El ADN basura es el nombre que se le da a partes menos conocidas del genoma humano. Por mucho tiempo, los científicos pensaron que esas largas secuencias no hacían nada útil porque no sirven para fabricar proteínas

En la actualidad, ya se sabe que ese ADN sí puede tener funciones muy importantes, como contener instrucciones que ayudan a controlar lo que sucede dentro de las células.

Un grupo de la Universidad de Nueva Gales del Sur y la Universidad Monash en Australia descubrió que en el ADN basura hay interruptores especiales llamados potenciadores. Los resultados se publicaron en la revista Nature Neuroscience y podrían cambiar la lucha contra el Alzheimer, según los autores.

Esos interruptores controlan cómo trabajan células del cerebro llamadas astroglías, que ayudan a mantener las neuronas sanas.

Nicole Green, la principal autora del estudio, explicó que su equipo “usó una técnica llamada CRISPRi para apagar estos potenciadores en las células y ver si cambiaba el comportamiento de ciertos genes”.

El Alzheimer es la causa más común de demencia en personas mayores. Afecta la memoria, el pensamiento y, con el tiempo, la capacidad de realizar tareas cotidianas.

Según la Organización Mundial de la Salud, más de 55 millones de personas en el mundo tienen demencia, y entre un 60 % y un 70 % de esos casos se deben a la enfermedad de Alzheimer.

Este trastorno representa un desafío gigantesco no solo para los pacientes, sino también para sus familias y los sistemas de salud.

Los investigadores de Australia analizaron cerca de 1 000 secuencias de ADN catalogadas como potenciadores, que son como interruptores a distancia.

Green contó que “si al apagar uno de estos potenciadores veíamos que el funcionamiento de un gen cambiaba, sabíamos que era importante y podíamos descubrir qué gen estaba afectando. Eso ocurrió en unos 150 de los 1 000 que probaron”.

Lo sorprendente, resaltó, “es que muchos de estos potenciadores están involucrados en genes relacionados con el Alzheimer”.

Este hallazgo facilita la búsqueda de las partes del ADN que podrían influir en el Alzheimer. Antes, había miles de lugares posibles para investigar, pero ahora pueden enfocarse en los 150 interruptores más importantes.

Green comentó que “pasar de tener 1 000 posibles interruptores a solo 150 ayuda mucho, porque así los científicos ya saben mejor en dónde buscar pistas sobre la enfermedad”.

En tanto, Irina Voineagu, supervisora del estudio, explicó que este listado de potenciadores sirve también para entender otras enfermedades.

Dijo que, al buscar respuestas sobre problemas como la hipertensión, la diabetes o el Alzheimer, muchas veces las partes del ADN más importantes no están dentro de los genes, sino entre ellos, en estos interruptores especiales.

El equipo combinó CRISPRi con secuenciación de ARN de célula única, lo que les permitió revisar la función de casi 1 000 potenciadores a la vez, algo que nunca se había hecho antes en células cerebrales.

Además, los datos ya están ayudando a entrenar programas informáticos que predicen cómo funciona el ADN.

“Este conjunto de datos puede ayudar a las computadoras a mejorar sus predicciones sobre la función de los potenciadores”, contó Voineagu.

Poder manipular estos interruptores da esperanza para crear terapias genéticas más precisas y seguras, siempre de acuerdo con estos científicos.

Si bien todavía faltan años para que esto llegue a los hospitales, Voineagu destacó que el primer medicamento de edición genética aprobado para una enfermedad de la sangre, la anemia falciforme, ya actúa sobre un potenciador específico.

Green concluyó que investigar estos interruptores puede ser clave para la medicina personalizada del futuro: “Queremos descubrir qué potenciadores podemos usar para prender o apagar genes en solo un tipo de célula cerebral y hacerlo de manera muy controlada”, afirmó. 

18 diciembre 2025 | Fuente: Infobae | Tomado de | Noticia

El primer acuerdo mundial sobre pandemias, la zona hadal, la capa más baja del universo, y el método Wolbachia, figuran entre los 10 descubrimientos más relevantes del 2025, que publica la revista Nature

Este último, creado por el agrónomo brasileño Luciano Moreira, está basado en liberar en zonas urbanas de su país mosquitos infectados con la bacteria Wolbachia, la cual ha demostrado eficacia para bloquear los virus que trasmiten los Aedes aegypti.

El estudio se convirtió en una de las medidas nacionales para la prevención del dengue y la primera investigación latinoamericana que resalta la prestigiosa revista británica.

La publicación destaca en su lista a las personalidades más relevantes del ámbito científico, médico y tecnológico como la sudafricana Precious Matsoso, reconocida por liderar la discusión del primer acuerdo mundial sobre pandemias, aprobado en mayo de 2025.

A raíz del covid-19, este documento ofrece los lineamientos de cómo los países deberían actuar frente a una futura pandemia.

Incluye la selección el trabajo de la científica china Mengran Du, que contempló un ecosistema jamás visto: gusanos rojos, caracoles y otros animales que prosperan en la oscuridad total gracias a compuestos químicos que emergen del fondo marino. Era el ecosistema animal más profundo registrado en la Tierra: la zona hadal.

A bordo del sumergible Fendouzhe, a más de nueve kilómetros de profundidad identificó especies directamente en el fondo, una habilidad crucial para guiar la investigación en un entorno extremo. Su descubrimiento llevó a replantear la expedición para explorar más puntos, hallando ecosistemas similares en otras fosas oceánicas.

También el estudio liderado por el astrónomo estadounidense Tony Tyson, quien dio a conocer las primeras imágenes tomadas por el Observatorio Vera Rubin en Chile, un proyecto que ideó hace más de 30 años y luego de solucionar problemas del hardware y el software de control del telescopio, miles de galaxias quedaron perfectamente enfocadas.

Engrosa la selección el trabajo de la científica británica Sarah Tabrizi centrado en la evidencia de que una terapia génica podía ralentizar el avance del Huntington, un trastorno hereditario que provoca la degradación gradual y la muerte de neuronas en ciertas partes del cerebro.

En el campo de la inteligencia artificial, la empresa china DeepSeek sacudió el sector de la IA al lanzar R1, un modelo de razonamiento potente, barato y de pesos abiertos, proyecto a cargo de Liang Wenfeng.

La cruzada del matemático indio Achal Agrawal por la integridad académica, que derivó en la creación de India Research Watch, que analiza malas prácticas, recopila retractaciones y recibe denuncias anónimas, así como el descubrimiento de un arsenal de péptidos con funciones antimicrobianas que constituyen un nuevo frente del sistema inmunitario, a cargo de la investigadora israelí Yifat Merbl figuran en la lista de la revista Nature.

La completa el caso del bebe KJ Muldoon nacido en 2024 con una enfermedad genética ultra rara, la deficiencia de CPS1, que impide procesar proteínas y acumula amoníaco de forma letal. Su caso inspiró el primer tratamiento de edición genética CRISPR totalmente personalizado, diseñado para corregir un único error en su ADN. 

11 diciembre 2025 | Fuente: Prensa Latina | Tomado de | Noticia

Ambas noticias son ejemplos de una “mala praxis” que afecta a la investigación científica y a la sociedad en general.

Recientemente, hemos recibido con preocupación dos noticias relacionadas con la ciencia desde China. La primera se refiere al cambio radical en la gestión de la pandemia del coronavirus y sus consecuencias. Después de que el gigante asiático hubiera mantenido durante tres años la política de covid cero en el país, el 7 de diciembre se produjo un cambio radical de su política sanitaria, lo que ha provocado la peor ola de contagios en el país.

Los medios de comunicación del partido en China han presentado el cambio como una salida estresante pero bien considerada, que abre el camino de regreso a buenos tiempos económicos. Las advertencias sobre los peligros del coronavirus han desaparecido rápidamente, reemplazadas por afirmaciones oficiales de que la variante ómicron es generalmente leve.

La semana pasada, las autoridades chinas reconocieron casi 60 000 muertes en el país en poco más de un mes. Sin embargo, las cifras son confusas. En página oficial de la OMS se informan de casi 11 millones de contagios totales y 34 000 muertes acumuladas, desde el inicio de la pandemia, mientras que en la web de la Universidad John Hopkins se habla de 4 8 millones de casos confirmados y 18 000 muertes totales.

El gobierno chino se apresura a aprobar vacunas y obtener medicamentos occidentales después de rechazarlos. Los funcionarios, centrados durante mucho tiempo en rehacer las cifras de casos, están luchando por reunir recursos para hacer frente a una explosión de infecciones sin precedentes.

Incluso al Partido Comunista chino, un virtuoso en el control de la narrativa, le resulta difícil vender la sacudida política que este escenario supone para la población. Los expertos en salud y funcionarios chinos que habían sido defensores de la política de covid cero han cambiado el tono. “Nuestra lucha contra la pandemia se encuentra en una nueva etapa y viene con nuevas tareas”, se dijo en la reunión del Consejo Nacional de Salud.

Hospitales colapsados

Los propios responsables del panel de expertos de covid-19 en la Comisión Nacional de la Salud de China, aseguraron que “de algún modo es imposible” determinar con exactitud cada fallecimiento en estos momentos, y concedieron que la forma más precisa de calcular la cifra sería comparando el exceso de muertes actual con el de años previos. Los canales periodísticos nos siguen mostrando hospitales colapsados, personal sanitario desbordado y enfermos graves en las puertas de hospitales abarrotados en China.

Sin embargo, es importante resaltar que, si nos centramos en las cifras ofrecidas por el gobierno chino, el 90,1 % de los pacientes fallecidos con covid reconocido tenían 65 años o más. Todavía suenan los ecos de las críticas recibidas por la estrategia de vacunación por edades en muchos países. Cabe destacar que los países que aplicaron esta estrategia de vacunación por edades, han sido capaces de contener las sucesivas olas de variantes de preocupación de forma más eficiente que los países que no lo han implantado. Este control se ha reflejado en menos infecciones y por supuesto menos fallecimientos. Otro ejemplo de país sin estrategia de vacunación por edades ha sido Estados Unidos.

He Jiankui sale de la cárcel y la opacidad continúa

La segunda noticia que hemos recibido de China es la salida de prisión de He Jiankui, el científico chino creador de los primeros bebés modificados genéticamente mediante la novedosa técnica de CRISPR.

