mismas entre ambos grupos.

Para los embriones frescos, la tasa de nacidos vivos fue del 56,6 por ciento en comparación con el 44 por ciento de los embriones congelados. Las tasas de embarazo clínico fueron del 66,7 por ciento para los embriones frescos en comparación con el 54,2 por ciento para los congelados.

Curiosamente, el equipo del Brigham descubrió que las tasas de nacidos vivos seguían siendo más altas después de la transferencia de embriones frescos, incluso en comparación con la transferencia de embriones congelados que se habían sometido a pruebas genéticas previas a la implantación y se sabía que contenían el número normal de cromosomas.

Los autores señalan que este es un estudio retrospectivo, por lo que solo puede demostrar asociaciones entre exposiciones y resultados. Aunque la base de datos SART es extensa, falta cierta información, incluida la edad y la información demográfica de algunos donantes anónimos incluidos en el estudio.

Si bien los embriones frescos derivados de óvulos frescos de donantes conferían una mayor tasa de nacidos vivos estadísticamente significativa y clínicamente significativa en comparación con los embriones congelados, los autores enfatizan que las tasas de nacidos vivos fueron altas para ambos grupos.

«La transferencia de embriones frescos o congelados derivados de óvulos de donantes recién recuperados proporciona una excelente oportunidad de lograr un embarazo», recuerda Insogna.

enero 14/2021 (Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Insogna IG, Lanes A, Lee MS, Ginsburg ES, Fox JH. Association of Fresh Embryo Transfers Compared With Cryopreserved-Thawed Embryo Transfers With Live Birth Rate Among Women Undergoing Assisted Reproduction Using Freshly Retrieved Donor Oocytes. JAMA. 2021;325(2):156–163. doi:10.1001/jama.2020.23718

Las investigadoras Jennifer Doudna, de la Universidad de California, Berkeley, y Emmanuelle Charpentier, de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos, han hecho historia al recibir el Premio Nobel de Química 2020 por el descubrimiento de CRISPR Cas9, una herramienta con la que se puede editar de forma sencilla y barata el ADN de cualquier organismo.

Tan solo han pasado ocho años desde que estas científicas publicaran en Science su estudio sobre esta tecnología de corta-pega genético, que promete revolucionar campos como la medicina, la agricultura, la ganadería y también la investigación básica. Pero yendo de las expectativas generadas a lo concreto: ¿qué es lo que se ha logrado ya en estos campos con herramientas CRISPR?

En SINC hemos hecho un repaso sobre cómo van avanzado las distintas aplicaciones.

Más de 40 ensayos clínicos, ningún medicamento aprobado

Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) cuenta a SINC que actualmente “se están llevando a cabo 41 ensayos clínicos en el mundo que utilizan estas tijeras genéticas en desarrollos terapéuticos para tratar distintos tipos de cáncer, enfermedades de la sangre y ceguera congénita.

Pero estamos hablando de ensayos, “hay que aclarar que aún hay ningún medicamento basado en tecnología CRISPR aprobado aún por ninguna agencia reguladora”, recalca Montoliu.

Terapias contra el cáncer y las enfermedades de la sangre

El tratamiento del cáncer es una de las áreas en la que se hay más esperanzas depositadas. Uno de los avances más sonados se conoció a comienzos de este año. Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) demostró que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con tumores avanzados pudieron persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido.

Tal y como comenta a SINC Pablo Alcón, investigador en el (MRC) Laboratory of Molecular Biology,  la técnica de este equipo “es una de las más prometedoras en este momento en cáncer. Se hace x vivo, es decir, se sacan las células T, se edita su ADN con CRISPR Cas9 para reprogramarlas y se vuelven a introducir en el cuerpo”, explica.

El objetivo del estudio, publicado en Science, era mostrar que “la edición de células inmunitarias para atacar tumores con esta herramienta era segura y duradera en humanos, lo cual hasta ese momento había sido incierto”, según señaló Carl June, profesor de Inmunoterapia de la universidad estadounidense y líder del trabajo.