Antes de que saltara el escándalo desde la comunidad científica mundial, Jiankui pensaba que había creado una nueva forma de controlar la epidemia del virus del sida, lo que podría proporcionarle el Premio Nobel. El científico fue sentenciado en 2019 a tres años de cárcel y a pagar una multa de tres millones de yuanes (380 000 euros). En un juicio celebrado por sorpresa y a puerta cerrada, un tribunal de Shenzhen declaró culpable de “llevar a cabo, de manera ilegal, la edición genética de varios embriones humanos con fines reproductivos”. 

No obstante, todavía quedan muchas dudas sobre cómo pudo hacer lo que hizo y sobre quién le ayudó, tanto en China como en otros países. La supervisión médica de las tres niñas modificadas genéticamente sigue siendo la preocupación fundamental y poco o nada sabemos de ellas. Tampoco sabemos de los planes que tiene este científico para seguir su trabajo una vez libre y la financiación que pueda obtener.

El avance del conocimiento científico es un trabajo comunitario como hay pocos, ya que hablamos de una colaboración a nivel mundial. Cada paso adelante se debe a muchos otros tropiezos y pasos adelante de predecesores.

Necesitamos datos e información transparente y contrastada para poder seguir investigando y tomar decisiones sanitarias que afectan a millones de personas

La ciencia es una aventura colectiva donde los científicos andamos a hombros de gigantes. Esta expresión se utiliza para hacer un reconocimiento a las personas que han marcado unas pautas o han abierto caminos que no se habían transitado todavía y que han facilitado descubrimientos nuevos.

Los científicos nos basamos en datos publicados y contrastados con nuestros colegas profesionales para continuar con nuestra investigación. Las especulaciones y rumores son la peor de las influencias sobre la investigación científica.

Las dos noticias anteriores son ejemplos perfectos sobre una “mala praxis” que afecta directamente a la investigación científica y la sociedad en general. Necesitamos datos e información transparente y contrastada para poder seguir investigando y para tomar decisiones sanitarias que afectan a millones de personas. Con estos ejemplos solo vamos saltando en el barro en vez de caminar a hombros de gigantes.

María Montoya es jefa del grupo de Inmunología Viral en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) PTI Salud Global.

febrero 01/2023 (SINC)

Un equipo del Broad Institute, un centro mixto del MIT y la Universidad de Harvard, en su búsqueda por tratar de comprender los orígenes de los sistemas CRISPR-Cas9 han descubierto una clase de nucleasas guiadas por ARN codificadas por transposones, que han denominado OMEGA (acrónimo de Obligate Mobile Element Guided Activity) que, según los autores, tienen gran potencial en edición genética humana.

Los resultados del trabajo se han publicado en la revista Science. El estudio ha estado liderado por Feng Zhang, del Broad Institute, uno de los primeros científicos en demostrar que el sistema bacteriano CRISPR podía usarse para editar el ADN de cualquier especie, incluida la humana. También ha colaborado Eugene Koonin, experto bioinformático del centro NCBI del NIH, especializado en descubrir sistemas CRISPR indagando en los genomas de los miles de especies de bacterias secuenciadas en la actualidad.

Los mecanismos guiados por ARN están más extendidos en los procariotas de lo que se creía. Estos mecanismos son probablemente antiguos y evolucionaron en múltiples ocasiones de forma independiente

En el trabajo, Zhang y su equipo han reconstruido la evolución de los sistemas CRISPR Cas9, a partir de los transposones IS200/IS605. Al hacerlo, han hallado que tres proteínas distintas codificadas por transposones, IscB, IsrB y TnpB, son nucleasas de ADN naturales, reprogramables y guiadas por ARN, que pueden aprovecharse para la edición del genoma en células humanas.

Los autores señalan que “la amplia distribución de los sistemas OMEGA caracterizados indica que los mecanismos guiados por ARN están más extendidos en los procariotas de lo que se sospechaba hasta el momento”.

En opinión de estos científicos, “esto indica que estos mecanismos son probablemente antiguos y evolucionaron en múltiples ocasiones de manera independiente y que posiblemente, hasta ahora, solo se hayan identificado los más comunes”.

Sistema de defensa ancestral

Por su parte, Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), que no ha participado en el trabajo, pero ha seguido de cerca esta investigación, señala a SINC que “en los últimos años hemos aprendido que las herramientas de edición genética CRISPR derivan de un sistema de defensa ancestral que usan las bacterias para defenderse de los virus que las acechan. Pero, ¿de dónde proviene ese extraordinario sistema inmunitario que poseen las bacterias? ¿Cuál es su origen? Esta es la pregunta a la que intentan responder Zhang, Koonin y el resto del equipo”, comenta.

Estos investigadores, explica Montoliu, “llegan a la conclusión de que las nucleasas Cas, como las famosas Cas9 o la Cas12 —que cortan el ADN dirigidas por una pequeña guía de ARN— parecen derivar de otras nucleasas anteriores, llamadas IscB, que viajan en el interior de transposones bacterianos, dentro de los elementos genéticos móviles, saltarines, capaces de moverse entre genomas”.

Además, prosigue este experto, “uno de estos transposones, de la familia llamada IS200/IS605, transporta el gen de una nucleasa similar a IscB, llamada TnpB, cuya actividad caracterizan los autores en este estudio, junto con otras nucleasas similares”.

La relevancia del trabajo radica en que los autores han podido encontrar y estudiar unas nucleasas nuevas, como la TnpB, que sería el ancestro de la nucleasas que se usan en la actualidad, como la Cas12. Sus pequeño tamaño hará más sencilla la edición en células humanas, Luis Montoliu, investigador del CNB

Opina que “la relevancia del trabajo radica en que los autores han podido encontrar y estudiar unas nucleasas nuevas, como la TnpB, que sería el ancestro de la nucleasas que se usan en la actualidad, como la Cas12”.

Las nuevas tijeras moleculares, continúa Montoliu, “serían capaces de cortar ADN guiadas por pequeñas moléculas de ARN, al igual que lo hacen Cas9 o Cas12, pero al tener un tamaño mucho menor, una longitud de apenas 400 aminoácidos, frente a los casi 1 400 de Cas9, facilitaría la edición genética en células humanas”.

Montoliu considera que este trabajo no solo tiene interés para establecer el origen de los sistemas CRISPR. “Son también buenas noticias para la biotecnología —añade—, pues permitirá vehicular estas pequeñas nucleasas dentro de vectores virales seguros, como los adenoasociados (AAV), presentes ya en numerosos diseños de terapia génica, de una forma más sencilla.

Estamos ante una nueva ‘tijeras’ para nuestra caja de herramientas CRISPR, esta vez se trata de las ‘tatarabuelas’ de las nucleasas Cas de estos sistemas», concluye.

septiembre 17/2021 (SINC)

Referencia:

Altae-Tran. H, Koonin E., Zhang F. et al. “The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases». (Science, 9 septiembre 2021) DOI: 10.1126/science.abj6856

El desarrollo de las herramientas basadas en CRISPR para editar el genoma les sirvió a las investigadoras:  Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier para ganar el Premio Nobel de Química en 2020.

Menos de un año después, se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo clínico que está usando esa misma tecnología para tratar una enfermedad rara y mortal inactivando el gen responsable.

Con un añadido decisivo: por primera vez se ha usado inyectando la herramienta directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Por primera vez se ha inyectado CRISPR directamente en la sangre de los pacientes, lo que hace que pueda viajar por todo su cuerpo.

Los resultados son iniciales pero prometedores. Se presentaron conjuntamente en la revista New England Journal of Medicine  y en la reunión internacional de la Sociedad de Nervio Periférico.

Según Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona y codirector del programa científico de la reunión, “fue la presentación estrella del congreso. Causó muchísima expectación, pero también cautela”.

Un tratamiento para toda la vida

La enfermedad en cuestión recibe el nombre de amiloidosis por transtiretina. Se produce por la acumulación de una proteína mal plegada que se va acumulando en diferentes lugares, como los nervios y el corazón. Y aunque su evolución es variable, la mayor parte de los pacientes muere entre 2 y 17 años después de recibir el diagnóstico.

Desde hace unos pocos años, sin embargo, existen tratamientos eficaces. “Su aparición fue un hito”, describe Querol, “pero también tienen inconvenientes. Algunos tienen efectos secundarios. Y en ciertos casos implican tener que administrarlos en el hospital de por vida cada tres semanas, preparando a los pacientes con corticoides cada una de esas veces”. Un tratamiento eficaz de edición genética implicaría actuar una sola vez para toda la vida.

La enfermedad escogida, amiloidosis por transtiretina, es un gran modelo de prueba: depende de un solo gen, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides

“Hasta ahora, los ensayos clínicos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia  y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, presidente del Comité de Ética de esa misma institución y uno de los referentes sobre esta técnica en España. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy especial que está muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.

La enfermedad escogida es un gran modelo de prueba. Por muchas razones, es una piedra de toque ideal y seguramente por eso la escogieron los investigadores. Para empezar, depende de un solo gen. Además, la proteína que la causa no es esencial para la vida y solo afecta al metabolismo de la vitamina A y de la tiroides.

“En principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente”, explica Querol. “Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99 % de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios. Eso es lo que han hecho.

Una reducción casi total… con reservas

La herramienta de edición se compone básicamente de dos elementos: un fragmento de ARN que sirve de guía hacia el gen objetivo y una proteína —llamada cas9— que actúa de tijera y que lo corta, inactivándolo.

Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como algunas de las vacunas contra la covid. Por otro, han rodeado la herramienta de una envoltura especial diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.

“Ya lo habían probado con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.

De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento. Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría, explica Luis Querol, neurólogo en el Hospital Sant Pau de Barcelona.

Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87 %. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.

Sin embargo, todavía existen reservas y aspectos a confirmar. “De momento solo han pasado 28 días desde el tratamiento”, explica Querol. “Necesitaremos al menos tres meses y seguramente seis para saber si clínicamente es eficaz y se ve una mejoría. En el congreso se recibió como un hito tecnológico, pero médicamente ya había tratamientos eficaces. Y se plantearon preguntas sobre la seguridad”.

Uno de los problemas que puede dar el uso de CRISPR son los efectos llamados off-target. Estas son mutaciones no deseadas, consecuencia de que podrían producirse cortes en otras zonas del ADN. También podrían darse fallos de corrección en la región deseada tras el corte. Según Montoliu, “los estudios de seguridad que han hecho previamente son los apropiados. Las tasas de error no parecen mayores que las que ocurren normalmente en nuestras células de forma cotidiana”. Los investigadores consideran que el riesgo es bajo, pero reconocen que los voluntarios van a pasar revisiones periódicas durante mucho tiempo.

 Cuidado con los mensajes triunfalistas

Otra cuestión que saltó en el congreso fue la posibilidad de que se alteraran los gametos, las células sexuales.

Aunque hay formas hereditarias de la enfermedad, muchas no lo son. Si se inactivara el gen en ellas, la alteración artificial podría pasar a los descendientes. Y aunque el diseño está hecho para que la mayor parte del tratamiento haga su papel en el hígado, no se ha estudiado cuánto puede escapar de él. “Creo que la probabilidad de que suceda es baja”, afirma Montoliu, “pero desde luego no es imposible. Eso es algo que habrá que estudiar en modelos animales”.

Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo, expreso, Jennifer Doudna.

La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera, cuyas acciones en los días posteriores al anuncio y la publicación subieron cerca de un 70 %. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science,  son particularmente entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».

Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.

“Los resultados de este ensayo son desde luego prometedores, pero tampoco aquí hay que echar aún las campanas al vuelo”, añade. “Necesitamos ver su efecto en más pacientes y necesitamos seguir a estos pacientes durante más tiempo. Y eso es lo que se va a hacer”.

julio 11/2021 (SINC)

 «La modificación del humano mediante la edición genética es una gran herramienta que se puede usar para curar enfermedades raras y prolongar la vida, así como también para diseñar bebés, por ejemplo, elegir que tengan ojos azules. Ya en China hay bebés de diseño. Dentro de 20 años esto será tendencia», dijo Kuznetsov a Sputnik.

Si bien, agregó, «no está claro el lado ético y médico de este asunto, la caja de Pandora está abierta«.

Esta tecnología, auguró, no estará al alcance de todos. «Tal vez, será muy costosa y accesible solo para ciertos sectores o sociedades, aunque también podría llevar a algunas consecuencias genéticas», indicó.

El futurólogo predice que China podría ser uno de los países más avanzados en este campo, ya que realiza experimentos más osados.

En noviembre de 2018, el científico chino He Jiankui anunció el primer nacimiento en el mundo de dos gemelas con el ADN modificado para evitar que contraigan en el futuro el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

marzo 06/2021 (Sputnik) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Las investigadoras Jennifer Doudna, de la Universidad de California, Berkeley, y Emmanuelle Charpentier, de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos, han hecho historia al recibir el Premio Nobel de Química 2020 por el descubrimiento de CRISPR Cas9, una herramienta con la que se puede editar de forma sencilla y barata el ADN de cualquier organismo.

Tan solo han pasado ocho años desde que estas científicas publicaran en Science su estudio sobre esta tecnología de corta-pega genético, que promete revolucionar campos como la medicina, la agricultura, la ganadería y también la investigación básica. Pero yendo de las expectativas generadas a lo concreto: ¿qué es lo que se ha logrado ya en estos campos con herramientas CRISPR?

En SINC hemos hecho un repaso sobre cómo van avanzado las distintas aplicaciones.

Más de 40 ensayos clínicos, ningún medicamento aprobado

Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) cuenta a SINC que actualmente “se están llevando a cabo 41 ensayos clínicos en el mundo que utilizan estas tijeras genéticas en desarrollos terapéuticos para tratar distintos tipos de cáncer, enfermedades de la sangre y ceguera congénita.

Pero estamos hablando de ensayos, “hay que aclarar que aún hay ningún medicamento basado en tecnología CRISPR aprobado aún por ninguna agencia reguladora”, recalca Montoliu.

Terapias contra el cáncer y las enfermedades de la sangre

El tratamiento del cáncer es una de las áreas en la que se hay más esperanzas depositadas. Uno de los avances más sonados se conoció a comienzos de este año. Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) demostró que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con tumores avanzados pudieron persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido.

Tal y como comenta a SINC Pablo Alcón, investigador en el (MRC) Laboratory of Molecular Biology,  la técnica de este equipo “es una de las más prometedoras en este momento en cáncer. Se hace x vivo, es decir, se sacan las células T, se edita su ADN con CRISPR Cas9 para reprogramarlas y se vuelven a introducir en el cuerpo”, explica.

El objetivo del estudio, publicado en Science, era mostrar que “la edición de células inmunitarias para atacar tumores con esta herramienta era segura y duradera en humanos, lo cual hasta ese momento había sido incierto”, según señaló Carl June, profesor de Inmunoterapia de la universidad estadounidense y líder del trabajo.

La edición de células inmunitarias para atacar tumores con Cas9 mostró ser segura y duradera en humanos en un estudio este año. Es un gran avance, pero aún es un ensayo en fase I

El avance es importante ya que ha demostrado seguridad al usar las células editadas en el cuerpo de los pacientes, pero es solo la fase I, por lo que aún le queda un largo camino que recorrer hasta tener la posibilidad de convertirse un tratamiento aprobado.

Alcón señala que también CRISPR Cas9 puede ser eficaz para corregir dolencias, como la anemia de células falciformes,  “una enfermedad de las células sanguíneas, donde un único gen defectuoso –en este caso una letra– es responsable de la enfermedad”.

De hecho, varios participantes con esta enfermedad sanguínea, y con otra relacionada, la beta talasemia, han logrado curarse con un tratamiento que usa Cas9 y ya no necesitan transfusiones. El estudio, llevado a cabo por instituciones deEstados Unidos y Europa, continúa reclutando voluntarios.

Sin embargo, de nuevo, “los resultados se enmarcan dentro de un ensayo. Es un tratamiento que aún no está aprobado”, insiste Montoliu.

El uso de las herramientas CRISPR en terapias aún tiene muchos desafíos por superar debido a la gran cantidad de incógnitas sobre los riesgos. Entre las preocupaciones, “los posibles efectos off target y las reacciones inmunitarias a la herramienta de edición genética al usarla en nuestros cuerpos”, dice Pablo Alcón.

Diagnóstico de coronavirus

En plena pandemia del coronavirus, la tecnología CRISPR también se está incluyendo en nuevos métodos de diagnóstico, como el test CARMEN desarrollado por investigadores del Broad Institute.

Se trata de un sistema que utiliza la nucleasa Cas13a para la detección simultánea de centenares de virus distintos en un número limitado de muestras clínicas, o la de un solo virus, por ejemplo, el SARS-CoV-2, en más de mil muestras clínicas.

Una versión simplificada de este test, conocida como SHERLOCK  y desarrollada por Feng Zhang (rival de Doudna), usa la nucleasa Cas12b para detectar el coronavirus en una sola muestra. «Este test ha recibido la autorización de emergencia por parte de la FDA [Âdministración de Alimentos y Medicamentos] en EE UU”, según Montoliu.

Además, Jennifer Doudna acaba de proponer otro sistema alternativo, basado en Cas13a, que permitirá detectar el coronavirus en apenas cinco minutos.

Aún no hay mosquitos CRISPR sueltos

Entre las aplicaciones destacadas de Cas9 se encuentra su uso para la modificación de mosquitos transmisores de enfermedades como el paludismo, el zika, la fiebre amarilla y el dengue, mediante el sistema de impulso génico que distribuye rápidamente un gen letal para uno o los dos sexos y reduce el número de mosquitos en un área determinada.

CRISPR Cas9 se usa para modificar en laboratorio mosquitos transmisores de enfermedades como la malaria, el dengue o el zika. Doudna pide regulación y un mayor conocimiento sobre los efectos que tendría su suelta en el medio ambiente

Aún no hay mosquitos sueltos en el medio ambiente modificados con CRISPR. Sin embargo, tal y como señalaba a Nature el investigador de Imperial College Andrea Crisanti, uno de los líderes mundiales en este ámbito, la tecnología podría estar lista en unos dos años.

Crisanti colabora con Target Malaria, un consorcio internacional de investigación sin fines de lucro que trata de utilizar mosquitos editados con la técnica de gene drive para el control de la malaria en África.

Jennifer Doudna comentó en una entrevista con SINC,  que era necesario utilizar esta aplicación con cautela. “El uso del gene drive para crear mosquitos que sean incapaces de propagar enfermedades, como el paludismo, puede ser muy importante para detener esta plaga, pero también tener un impacto ambiental. Así que necesitamos un mayor conocimiento sobre el poder de esta herramienta y la mejor manera de regularla”, señalaba.

Edición de embriones humanos

Más que cautela es lo que los expertos consideran que hay que aplicar en otros posibles usos de CRISPR Cas9. Los más polémicos incluyen la manipulación de embriones humanos y el diseño de bebés a la carta, como los que creó el genetista chino He Jiankui en 2018, que desembocó en un gran escándalo y en la petición de una moratoria para este tipo de experimentos.

Sin embargo, en lo que se refiere a la edición de embriones humanos con estas herramientas con el fin de ayudar a eliminar las enfermedades congénitas, el debate sigue aún abierto y los expertos en genética y ética piden ante todo una regulación estricta.

Nuevos cultivos

Otra área en la que hay también muchas expectativas es en la agricultura y la biología vegetal. CRISPR Cas9 ya se está usando, por ejemplo, para crear nuevos cultivos y mejorar los existentes. “La tecnología permite eliminar plagas, aumentar la eficiencia de los nutrientes y hacer a las plantas más resistentes a la sequía”, dice Montoliu.

Empresas como DuPont, Monsanto (ahora propiedad de Bayer) y BASF , ya han licenciado Cas9 para su uso en el desarrollo de nuevos cultivos y semillas, asegura el biólogo del CNB.

Un proyecto ya muy avanzado es el de un grupo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (Estados Unidos) que ha creado una variedad de tomate con CRISPR Cas9 que ya está lista para salir al mercado, a falta de su aprobación por la FDA.

Las características que han conseguido son plantas compactas con arbustos menos extendidos, frutos más grandes que puedan madurar al mismo tiempo, niveles más altos de vitamina C, resistencia a la enfermedad de la mancha bacteriana, frutos que se mantengan mejor adheridos al tallo, resistencia a la sal, etc., según los autores del trabajo. El desarrollo usando la tecnología CRISPR ha sido de tres años en comparación con los 10 de enfoques anteriores de ingeniería genética.