La edición de células inmunitarias para atacar tumores con Cas9 mostró ser segura y duradera en humanos en un estudio este año. Es un gran avance, pero aún es un ensayo en fase I

El avance es importante ya que ha demostrado seguridad al usar las células editadas en el cuerpo de los pacientes, pero es solo la fase I, por lo que aún le queda un largo camino que recorrer hasta tener la posibilidad de convertirse un tratamiento aprobado.

Alcón señala que también CRISPR Cas9 puede ser eficaz para corregir dolencias, como la anemia de células falciformes,  “una enfermedad de las células sanguíneas, donde un único gen defectuoso –en este caso una letra– es responsable de la enfermedad”.

De hecho, varios participantes con esta enfermedad sanguínea, y con otra relacionada, la beta talasemia, han logrado curarse con un tratamiento que usa Cas9 y ya no necesitan transfusiones. El estudio, llevado a cabo por instituciones deEstados Unidos y Europa, continúa reclutando voluntarios.

Sin embargo, de nuevo, “los resultados se enmarcan dentro de un ensayo. Es un tratamiento que aún no está aprobado”, insiste Montoliu.

El uso de las herramientas CRISPR en terapias aún tiene muchos desafíos por superar debido a la gran cantidad de incógnitas sobre los riesgos. Entre las preocupaciones, “los posibles efectos off target y las reacciones inmunitarias a la herramienta de edición genética al usarla en nuestros cuerpos”, dice Pablo Alcón.

Diagnóstico de coronavirus

En plena pandemia del coronavirus, la tecnología CRISPR también se está incluyendo en nuevos métodos de diagnóstico, como el test CARMEN desarrollado por investigadores del Broad Institute.

Se trata de un sistema que utiliza la nucleasa Cas13a para la detección simultánea de centenares de virus distintos en un número limitado de muestras clínicas, o la de un solo virus, por ejemplo, el SARS-CoV-2, en más de mil muestras clínicas.

Una versión simplificada de este test, conocida como SHERLOCK  y desarrollada por Feng Zhang (rival de Doudna), usa la nucleasa Cas12b para detectar el coronavirus en una sola muestra. «Este test ha recibido la autorización de emergencia por parte de la FDA [Âdministración de Alimentos y Medicamentos] en EE UU”, según Montoliu.

Además, Jennifer Doudna acaba de proponer otro sistema alternativo, basado en Cas13a, que permitirá detectar el coronavirus en apenas cinco minutos.

Aún no hay mosquitos CRISPR sueltos

Entre las aplicaciones destacadas de Cas9 se encuentra su uso para la modificación de mosquitos transmisores de enfermedades como el paludismo, el zika, la fiebre amarilla y el dengue, mediante el sistema de impulso génico que distribuye rápidamente un gen letal para uno o los dos sexos y reduce el número de mosquitos en un área determinada.

CRISPR Cas9 se usa para modificar en laboratorio mosquitos transmisores de enfermedades como la malaria, el dengue o el zika. Doudna pide regulación y un mayor conocimiento sobre los efectos que tendría su suelta en el medio ambiente

Aún no hay mosquitos sueltos en el medio ambiente modificados con CRISPR. Sin embargo, tal y como señalaba a Nature el investigador de Imperial College Andrea Crisanti, uno de los líderes mundiales en este ámbito, la tecnología podría estar lista en unos dos años.

Crisanti colabora con Target Malaria, un consorcio internacional de investigación sin fines de lucro que trata de utilizar mosquitos editados con la técnica de gene drive para el control de la malaria en África.

Jennifer Doudna comentó en una entrevista con SINC,  que era necesario utilizar esta aplicación con cautela. “El uso del gene drive para crear mosquitos que sean incapaces de propagar enfermedades, como el paludismo, puede ser muy importante para detener esta plaga, pero también tener un impacto ambiental. Así que necesitamos un mayor conocimiento sobre el poder de esta herramienta y la mejor manera de regularla”, señalaba.