Una variedad de tomate editada con Cas9, desarrollada en Estados Unidos, está lista para salir al mercado a falta de su aprobación por la FDA

Montoliu cuenta que en España “hay muy buenos grupos que están aplicando CRISPR Cas9 en biotecnología vegetal. Uno de los ejemplos más destacados es el desarrollo de un tipo de trigo con bajo contenido en gluten, apto para celíacos, de Francisco Barro, investigador del Instituto de Agricultura Sostenible del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en Córdoba”.

Las normativa europea que decidió equiparar en 2018 a los organismos vegetales modificados con CRISPR con los transgénicos, ha hecho que Barro no pueda comercializar su producto en Europa y se lo haya tenido que ceder a empresas estadounidenses, dice Montoliu.

“Desafortunadamente –recalca– con la legislación de la UE, las aplicaciones en agrobiología tendrán lugar fuera de Europa. Se dará la paradoja de que al final en vez de producir estos productos vegetales editados con tecnología CRISPR los tendremos que comprar fuera, como ahora hacemos con la soja transgénica, que no la podemos producir aquí, pero sí adquirir fuera”.

 Modelos animales de laboratorio

Uno de los mayores impactos de la tecnología CRISPR es el que está teniendo en la investigación fundamental. “Prácticamente todos los laboratorios de biología y medicina del mundo usan hoy estas herramientas para generar modelos celulares o animales de enfermedades humanas”, asegura Montoliu.

Un ejemplo reciente es el desarrollo de ratones humanizados en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) mediante Cas9, que ya se están usando para probar tratamientos y vacunas españolas contra el SARS-CoV-2.

El equipo de Montoliu en el CNB, por su parte, ha creado modelos de roedor con Cas9 con el objetivo de estudiar el albinismo y el genoma no codificante. La modificación de estos animales con CRISPR es mucho más sencilla, rápida y precisa que con los métodos de modificación previos.

Cerdos limpios de virus para trasplantes

Uno de los avances más sorprendentes en el ámbito de la biotecnología animal ha sido la creación de cerdos editados con CRISPR Cas9 limpios de virus para que sus órganos (hígado, corazón y otros) puedan ser usados en trasplantes a humanos. El estudio, llevado a cabo por investigadores chinos, fue publicado en la revista Science.

También se han empleado estas técnicas de edición genética para hacer que los cerdos sean resistentes a patógenos, como el virus del síndrome respiratorio y reproductor. Y en ganado vacuno, frente a la tuberculosis o al calor, entre otros ejemplos.

Sin embargo, “aún quedan por resolver cuestiones éticas y de seguridad para que estos animales ‘editados’ salgan del ámbito del laboratorio”, opina Montoliu.

Explosión de ‘start-ups’ y el lío de las patentes

Todas las expectativas de negocio que se están generando en torno a la tecnología de corta-pega genético “han hecho que haya habido una explosión de start-ups, centradas en las aplicaciones de CRISPR, principalmente en EE UU”, dice a SINC Guillermo Montoya, investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague

En este sentido, el negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30 000 millones de dólares (unos 25.500 millones de euros) en 2030.

En Europa es un fenómeno menos habitual, por el momento, aunque el propio Montoya ha creado una empresa llamada TwelveBIO. Su objetivo, dice, “es mejorar la tecnología CRISPR aplicada al diagnóstico y tratamiento de enfermedades”.

El investigador señala que su firma, creada a finales de 2019, “es una spin off de la Universidad de Copenhague, que está centrada en las posibles aplicaciones en diagnóstico y tratamiento CRISPR Cas12” –otro bisturí molecular menos conocido que Cas9– que, en su opinión, “tiene un gran potencial para la identificación de biomarcadores, como patógenos y mutaciones de cáncer en muestras de pacientes clínicos”.

El negocio en torno a CRISPR Cas9 en los campos de la biotecnología y la medicina, según Forbes, podría superar los 30 000 millones de dólares en 2030

Las grandes farmacéuticas no han querido perder la oportunidad de entrar en este negocio. Por ejemplo, Bayer y CRISPR Therapeutics, la compañía fundada por Charpentier, han creado una joint venture, llamada Casebia Therapeutics, con el objetivo de desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades oculares, de la sangre y autoinmunes usando CRISPR Cas9.

Otros gigantes, como GSK, Celgene, Novartis, Regeneron Pharmaceuticals y Allergan, también han forjado alianzas, a través de joint ventures y participaciones, con firmas especialistas en tecnología CRISPR, entre ellas, la mencionada CRISPR Therapeutics, Intellia y Editas, tras las cuales se encuentran los pioneros de CRISPR Cas9.

Montoliu señala que “las relaciones, uniones, fusiones, acuerdos entre empresas en el universo CRISPR son complejas y variadas y se ven lastradas en ocasiones por la guerra de patentes en torno a la herramienta Cas9”, cuya propiedad intelectual continúan disputándose los equipos de Feng Zhang, del Broad Institute, y de Jennifer Doudna, en la Universidad de California, Berkeley.

El biólogo molecular explica que “el uso de la tecnología Cas9 con fines comerciales, industriales, clínicos, en agricultura, ganadería, diagnóstico, y ootras. exige formalizar una licencia no exclusiva de uso con los titulares de la patente, que tienen sus derechos reconocidos. La Oficina de Patentes estadounidense ha favorecido al Broad Institute, en tanto que la europea ha reconocido la patente de la UC Berkeley”.

Por ello, “cualquier empresa que quiera entrar a usar estas herramientas deberá formalizar no uno, sino dos acuerdos no exclusivos con estos dos grupos, lo cual complica todo bastante”, señala.

Una tecnología de Nobel que empezó en las salinas de Alicante

Conviene no olvidar que las herramientas CRISPR de las que se espera tanto y en ámbitos tan distintos tienen su origen en una investigación del español Francisco Mojica, de la Universidad de Alicante. Él fue quien introdujo el término CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas) y describió en los años 90 las secuencias repetidas CRISPR en arqueas de las salinas de Santa Pola.

“No habría CRISPR sin Francisco Mojica”, destaca en un artículo la revista Nature la misma que en 2003 rechazó el estudio del microbiólogo español donde presentaba sus descubrimientos.

Según comentaba Doudna en su entrevista con SINC, la investigación de Mojica fue una de las razones por las que su laboratorio empezó a trabajar en CRISPR. “Publicó un trabajo que mostraba que en las bacterias hay una secuencia en el ADN, que él denominó por primera vez CRISPR, que almacena una especie de memoria genética de pasadas infecciones víricas. Fue la primera evidencia de que las bacterias podrían tener un sistema inmunitario adaptado”, reconocía la premio Nobel.

octubre 29/2020 (SINC)

Desde hace ya bastantes años son muy raros los premios Nobel de ciencias en solitario. La mayoría de ellos son compartidos por dos o tres personas, en casi todos los casos hombres y muy de vez en cuando dos hombres y una mujer. Así que la fotografía de los premios de ciencia más importantes del mundo es esa: dos o tres varones o, alguna que otra vez, dos varones y una mujer.

Miles de investigadoras colaboran entre ellas para que avance el conocimiento

El hecho de que sean varias personas las que comparten la fotografía es un reflejo de la forma en la que se hace la ciencia en la actualidad: la colaboración. Pero esas fotografías que se publicaban año tras año no reflejaban otra realidad que este 2020 sí podemos ver en el galardón de química: una enorme cantidad de los grupos que hacen ciencia están integrados y liderados por científicas.

Miles de investigadoras de todos los países del mundo colaboran entre ellas para que avance el conocimiento. Pero eso no lo hemos visto en las fotografías de los premiados en el Nobel hasta que este 2020 Charpentier y Doudna han puesto cara a una realidad que la Real Academia de Ciencias de Suecia ha tardado en ver.

La microbióloga precaria y revolucionaria

Emmanuelle Charpentier (Juvisy-sur-Orge, Francia, 1968), microbióloga de formación, fue quien empezó con el trabajo que les ha llevado hasta el Nobel. Fue una investigadora en precario que tardó muchos años en tener un laboratorio propio pero no se dio por vencida. Tras dos becas posdoctorales en Nueva York, ambas bajo la dirección de dos investigadoras, volvió a Europa y recaló en Viena a principios de los 2000. Allí se empezó a interesar por CRISPR.

Tenía una idea revolucionaria y casi herética para la ciencia convencional sobre cómo podría funcionar este sistema. Para demostrarlo necesitaba que alguno de sus estudiantes de doctorado realizara ciertos experimentos porque ella no tenía ayudantes de laboratorio. Pero sus doctorandos no aceptaron entrar en el camino que les mostraba Charpentier, que solo logró que una de sus estudiantes de máster los realizara.

Poco después dejó su puesto en Viena y se trasladó a Umea (Suecia) y en 2011 publica en la prestigiosa revista Nature, un artículo revolucionario que demostraba cómo dos moléculas de RNA interaccionaban para hacer funcionar el sistema antiviral de las bacterias. La primera firmante era la humilde estudiante de máster.

Puerto Rico las unió

Ese mismo año conoció en un Congreso en Puerto Rico a Jennifer Doudna (Washington D.C., Estados Unidos, 1964), reputada bióloga estructural que trabaja precisamente con RNA. A partir de ahí empezaron a colaborar y solo un año después publicaron juntas en Science, un trabajo que va más allá de la ciencia básica y que fue el inicio de su camino hasta el Nobel: una endonucleasa programable por RNA en la inmunidad bacteriana.

En todo este trabajo la palabra clave era “programable” porque en él demostraron que se podía usar este sistema para introducir cambios muy específicos en cualquier sitio de un genoma con una elegante simplicidad. Charpentier y Doudna acordaron firmar el papel con relevancia equivalente. Les fue fácil ponerse de acuerdo. Y menos de un año después ya había cientos de laboratorios aplicando su método.

Desde entonces les han llovido los premios (en España, el Princesa de Asturias y el Fronteras de la Fundación BBVA, que nos han brindado refrescantes fotografías que, por una vez, no protagonizan chaquetas y corbatas) y continúan investigando y descubriendo cosas nuevas. Su trabajo es un gran ejemplo de cómo la curiosidad científica, sin ninguna intención de aplicación, puede terminar encontrando utilidades enormemente importantes. En esta curiosidad caben ideas locas, que muchas veces quedan en eso pero que, en otras, como en este caso las de Charpentier, sirven para descubrir lo que ocurre de verdad y abren caminos insospechados a la ciencia y a sus aplicaciones.