Edición de embriones humanos

Más que cautela es lo que los expertos consideran que hay que aplicar en otros posibles usos de CRISPR Cas9. Los más polémicos incluyen la manipulación de embriones humanos y el diseño de bebés a la carta, como los que creó el genetista chino He Jiankui en 2018, que desembocó en un gran escándalo y en la petición de una moratoria para este tipo de experimentos.

Sin embargo, en lo que se refiere a la edición de embriones humanos con estas herramientas con el fin de ayudar a eliminar las enfermedades congénitas, el debate sigue aún abierto y los expertos en genética y ética piden ante todo una regulación estricta.

Nuevos cultivos

Otra área en la que hay también muchas expectativas es en la agricultura y la biología vegetal. CRISPR Cas9 ya se está usando, por ejemplo, para crear nuevos cultivos y mejorar los existentes. “La tecnología permite eliminar plagas, aumentar la eficiencia de los nutrientes y hacer a las plantas más resistentes a la sequía”, dice Montoliu.

Empresas como DuPont, Monsanto (ahora propiedad de Bayer) y BASF , ya han licenciado Cas9 para su uso en el desarrollo de nuevos cultivos y semillas, asegura el biólogo del CNB.

Un proyecto ya muy avanzado es el de un grupo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (Estados Unidos) que ha creado una variedad de tomate con CRISPR Cas9 que ya está lista para salir al mercado, a falta de su aprobación por la FDA.

Las características que han conseguido son plantas compactas con arbustos menos extendidos, frutos más grandes que puedan madurar al mismo tiempo, niveles más altos de vitamina C, resistencia a la enfermedad de la mancha bacteriana, frutos que se mantengan mejor adheridos al tallo, resistencia a la sal, etc., según los autores del trabajo. El desarrollo usando la tecnología CRISPR ha sido de tres años en comparación con los 10 de enfoques anteriores de ingeniería genética.

Una variedad de tomate editada con Cas9, desarrollada en Estados Unidos, está lista para salir al mercado a falta de su aprobación por la FDA

Montoliu cuenta que en España “hay muy buenos grupos que están aplicando CRISPR Cas9 en biotecnología vegetal. Uno de los ejemplos más destacados es el desarrollo de un tipo de trigo con bajo contenido en gluten, apto para celíacos, de Francisco Barro, investigador del Instituto de Agricultura Sostenible del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en Córdoba”.

Las normativa europea que decidió equiparar en 2018 a los organismos vegetales modificados con CRISPR con los transgénicos, ha hecho que Barro no pueda comercializar su producto en Europa y se lo haya tenido que ceder a empresas estadounidenses, dice Montoliu.

“Desafortunadamente –recalca– con la legislación de la UE, las aplicaciones en agrobiología tendrán lugar fuera de Europa. Se dará la paradoja de que al final en vez de producir estos productos vegetales editados con tecnología CRISPR los tendremos que comprar fuera, como ahora hacemos con la soja transgénica, que no la podemos producir aquí, pero sí adquirir fuera”.

 Modelos animales de laboratorio

Uno de los mayores impactos de la tecnología CRISPR es el que está teniendo en la investigación fundamental. “Prácticamente todos los laboratorios de biología y medicina del mundo usan hoy estas herramientas para generar modelos celulares o animales de enfermedades humanas”, asegura Montoliu.

Un ejemplo reciente es el desarrollo de ratones humanizados en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) mediante Cas9, que ya se están usando para probar tratamientos y vacunas españolas contra el SARS-CoV-2.

El equipo de Montoliu en el CNB, por su parte, ha creado modelos de roedor con Cas9 con el objetivo de estudiar el albinismo y el genoma no codificante. La modificación de estos animales con CRISPR es mucho más sencilla, rápida y precisa que con los métodos de modificación previos.

Cerdos limpios de virus para trasplantes

Uno de los avances más sorprendentes en el ámbito de la biotecnología animal ha sido la creación de cerdos editados con CRISPR Cas9 limpios de virus para que sus órganos (hígado, corazón y otros) puedan ser usados en trasplantes a humanos. El estudio, llevado a cabo por investigadores chinos, fue publicado en la revista Science.

También se han empleado estas técnicas de edición genética para hacer que los cerdos sean resistentes a patógenos, como el virus del síndrome respiratorio y reproductor. Y en ganado vacuno, frente a la tuberculosis o al calor, entre otros ejemplos.

Sin embargo, “aún quedan por resolver cuestiones éticas y de seguridad para que estos animales ‘editados’ salgan del ámbito del laboratorio”, opina Montoliu.

Explosión de ‘start-ups’ y el lío de las patentes

Todas las expectativas de negocio que se están generando en torno a la tecnología de corta-pega genético “han hecho que haya habido una explosión de start-ups, centradas en las aplicaciones de CRISPR, principalmente en EE UU”, dice a SINC Guillermo Montoya, investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague

En este sentido, el negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30 000 millones de dólares (unos 25.500 millones de euros) en 2030.

En Europa es un fenómeno menos habitual, por el momento, aunque el propio Montoya ha creado una empresa llamada TwelveBIO. Su objetivo, dice, “es mejorar la tecnología CRISPR aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades”.

El investigador señala que su firma, creada a finales de 2019, “es una spin off de la Universidad de Copenhague, que está centrada en las posibles aplicaciones en diagnóstico y tratamiento CRISPR Cas12” –otro bisturí molecular menos conocido que Cas9– que, en su opinión, “tiene un gran potencial para la identificación de biomarcadores, como patógenos y mutaciones de cáncer en muestras de pacientes clínicos”.

El negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30 000 millones de dólares en 2030

Las grandes farmacéuticas no han querido perder la oportunidad de entrar en este negocio. Por ejemplo, Bayer y CRISPR Therapeutics, la compañía fundada por Charpentier, han creado una joint venture, llamada Casebia Therapeutics, con el objetivo de desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades oculares, de la sangre y autoinmunes usando CRISPR Cas9.

Otros gigantes, como GSK, Celgene, Novartis, Regeneron Pharmaceuticals y Allergan, también han forjado alianzas, a través de joint ventures y participaciones, con firmas especialistas en tecnología CRISPR, entre ellas, la mencionada CRISPR Therapeutics, Intellia y Editas, tras las cuales se encuentran los pioneros de CRISPR Cas9.

Montoliu señala que “las relaciones, uniones, fusiones, acuerdos entre empresas en el universo CRISPR son complejas y variadas y se ven lastradas en ocasiones por la guerra de patentes en torno a la herramienta Cas9”, cuya propiedad intelectual continúan disputándose los equipos de Feng Zhang, del Broad Institute, y de Jennifer Doudna, en la Universidad de California, Berkeley.

El biólogo molecular explica que “el uso de la tecnología Cas9 con fines comerciales, industriales, clínicos, en agricultura, ganadería, diagnóstico, y ootras. exige formalizar una licencia no exclusiva de uso con los titulares de la patente, que tienen sus derechos reconocidos. La Oficina de Patentes estadounidense ha favorecido al Broad Institute, en tanto que la europea ha reconocido la patente de la UC Berkeley”.

Por ello, “cualquier empresa que quiera entrar a usar estas herramientas deberá formalizar no uno, sino dos acuerdos no exclusivos con estos dos grupos, lo cual complica todo bastante”, señala.

Una tecnología de Nobel que empezó en las salinas de Alicante

Conviene no olvidar que las herramientas CRISPR de las que se espera tanto y en ámbitos tan distintos tienen su origen en una investigación del español Francisco Mojica, de la Universidad de Alicante. Él fue quien introdujo el término CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas) y describió en los años 90 las secuencias repetidas CRISPR en arqueas de las salinas de Santa Pola.