En realidad, toda esta historia se remonta a un español, Francisco Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante, que en 1993 publico su descubrimiento de las secuencias CRISPR (sí, fue Francis Mojica quien les dio este nombre) en bacterias de las salinas de Santa Pola. También fue el primero que, en 2005, sugiere en una publicación que se trataba de un sistema inmunitario bacteriano. Aunque ambos trabajos son la base de todo, le costó muchísimo publicarlos. Nadie se lo creía, como le pasó a Charpentier con sus doctorandos.

También es un ejemplo de lo fructíferas que son las colaboraciones entre personas con diferentes especialidades o intereses científicos. Dos investigadoras se encuentran en un congreso, hablan, se entienden, se ponen a trabajar juntas… y cambian el mundo. Enhorabuena, Charpentier y Doudna.

octubre 11/2020 (SINC)

Nota:

CRISPR es una familia de secuencias de ADN que se encuentran en los genomas de organismos procarióticos como bacterias y arqueas. Estas secuencias se derivan de fragmentos de ADN de bacteriófagos que previamente habían infectado al procariota.

El acrónimo CRISPR es el nombre de unas secuencias repetitivas presentes en el ADN de las bacterias, que funcionan como autovacunas. Contienen el material genético de los virus que han atacado a las bacterias en el pasado, por eso permiten reconocer si se repite la infección y defenderse ante ella cortando el ADN de los invasores.

La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Eso incluye, claro está, a las células humanas.

CRISPR: son las siglas de una nueva técnica de edición genética que está revolucionando la biología. Las investigaciones se suceden vertiginosamente, pero ¿es tan importante como se dice? ¿Cuáles son sus aplicaciones? ¿Puede usarse ya para tratar alguna enfermedad?

¿Qué es CRISPR?

El acrónimo CRISPR es el nombre de unas secuencias repetitivas presentes en el ADN de las bacterias, que funcionan como autovacunas. Contienen el material genético de los virus que han atacado a las bacterias en el pasado, por eso permiten reconocer si se repite la infección y defenderse ante ella cortando el ADN de los invasores.

Los científicos han aprendido a utilizar la herramienta CRISPR fuera de las bacterias para cortar y pegar trozos de material genético en cualquier célula. El poder de estas tijeras moleculares es inmenso. Por eso, fue considerado el mayor avance científico del año 2015. Justamente por ello, sus propias creadoras advierten que debemos controlar su uso.

¿Cómo funciona?

En resumen, CRISPR utiliza unas guías y una proteína (Cas9) para dirigirse a zonas elegidas del ADN y cortar. A partir de ahí, se pueden pegar los extremos cortados e inactivar el gen, o introducir moldes de ADN, lo que permite editar sus ‘letras’ a voluntad.

“CRISPR es una de las tecnologías más robustas que nunca se han descrito en biología”, comenta Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC y uno de los referentes sobre CRISPR en España. “Además, es sencilla y barata, y no se necesitan equipos especiales para aplicarla”. Las anteriores técnicas de edición genética eran mucho más laboriosas, impredecibles y costosas.

¿Quiénes lo han inventado?

Su función fue predicha por el microbiólogo ilicitano Francis Mojica en el año 2005. En los años siguientes, varios equipos de científicos desentrañaron su mecanismo y, entre 2012 y 2013, los equipos de Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier y Feng Zhang, entre otros, lo aprovecharon para desarrollar una herramienta sencilla, versátil y potentísima para editar el ADN de cualquier tipo de célula.

¿Cuáles son sus aplicaciones?

Puede aplicarse en casi cualquier situación en que se desee modificar la secuencia de ADN. Está siendo muy útil en investigación básica para generar modelos de enfermedades que antes apenas se podían estudiar, así como para estudiar nuevas dianas y fármacos.

También está permitiendo producir con mayor seguridad plantas transgénicas, lo que lleva a conflictos legales, ya que en realidad no se introduce ningún gen, sino que se modifica uno ya existente. En Estados Unidos, donde no se someten a una regulación especial, ya se venden cultivos editados, como champiñones que se conservan durante más tiempo. La Unión Europea no se ha pronunciado al respecto. “Solamente Suecia ha determinado que los organismos editados con CRISPR no son organismos modificados genéticamente”, matiza Montoliu.

CRISPR permite llevar a cabo también proyectos de impulso genético en los que un gen modificado se hereda con una probabilidad casi del 100%, lo que modifica poblaciones enteras en apenas unas generaciones. Existen ideas de llevarlos a cabo para alterar los mosquitos transmisores del paludismo, ya sea infertilizándolos o haciendo que actúen contra el parásito. “Se habla muy poco de estos experimentos, pero me parecen poderosísimos y peligrosísimos”, avisa Montoliu. Aunque aún no se han iniciado, estos experimentos supondrían romper la selección natural. Además de riesgos ecológicos, podrían usarse con fines de bioterrorismo o de terrorismo industrial.

Pero seguramente, la aplicación más esperada de CRISPR es en el campo de la medicina, ya que es la gran esperanza para hacer realidad la anhelada terapia génica.

¿Qué enfermedades se intentan tratar con CRISPR?

En principio, las investigaciones se dirigen al tratamiento de enfermedades causadas por alteraciones en un solo gen, aunque otras muchas podrían beneficiarse. Pero todavía no hay ninguna terapia terapia génica con CRISPR aprobada y conviene ser cautos con las expectativas generadas.

Las investigaciones se dirigen al tratamiento de enfermedades causadas por alteraciones en un solo gen, aunque otras muchas podrían beneficiarse

Las enfermedades en las que más se trabaja se manifiestan en sitios accesibles, como el ojo, la sangre y los músculos. Algunos de los ensayos clínicos que se esperan se dirigirán a dolencias graves como la amaurosis congénita de Leber (un tipo de ceguera), la anemia de Fanconi o la distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, los únicos que hay actualmente en marcha están teniendo lugar en China e incluyen pacientes con cáncer sin opciones de tratamiento. Se hace ex­­vivo, sacando las células, modificándolas y volviéndolas a inyectar.

¿Implica riesgos para la salud?

Sí. “El nivel de incertidumbre es todavía muy elevado”, advierte Montoliu. “Dado el nivel de incertidumbre, debemos aplicar lo que se suele decir en los comités de ética: ir caso a caso y paso a paso”, añade. Es decir, valorar individualmente el riesgo-beneficio de una técnica aún muy incipiente.

“Existen dos problemas. Uno es el de los efectos off-target, cortes que se producen en zonas del ADN no deseadas. Este lo podemos controlar. Pero existen también efectos on-target, alteraciones en el mismo lugar que queremos editar, y que pueden dar lugar a mutaciones peligrosas, incluso más perjudiciales que las que pretendemos eliminar. Todavía no sabemos controlar bien los mecanismos de reparación de la célula”.

Otro problema es hacer llegar los componentes de la técnica hasta las células. Actualmente lo más usado son un tipo de virus muy poco peligrosos que los transportan e introducen sin insertarse en el ADN. Pero hay numerosas investigaciones para hacerlo mediante nanotecnología, “que podría ser más eficaz y específica”, apunta Montoliu. De momento, la eficacia es limitada.

¿Podría usarse en embriones?

De la misma forma que CRISPR puede modificar células adultas, lo puede hacer con los gametos o con las células embrionarias. De esta forma se podría corregir una alteración genética y su enfermedad en todas las células futuras del individuo y sus descendientes, aunque sería más difícil hacerlo con otros trastornos, como el síndrome de Down, que afecta a un cromosoma entero. “Se ha hecho en cuatro ocasiones en China y una en Estados Unidos”, comenta Montoliu. Pero en algunos de esos experimentos aparecieron bastantes errores, y los resultados de este último están en revisión.

¿Puede evitar enfermedades o aumentar capacidades?

No es descartable. Existen variantes de un gen —el llamado apoE— que se relacionan con distintas probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzhéimer. Pero la variante más protectora parece incrementar, en contrapartida, el riesgo cardiovascular. Mucho más complicado y lejano aún sería aumentar capacidades como la inteligencia. Apenas se conoce su genética, más allá de que depende de un conglomerado e interacción de numerosos genes. En cualquier caso, según Montoliu, “está lejos de poder justificarse en ambos casos. Conduciría a problemas de eugenesia, asuntos que se sabe cómo pueden comenzar, pero no cómo terminan”.

Pensar en estos términos podría dar al traste con los beneficios reales de la técnica. “Hoy mismo existen millones de personas con enfermedades raras que están expulsadas de los sistemas de salud. Es éticamente irresponsable pensar en embriones, en personas que no existen, antes que en ellas”, explica el investigador.

¿Quiénes serán los primeros beneficiados?

Montoliu tiene claro que las primeras aplicaciones de CRISPR tendrán lugar en adultos y considera “un error tratar de modificar embriones, porque no hay ninguna necesidad ni médica ni biológica para hacerlo. No está justificado ni ética ni técnicamente”. La inmensa mayoría de los errores que pueden corregirse se evitan seleccionando los embriones sanos mediante diagnóstico preimplantacional.

Todavía no tenemos el control necesario sobre CRISPR para utilizarlo en personas de manera eficaz y segura

¿Es legal la modificación genética de embriones?

Actualmente, ningún país tiene previsto permitir el nacimiento de niños modificados genéticamente. Sin embargo, existen discrepancias sobre su uso en investigación. El Convenio de Oviedo firmado en 1997 lo prohibía, pero “países como China, Japón, el Reino Unido y Estados Unidos no lo firmaron”, detalla Montoliu. En España no está permitido. El investigador reconoce que es difícil poner puertas al campo, pero avisa de que “hacen falta unas normas que debemos darnos entre todos”. Para ello, deberían intensificarse reuniones de comités éticos internacionales donde “no solo hay científicos, también personas de muchos otros ámbitos de la sociedad”.

Ya se puede modificar ARN, en lugar de ADN. ¿Qué significa?

El ADN contiene la información para fabricar proteínas, pero para ello debe transcribirse primero en forma de ARN. El equipo de Feng Zhang –uno de los impulsores de la técnica CRISPR– ha conseguido modificar de forma bastante fiable una de las letras del ARN sin necesidad de producir un corte. Esto abre nuevas puertas, ya que los cambios no serían permanentes como en el caso del ADN. “Disminuiría los conflictos éticos, pero, sobre todo, permitiría hacer tratamientos temporales y reversibles”, asegura Montoliu. “Aunque aún está por ver su fiabilidad exacta, podría ser una revolución”.

Hay una lucha por la patente entre las instituciones donde se desarrolló la técnica. ¿Está frenando esta contienda las investigaciones?

“Indudablemente”, afirma Montoliu. “La inseguridad jurídica está dificultando el clima necesario para que las empresas asuman y financien el riesgo que supone una investigación de este tipo”. Al menos, la investigación más básica y académica puede continuar sin problemas, ya que la patente solo actúa si es con fines comerciales.

¿Están justificadas las esperanzas sobre CRISPR?

“Sí”, asegura Montoliu. “No voy a decir que pueda usarse de aquí a cinco años, pero la investigación avanza muy rápidamente”. Aun así, alerta de los riesgos: “Todavía no tenemos el control necesario sobre ella para utilizarla en la clínica, necesitamos que sea suficientemente eficaz y segura. Si nos precipitamos y surgen problemas, puede aparecer un rechazo en la sociedad que nos impida desarrollarla”.

octubre 07/2020 (SINC)

Nota: Este reportaje ha sido publicado en 2017, se decide republicar debido a su importancia y vigencia actual.

La Academia Sueca de las Ciencias ha anunciado que el Premio Nobel de Química de este año ha recaído en las investigadoras Emmanuelle Charpentier de la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos (Alemania) y Jennifer A. Doudna de la Universidad de California en Berkeley (Estados Unidos).

Charpentier y Doudna han descubierto una de las herramientas más afinadas de la tecnología genética: las tijeras genéticas CRISPR / Cas9. Con estas, los investigadores pueden cambiar el ADN de animales, plantas y microorganismos con una precisión extremadamente alta. Esta tecnología ha tenido un impacto revolucionario en las ciencias de la vida, está contribuyendo a nuevas terapias contra el cáncer y puede hacer realidad el sueño de curar enfermedades hereditarias.

Los científicos necesitan modificar los genes en las células si quieren descubrir el funcionamiento interno de la vida. Esto solía ser un trabajo lento, difícil y, a veces, imposible. Pero usando las tijeras genéticas CRISPR / Cas9, ahora es posible cambiar el código de la vida en el transcurso de unas pocas semanas.

“Hay un poder enorme en esta herramienta genética, que nos afecta a todos. No solo ha revolucionado la ciencia básica, sino que también ha dado lugar a cultivos innovadores y dará lugar a nuevos tratamientos médicos innovadores”, ha subrayado Claes Gustafsson, presidente del Comité Nobel de Química.

Como suele ocurrir en la ciencia, el descubrimiento de estas tijeras genéticas fue inesperado. Durante los estudios de Emmanuelle Charpentier sobre Streptococcus pyogenes, una de las bacterias que más daño causan a la humanidad, descubrió una molécula previamente desconocida, el ARNtracr (o ARNcr trans-activado). Su trabajo mostró que este ARN es parte del antiguo sistema inmunológico de las bacterias, CRISPR / Cas, que desarma los virus al escindir su ADN.

Charpentier publicó su descubrimiento en 2011. El mismo año, inició una colaboración con Jennifer Doudna, una bioquímica experimentada con un vasto conocimiento del ARN. Juntas, lograron recrear las tijeras genéticas de las bacterias en un tubo de ensayo y simplificaron sus componentes moleculares para que fueran más fáciles de usar.

En un experimento que hizo historia, lograron reprogramar las tijeras genéticas. En su forma natural, estas reconocen el ADN de los virus, pero Charpentier y Doudna demostraron que podían controlarse para cortar cualquier molécula de ADN en un sitio predeterminado. Y donde se corta el ADN, es fácil reescribir el código de la vida.

Desde que Charpentier y Doudna descubrieron las tijeras genéticas CRISPR/Cas9 en 2012, su uso se ha disparado. Esta herramienta ha contribuido a muchos descubrimientos importantes en la investigación básica, y los científicos que trabajan con plantas han podido desarrollar cultivos que resisten el moho, las plagas y la sequía.

En medicina, se están realizando ensayos clínicos de nuevas terapias contra el cáncer, y el sueño de poder curar enfermedades hereditarias está a punto de hacerse realidad. Estas tijeras genéticas han llevado las ciencias de la vida a una nueva época y han comenzado a aportar enormes beneficios para la humanidad.

octubre 07/2020 (SINC)

Nota:

CRISPR es una familia de secuencias de ADN que se encuentran en los genomas de organismos procarióticos como bacterias y arqueas. Estas secuencias se derivan de fragmentos de ADN de bacteriófagos que previamente habían infectado al procariota.

La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Eso incluye, claro está, a las células humanas.

Los resultados del estudio publicado en Science son preliminares, pero podrían servir para desarrollar herramientas de edición genética más eficaces.

El mundo microbiológico también tiene sus leones y hienas. Como en los documentales de naturaleza, existe una lucha encarnizada por la supervivencia en forma de carrera armamentística evolutiva. Un estudio publicado en la revista Science revela que una de las piezas de esta intricada competición microscópica podría ser aprovechada para la edición genética.

La importancia de esta enzima reside en su tamaño ultracompacto, la mitad en comparación con Cas9, una de las más utilizadas en biotecnología

Las secuencias CRISPR han saltado a la fama por su uso en herramientas de edición genética, pero la función original que desempeñan en la naturaleza es mucho más humilde. Estas repeticiones en el genoma de bacterias y arqueas contienen el material genético de sus enemigos, los virus bacteriófagos. Gracias a ellas pueden detectarlos y eliminarlos mediante una proteína nucleasa asociada a estas repeticiones, Cas, que los corta en pedazos. En otras palabras, las secuencias CRISPR son un sistema de defensa contra invasores.

Ahora, el equipo de la bioquímica estadounidense Jennifer Doudna, catedrática de Química y Biología Molecular de la Universidad de California en Berkeley, Estados Unidos, ha encontrado un nuevo ejemplo allí donde menos cabría esperar: en un enorme bacteriófago, Biggiephages. “Todos los sistemas CRISPR-Cas conocidos fueron descubiertos en bacterias y arqueas, a las que protegen contra los fagos”, explica el microbiólogo de la universidad estadounidense y coautor del estudio, Basem Al-Shayeb. “Pero CasΦ ha sido hallada de momento solo en virus”. 

Al-Shayeb asegura que la importancia de esta enzima reside en su tamaño ultracompacto, “la mitad en comparación con Cas9”, una de las más utilizadas en biotecnología. Su colega Patrick Pausch añade que CasΦ es “fascinante” porque puede llevar a cabo las dos funciones de una nucleasa con tan solo un único centro activo, procesar las guías de ARN y usarlas luego para cortar el ADN del virus invasor. Además, corta ADN de cadena doble y sencilla, lo que puede aprovecharse, según los autores, con fines diagnósticos.

Pausch asegura que CasΦ “expande” las posibilidades de la edición genética con fines médicos porque es “menos restrictiva”. También evitaría “reacciones alérgicas” en los pacientes: “Las Cas9 que se utilizan provienen de bacterias patógenas para el ser humano, por lo que la gente tiene anticuerpos contra ellas y la terapia es rechazada”. Puesto que los fagos que contienen la nueva nucleasa solo infectan bacterias, los investigadores confían en que esta no provoque una reacción inmunológica en personas.

El investigador del Centro Nacional de Biotecnología Lluís Montoliu, que no ha participado en el estudio, considera que son resultados “muy simples y preliminares”. En su opinión, el pequeño tamaño puede ser una ventaja o un inconveniente: “Veremos cuán versátil es [CasΦ], porque igual al usarlas nos damos cuenta de que no son tan útiles ni están preparadas para ser tan específicas.

Aun así, Montoliu cree que es un buen punto de inicio para aprovechar estas proteínas y evolucionarlas hasta encontrar una que funcione mejor que la original. Los propios autores del trabajo admiten estas limitaciones. Aunque lograron editar células humanas y vegetales con cierta eficacia, Pausch aclara que CasΦ “está todavía en su infancia”. Aún es necesario “optimizar” esta nueva herramienta.

A pesar de esto, Montoliu destaca el “pequeño tamaño y maleabilidad” de la nucleasa. Un problema que tenemos con la Cas9 es que es tan grande que no caben los vectores que se usan para terapia génica, asegura. Al-Shayeb no cree que existan estas limitaciones con CasΦ y espera que dé lugar a herramientas más versátiles.

¿Qué hace un virus con un antivirus? 

Montoliu explica que ya se conocían fagos que habían capturado CRISPR de bacterias a las que infectaban para desarrollar un sistema de “contradefensa” para circunvalar la defensa de la propia bacteria. Sin embargo, los virus descritos por el equipo de Doudna van un paso más allá.

Estos virus han capturado sistemas CRISPR-Cas dirigidos contra otros virus que infectan a las mismas bacterias que ellos quieren infectar, explica Montoliu.

En otras palabras, han incorporado un sistema que “corta y trocea a otros fagos” que hayan tenido “la osadía” de entrar en la misma víctima. Todo en aras de replicarse con mayor efectividad sin que el mayor tamaño de estos Biggiephages juegue en su contra frente a rivales “más pequeños y eficaces”.

Los sistemas CRISPR bacterianos suelen ser versátiles. La ristra de repeticiones no son más que fragmentos de virus contra los que se ha enfrentado la bacteria en el pasado y que ahora generan guías para detectarlos y trocearlos, resume Montoliu. Hay un sistema inicial de captura que atrapa ese fragmento del nuevo virus y lo incorpora.

Los Biggiephages han olvidado la versatilidad del sistema CRISPR robado y han decidido dejar de actualizar su antivirus. “Es un sistema ultracompacto porque solo tiene la nucleasa y las repeticiones que codifican las guías. No tiene el sistema de captación de nuevas repeticiones”. En español: estos fagos solo pueden vencer metiendo la tijera a unos pocos rivales, aquellos más frecuentes en las bacterias que infectan. Una limitación que le basta y sobra para imponerse.