“No habría CRISPR sin Francisco Mojica”, destaca en un artículo la revista Nature la misma que en 2003 rechazó el estudio del microbiólogo español donde presentaba sus descubrimientos.

Según comentaba Doudna en su entrevista con SINC, la investigación de Mojica fue una de las razones por las que su laboratorio empezó a trabajar en CRISPR. “Publicó un trabajo que mostraba que en las bacterias hay una secuencia en el ADN, que él denominó por primera vez CRISPR, que almacena una especie de memoria genética de pasadas infecciones víricas. Fue la primera evidencia de que las bacterias podrían tener un sistema inmunitario adaptado”, reconocía la premio Nobel.

octubre 29/2020 (SINC)

En los últimos años, la práctica de transferir embriones previamente congelados en tratamientos de reproducción asistida ha ido creciendo de forma progresiva, gracias a las mejoras introducidas en el laboratorio, como la vitrificación (un proceso que permite congelar material biológico de forma mucho más rápida y segura), y la optimización de los cultivos que facilitan el desarrollo del embrión en el incubador.

Sin embargo, hasta la fecha no se había podido comprobar si la transferencia de embriones previamente vitrificados puede ofrecer una tasa de embarazo equiparable a los ciclos que se realizan en fresco. Existían algunos trabajos precedentes en China y Vietnam o minoritarios en Estados Unidos, pero no se había realizado ningún estudio amplio multicéntrico en Europa.

En este nuevo estudio, publicado en la revista The British Medical Journal, participaron un total de 460 mujeres de entre 18 y 39 años, con ciclos menstruales regulares que fueron incluidas en el estudio durante el inicio de su primero, segundo o tercer ciclo de Fecundación in vitro o ICSI (microinyección intracitoplasmática de espermatozoides).

Las pacientes se dividieron en dos grupos: en el primer grupo se optó por vitrificar todos los embriones obtenidos tras la estimulación ovárica y la fecundación en laboratorio y les fue transferido uno que se descongeló previamente; en el segundo grupo se siguió un proceso de FIV convencional, y se realizó la transferencia también de un único embrión, pero en un ciclo en fresco. En las mujeres que presentaron una alta respuesta al tratamiento de estimulación ovárica de este grupo (más de 18 ovocitos) se les ofreció la posibilidad de posponer la transferencia del embrión en fresco como medida de seguridad.

Los resultados al comparar ambos grupos mostraron que la tasa de embarazo no ofrecía diferencias significativas siendo de 27,8 por ciento en el grupo en el que se había optado por la vitrificación frente a 29,6 por ciento en las pacientes que habían realizado el ciclo en fresco. Asimismo, la tasa de niños que nacieron posteriormente fue prácticamente la misma: 27,4 por ciento para el grupo que apostó por la vitrificación, y 28,7 por ciento registrado en el grupo que realizó el ciclo en fresco.

Los resultados de este trabajo son decisivos en el contexto actual de la pandemia de COVID-19, ya que demuestran que la estrategia de vitrificar el material biológico ante el confinamiento o la interrupción del tratamiento al que se han visto obligadas algunas pacientes, no va en detrimento del éxito de los tratamientos de reproducción que utilizan este material y realizan la transferencia del embrión en diferido.

En cuanto al riesgo de complicaciones durante el embarazo, el parto o neonatales tampoco se observaron diferencias, como ya hemos mencionado, aunque sí se apreció un ligero mayor peso de los bebés al nacer y una mayor duración de la gestación en el grupo en que se apostó por la vitrificación, y un mayor riesgo de nacimientos prematuros en el grupo que hizo el tratamiento en fresco.

septiembre 20/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia bibliográfica:

Sacha Stormlund, Sopa N., Zedeler A., Bogstad J., Prætorius L., Svarre Nielsen H., Kitlinsk M.L, Sven O Skouby S.O., Mikkelsen A.L., Spangmose A.L., Janni Vikkelsø Jeppesen, Ali Khatibi, la Cour Freiesleben N., Ziebe S., Polyzos N.P., Bergh CH., Humaidan P., Andersen A.N., Løssl K.and Pinborg A.. Freeze-all versus fresh blastocyst transfer strategy during in vitro fertilisation in women with regular menstrual cycles: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2519 (Published 05 August 2020) Cite this as: BMJ 2020;370:m2519

El 47% y el 41,5% respectivamente, tuvieron bebés, una diferencia que podría atribuirse al azar, según publica Fertility and Sterility (doi:10.1016/j.fertnstert.2011.02.035).

Estos datos se suman a las evidencias de que el congelamiento de óvulos, ya sean propios como de donantes, pueden producir buenos resultados, señaló la doctora Nicole Noyes, codirectora del Programa de Conservación de Óvulos, del Centro de Fertilidad de la Universidad de Nueva York  (NYU).

Desde hace tiempo se congelan esperma y embriones para uso futuro en los tratamientos de fertilidad, pero la tecnología para congelar óvulos es relativamente nueva.

Congelar óvulos es riesgoso porque en el proceso de preservación se forman cristales que dañan su estructura. Un nuevo y más rápido proceso ha hecho posible almacenarlos para usarlos más adelante.
Esto permite que las mujeres congelen sus óvulos, ya sea antes de un tratamiento oncológico que podría dañar la fertilidad, o para demorar su descendencia.

Pero también hay cada vez más interés en crear \»bancos de óvulos\», como los de semen, en los que se pueden almacenar óvulos criopreservados para el tratamiento de receptoras potenciales.
Ya existen varios en el mundo, incluido World Egg Bank, creado en el 2005. Por ahora, en la mayoría de los casos,  se utilizan óvulos frescos de donante.

Pero hay ciertos problemas, indicó el doctor Xiao Zhang, director científico de Cork Fertility Center, Irlanda, y autor principal del presente estudio.

Uno es la coordinación: el útero de la receptora debe estar listo para recibir los óvulos al mismo tiempo que la donante esté lista para que estos les sean extraídos.

Otro es la falta de donantes. Congelar y almacenar los óvulos donados  aumentaría su disponibilidad y hasta reduciría los costos de los tratamientos.

El equipo de Zhang analizó la efectividad del proceso de congelación en el Programa de Donación de Óvulos, de Pedios IVF Center, Chipre.

Para ello  reunió a 77 mujeres infértiles que voluntariamente aceptaron recibir óvulos frescos o congelados de 36 donantes. En cada caso, el equipo  inyectó a los óvulos el esperma del padre. Los embriones obtenidos se implantaron en el útero materno.

Los autores no hallaron diferencias en el éxito de la fertilización, en la calidad de los embriones obtenidos ni en la cantidad de mujeres que quedaron embarazadas al haber empleado uno u otro tipo de óvulo.

Aunque los resultados son de un solo centro, Noyes dijo que son similares a los de otros estudios, incluido un estudio sobre 500 mujeres realizado en España y publicado el 2010.

En el Programa de Criopreservación del centro de NYU, los médicos realizaron 46 ciclos de congelamiento/descongelamiento. En casi la mitad se logró un embarazo. En todos los casos, las pacientes habían congelado sus óvulos antes de los 40 años.

En Nueva York, dijo Noyes, un ciclo de fertilización in vitro (FIV) con óvulos frescos de donante \»compartida\» (como en el estudio) cuesta unos 16 000 dólares. Si una mujer quiere usar una donante \»exclusiva\», el valor aumenta. Cada ciclo de FIV con óvulos propios congelados cuesta unos 12 000 dólares.

La American Society of Reproductive Medicine considera que el congelamiento de óvulos es un procedimiento experimental y que se necesitan más estudios a largo plazo para probar su seguridad, según comentó Zhang.

En el mundo ya se registraron 1000 nacimientos de embarazos obtenidos con óvulos congelados, la mayoría en los últimos años, y no se reporta un aumento evidente de  malformaciones congénitas.
Nueva York, abril 10, 2011 (Reuters Health) MedlinePlus
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