Montoliu teme que esto juegue en contra de la CasΦ como futura herramienta de edición genética. “Biológicamente tiene sentido que sea poco específica porque así son capaces de luchar enfrentando más fagos parecidos, pero sería un desastre [desde el punto de vista biotecnológico] donde necesitamos especifidad”.

Metagenómica a la caza de nuevas CRISPR 

Fue el español Francis Mojica quien descubrió en 1993 las secuencias CRISPR, aunque por entonces su función era desconocida. Hubo que esperar hasta 2012 para que las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna sentaran las bases de la herramienta genética de corta y pega, que hoy conocemos.

Existe un número desconocido de sistemas CRISPR en la naturaleza, pero las expectativas por su potencial iniciaron una ‘fiebre del oro‘ por encontrar alternativas más útiles y específicas. Pronto se hizo evidente una limitación: existen millones y millones de especies de bacterias y arqueas en nuestro planeta, y todavía más virus, pero el ser humano solo ha logrado cultivar una cantidad ínfima de esta enorme biodiversidad microbiológica.

¿Y si el sistema CRISPR perfecto se encuentra en esa mayoría de microorganismos que no hemos atrapado?

Es la pregunta que se hicieron equipos como el de Jennifer Doudna. La solución se encuentra en el campo de la metagenómica: en vez de hacer cultivos tradicionales, se secuencian genomas de muestras medioambientales obtenidas en ocasiones de sitios tan recónditos como el interior de un pez de la fosa de las Marianas.

Es como hacer diez puzles a la vez con las piezas en la mesa. Se da de comer a una máquina de secuenciación masiva y empieza a escupir datos que permite asignar qué trocito pertenece a cada puzle, aclara Montoliu. Esto permite descubrir genomas que no se conocían porque sus ‘dueños’ nunca habían sido cultivados. Así se encontraron los Biggiephages. 

El equipo de Doudna, no ha trabajado con el fago, sino con los metagenomas a partir de los cuales han imaginado su existencia, dice Montoliu. “Imaginan que existe porque en una muestra ambiental han encontrado sus secuencias, que luego usan en el laboratorio”. Un virus ‘imaginario‘, que robó un arma a una bacteria para enfrentarse a otros virus y que, ahora, podría servirnos como herramienta de edición genética y diagnóstico.

julio 22/2020 (SINC)

Referencia: 

P. Pausch et al. CRISPR-CasΦ from huge phages is a hypercompact genome editor. Science. 16 de julio de 2020

Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos, ha demostrado en un ensayo clínico que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con cáncer avanzado pueden persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido. Los resultados se han publicado en el último número de la revista Science.

El objetivo era demostrar que la edición de células inmunitarias con CRISPR es segura y duradera en humanos, lo cual hasta ahora había sido incierto.

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

“Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto”, dicen los autores. “Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer”, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T (un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo) extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

“Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores«, destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser re programados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo

“Hemos realizado múltiples ediciones exitosas de células T con gran precisión y observado cómo han sobrevivido más tiempo que en trabajos previos«, dice Carl June

El análisis de los tres pacientes “ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades«, dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de matar tumores. “El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador«, subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

“El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante tanto tiempo, tras una sola infusión, es muy alentador«, destaca June

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efectos secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, escribe que «estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes”.

Sin embargo, Doudna señala que “la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado«. Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas “eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual”.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades

Según comenta el biólogo molecular español Guillermo Montoya, que no participa en este estudio, el trabajo, publicado en Science, “describe cómo linfocitos T, cuyo genoma ha sido editado usando CRISPR Cas9, podrían ser utilizados frente a distintos tipos de cáncer, lo cual es muy buena noticia”, subraya.

Montoya, que es investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, añade que aunque ediciones similares se han llevado ya a cabo con linfocitos T mediante TALENs (otra herramienta de edición genética), el nuevo estudio demuestra que esta aproximación es posible con CRISPR Cas9 de manera rápida y segura.

En su opinión, “uno de los problemas de este tipo de estrategia podría ser que la edición con CRISPR indujera una pérdida de especificidad de los linfocitos T, lo que implicaría un gran riesgo para el paciente, ya que podría ser atacado por su propio sistema inmune”. Este trabajo, añade, “parece descartar este problema, lo que abre la posibilidad de la producción de células T a la carta que podrían ser empleadas en el tratamiento de enfermedades”.

marzo 03/2020 (SINC)

Un equipo del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, Estados Unidos,  ha demostrado en un ensayo clínico que las células inmunitarias editadas con CRISPR Cas9 de tres pacientes con cáncer avanzado pueden persistir, prosperar y funcionar meses después de haberlas recibido. Los resultados se han publicado en el último número de la revista Science.

El objetivo era demostrar que la edición de células inmunitarias con CRISPR es segura y duradera en humanos, lo cual hasta ahora había sido incierto

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto, dicen los autores. Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T , un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo, extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y destruir tumores, destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser reprogramados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo

“Hemos realizado múltiples ediciones exitosas de células T con gran precisión y observado cómo han sobrevivido más tiempo que en trabajos previos«, dice Carl June

El análisis de los tres pacientes ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades, dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de destruir tumores. El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador, subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante tanto tiempo, tras una sola infusión, es muy alentador, destaca June

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efectos secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, escribe que estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes.

Sin embargo, Doudna señala que la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado. Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades

Según comenta a Sinc el biólogo molecular español Guillermo Montoya, que no participa en este estudio, el trabajo, publicado recientemente  en Science, describe cómo linfocitos T, cuyo genoma ha sido editado usando CRISPR Cas9, podrían ser utilizados frente a distintos tipos de cáncer, lo cual es muy buena noticia, subraya.

Montoya, que es investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, añade que “aunque ediciones similares se han llevado ya a cabo con linfocitos T mediante TALENs , otra herramienta de edición genética, el nuevo estudio demuestra que esta aproximación es posible con CRISPR Cas9 de manera rápida y segura.

En su opinión, uno de los problemas de este tipo de estrategia podría ser que la edición con CRISPR indujera una pérdida de especificidad de los linfocitos T, lo que implicaría un gran riesgo para el paciente, ya que podría ser atacado por su propio sistema inmune. Este trabajo, añade, parece descartar este problema, lo que abre la posibilidad de la producción de células T a la carta que podrían ser empleadas en el tratamiento de enfermedades.

febrero 21/2020 (SINC)

El objetivo era demostrar que la edición de células inmunitarias con CRISPR es segura y duradera en humanos, lo cual hasta ahora había sido incierto

Aunque ninguno de los pacientes respondió a la terapia, no sufrieron efectos adversos relacionados con el tratamiento. El objetivo del estudio era demostrar que este tipo de edición de células inmunitarias es segura y duradera en humanos.

Los resultados de este ensayo clínico de fase 1 sugieren que este enfoque de edición genética con CRISPR Cas9 es segura y factible, lo cual hasta ahora había sido incierto, dicen los autores. Los hallazgos representan un paso importante hacia el objetivo final de usar la edición genética para ayudar al sistema inmunitario a atacar el cáncer, agregan.

La publicación de estos nuevos datos es la continuación de un estudio del año pasado, en el que el equipo editó con éxito las células inmunitarias de estos pacientes. Los hallazgos fueron dados a conocer en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Orlando.

En el nuevo estudio, los investigadores han mostrado cómo los linfocitos T, un tipo de células del sistema inmunitario que eliminan otras células que no son reconocidas como propias del organismo. Estas células (linfocitos T) que fueron extraídas de estos pacientes y editadas siguieron atacando a las células tumorales meses después de su fabricación e infusión original.

Ediciones de gran precisión

Los nuevos datos revelan dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie había demostrado antes. En primer lugar, hemos realizado múltiples ediciones exitosas con gran precisión y observado cómo las células editadas resultantes han sobrevivido más tiempo que en estudios previos. En segundo lugar, estas células editadas han mostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores, destaca Carl June, líder del equipo y autor senior del estudio.

En el trabajo, los investigadores utilizaron la edición CRISPR Cas9 para eliminar tres genes. Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de una célula T para que pudieran ser reprogramados para expresar un receptor sintético de la célula T que permite a estas células buscar y destruir tumores. La tercera edición eliminó el PD-1, un punto de control natural que a veces impide a las células T hacer su trabajo.

Hemos realizado múltiples ediciones exitosas de células T con gran precisión y observado cómo han sobrevivido más tiempo que en trabajos previos, dice Carl June.

El análisis de los tres pacientes ha confirmado que las células producidas contienen las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Se trata de la primera confirmación de la capacidad de CRISPR Cas9 de apuntar a múltiples genes al mismo tiempo en humanos y constata su potencial para tratar muchas enfermedades, dice June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor sintético de células T específicas del cáncer, que hace que las células T editadas apunten a un antígeno llamado NY-ESO-1. Los datos publicados anteriormente mostraban que estas células editadas sobrevivían típicamente menos de una semana, pero en el nuevo estudio han demostrado una supervivencia de hasta nueve meses en el cuerpo.

Capacidad antitumoral

Varios meses después de la infusión, los investigadores sacaron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR Cas9 para su estudio. Cuando las analizaron de nuevo en el laboratorio, vieron que aún eran capaces de matar tumores. El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante un período de tiempo tan largo después de una sola infusión es muy alentador, subraya June.

Las células T editadas con CRISPR Cas9 utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas y requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A*02:01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes. Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con antelación para asegurarse de que eran compatibles con el enfoque.

El hecho de que estas células editadas conservaran la función antitumoral durante tanto tiempo, tras una sola infusión, es muy alentador, destaca June

Los participantes que cumplían los requisitos recibieron otras terapias clínicamente indicadas, mientras esperaban a que sus células fueran procesadas. Después, los tres pacientes recibieron las células editadas en una sola infusión tras un ciclo corto de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que en los tres participantes las células T editadas se arraigaron y prosperaron. Ninguno de ellos respondió a la nueva terapia, pero tampoco se produjeron efectos secundarios reseñables, insisten los investigadores.

La opinión de Doudna

En un artículo relacionado en el mismo número de Science, Jennifer Doudna, coinventora de CRISPR Cas9, escribe que estos hallazgos proporcionan una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas por genes.

Sin embargo, Doudna señala que la gran pregunta que continúa sin respuesta en este estudio es si las células T editadas con CRISPR Cas9 resultan eficaces contra el cáncer avanzado. Y recuerda que los investigadores de la Universidad de Pensilvania han utilizado los protocolos de edición genética que estaban disponibles en 2016, en los que las células T editadas eran probablemente menos eficaces que la tecnología de edición actual.

Producción de células T a la carta para tratar enfermedades

Según comenta el biólogo molecular español Guillermo Montoya, que no participa en este estudio, el trabajo, publicado hoy en Science, “describe cómo linfocitos T, cuyo genoma ha sido editado usando CRISPR Cas9, podrían ser utilizados frente a distintos tipos de cáncer, lo cual es muy buena noticia”, subraya.

Montoya, que es investigador de la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, añade que “aunque ediciones similares se han llevado ya a cabo con linfocitos T mediante TALENs , otra herramienta de edición genética, el nuevo estudio demuestra que esta aproximación es posible con CRISPR Cas9 de manera rápida y segura”.

En su opinión, uno de los problemas de este tipo de estrategia podría ser que la edición con CRISPR indujera una pérdida de especificidad de los linfocitos T, lo que implicaría un gran riesgo para el paciente, ya que podría ser atacado por su propio sistema inmune”. Este trabajo, añade, “parece descartar este problema, lo que abre la posibilidad de la producción de células T a la carta que podrían ser empleadas en el tratamiento de enfermedades.

febrero 15/2020 (SINC)

El genoma que está conformado por genes y cada uno de estos genes son los que determinan el color de nuestros ojos, del cabello, nuestra estatura, nuestra predisposición a enfermedades y nuestra respuesta a medicamentos, explicó en entrevista con Notimex.

La exposición a agentes del medio ambiente y al entorno pueden modificar la forma en que nuestro genoma funciona y a eso se le llama epigenómica.

Hacia el futuro se vislumbra la edición genética, el manipular el genoma utilizando alimentos, por ejemplo, nutrimentos específicos y hay otro elemento muy importante, relacionado con la nutrigenómica que es el elemento del microbioma, planteó el especialista.

Hoy sabemos que hay más bacterias en nuestro organismo que células propias: De hecho, hace poco había una nota en una revista científica que decía somos menos humanos de lo que pensábamos porque si sumamos el total de células entre las bacterias y nuestras propias células, dos terceras partes son bacterias y una tercera parte son nuestras células, expresó.

Y no están ahí de paseo, interactúan con nosotros y entonces, ese equilibrio entre nuestras células y las diferentes poblaciones de bacterias que existen en nuestra piel, mucosas, en nuestro tracto digestivo, en nuestro tracto genito-urinario, determinan muchas de nuestras enfermedades, añadió el especialista.

Entonces cuando nosotros desequilibramos nuestro organismo, por alimentación, por uso de antibióticos, por muchas cosas, esa relación entre nuestros pasajeros y nosotros, genera nuestras enfermedades, abundó Betancourt Cravioto.

Por eso decimos que, edición genética, microbioma, epigenómica son campos nuevos de la ciencia que determinarán el futuro del tratamiento médico, del tratamiento de las enfermedades y sobre todo con una visión hacia la prevención, puntualizó.

enero 08/2020 (Notimex) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A

Un tribunal de Shenzhen le ha declarado culpable de llevar a cabo, de manera ilegal, la edición genética de varios embriones humanos con fines reproductivos, según adelantó la agencia oficial de noticias china, Xinhua, informa El Mundo.

La sentencia, que también condena a penas menores a los colaboradores Zhang Renli y Qin Jinzhou, subraya que el equipo violó de forma deliberada las regulaciones nacionales sobre investigación científica y tratamientos médicos con el propósito de obtener «fama y riqueza».

La agencia estatal china también confirmó que, además de las gemelas Lulu y Nana, cuyo ADN fue modificado mediante la tecnología CRISPR con el pretexto de conferirles una protección frente al VIH, fruto del experimento también nació un tercer bebé.

Desde que, en noviembre de 2018, He Jiankui anunciara con orgullo ante los medios la creación de los primeros bebés modificados genéticamente, no ha dejado de recibir críticas de la comunidad científica, que le acusa de experimentación con seres humanos y de haber cruzado todas las líneas rojas de la ética.

Esta sentencia da por fin respuesta a uno de los mayores despropósitos recientes de la Medicina, un experimento que nunca debió haberse realizado, debido a su elevado riesgo y a la incertidumbre del resultado, subraya el investigador del Centro Nacional de Biotecnología Lluis Montoliu, quien recuerda que las células de las bebés creadas son genéticamente diversas y pueden contender muchas mutaciones no deseadas, de consecuencias imprevisibles.

Además, añade, He Jiankui era consciente antes de la implantación de los embriones de que la edición genética no se había realizado correctamente, lo que agrava aún más su conducta.

Hace pocas semanas conocimos extractos del manuscrito en el que describía el experimento, que intentó publicar sin éxito, y pudimos constatar que tuvo ocasión de detener el experimento. Tras la edición genética de los embriones humanos con CRISPR realizó una biopsia de los mismos, extrajo algunas células en las que pudo comprobar que no había obtenido la mutación deseada en el gen CCR5, que había generado multitud de mutaciones adicionales en ese gen de consecuencias desconocidas y que aparecían mutaciones en otras partes del genoma. Por lo tanto, supo antes de implantarlos en las mujeres que esos embriones estaban mal editados, que iban a producir bebés mosaico, de consecuencias imprevisibles. Y a pesar de todo decidió continuar con su experimento y los implantó. Para mí esa fue muy probablemente la peor de sus acciones y decisiones, por las que ahora es condenado, justamente.

Más allá de las penas económicas y de privación de libertad creo relevante destacar la inhabilitación de por vida a la que es condenado He Jiankui, probablemente el mayor castigo que pueda recibir un científico, al que se le prohíbe investigar el resto de su vida, tras haber violentado la legislación China y haber cruzado demasiadas líneas rojas, de forma imprudente y éticamente irresponsable, añade.

Coincide con su punto de vista Federico de Montalvo, presidente del Comité de Bioética de España, quien remarca que el investigador chino se ha saltado todas las normas éticas con una herramienta biotecnológica cuya seguridad se desconoce.

Y el consentimiento de los padres no tendría ningún valor ni exime de ninguna responsabilidad al investigador, que debería haberse regido por el principio de no hacer daño, añade De Montalvo.

A día de hoy, no es prudente ni éticamente responsable editar genéticamente embriones humanos, coinciden en subrayar los expertos. Hay que promover a nivel internacional normas que regulen la edición genética en embriones, especialmente en aquellos países en los que no existe legislación al respecto todavía, en los que hay un vacío legal que puede promover la tentación a repetir el desgraciado experimento de He Jiankui.

diciembre 31/2019 (Diario Médico)

La revista Nature presenta un estudio liderado por David Liu en Broad Institute, un centro mixto de la Universidad de Havard y del Massachusetts Institute of Technology (MIT), que asegura haber desarrollado una potente herramienta de edición molecular capaz de modificar con una precisión sin precedentes el ADN de las células humanas, con menos efectos secundarios y errores que otras técnicas actuales.

La herramienta evita las rupturas de ADN de doble cadena y permite realizar la edición genética con menos errores y efectos secundarios que CRISPR Cas9.

Según los autores, las limitaciones del famoso sistema CRISPR Cas9 incluyen la ruptura de doble cadena en el ADN, lo que conduce a mezclas incontroladas de inserciones y deleciones y la baja eficiencia de la corrección de la edición genética. En la actualidad, se conocen unas 75 000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades que no pueden ser corregidas eficientemente con las técnicas disponibles.

La herramienta desarrollada por el equipo de Liu, llamada prime editing o edición de calidad, evita las rupturas de ADN de doble cadena y, en principio,  podría corregir alrededor del 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades , indican los científicos.

Para lograrlo, el equipo combinó la enzima Cas9 con una segunda enzima llamada transcriptasa inversa. La máquina molecular resultante, cuando se combina con un ARN guía, puede buscar un sitio en el ADN específico y, al mismo tiempo, hacer que la nueva información genética editada reemplace la secuencia de ADN concreta, pero corta una sola hebra de ADN modificada para evitar mutaciones.

Resultados espectaculares

De esta forma, el grupo de Liu ha conseguido, con resultados espectaculares, editar secuencias sin necesidad de un corte de doble cadena de ADN, uno de los riesgos de la edición genética con las distintas herramientas disponibles, comenta Guillermo Montoya, investigador experto en CRISPR en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, que no ha participado en este estudio.

Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluida la corrección de las causas genéticas de la anemia de células falciformes y de la enfermedad de Tay-Sachs. Los resultados apuntan a que la técnica es más eficaz, produce menos efectos indeseados y tiene menos edición errónea que la llevada a cabo con Cas9.

Se puede pensar,  en prime editor como un procesador de texto, capaz de buscar secuencias concretas de ADN y de forma muy precisa reemplazarlas con secuencias de ADN editadas, explicó Liu en rueda de prensa.

Los autores también señalan que la nueva técnica aún necesita más investigación para comprender sus efectos y mejorar sus capacidades.

En opinión de Montoya, la propuesta de Liu y su equipo es novedosa, prometedora y aporta una nueva herramienta para edición genética. Sin embargo, desde el punto de vista estructural resulta bastante compleja y habrá que ver si puede ser empleada de forma general. Creo que en el futuro no habrá una única tijera molecular y que se desarrollarán distintas herramientas que se emplearán dependiendo del tipo de edición que se quiera realizar, resalta.

Referencia bibliográfica:

Andrew V. Anzalone, Peyton B. Randolph, Jessie R. Davis, Alexander A. Sousa, Luke W. Koblan, Jonathan M. Levy, Peter J. Chen, Christopher Wilson, Gregory A. Newby, Aditya Raguram, David R. Liu. “Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA”. Nature (21 de noviembre, 2019)

 noviembre 08/2019 (SINC)

Investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple y del Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) han eliminado por primera vez el ADN del VIH-1, responsable del sida, de los genomas de ratones. El equipo ha usado un fármaco antirretroviral de nueva generación y lo ha combinado con edición genética basada en CRISPR Cas9.

Según los autores, el estudio, publicado en el último número de Nature Communications,  es un paso clave hacia el desarrollo de una posible cura para la infección del VIH en humanos.

El trabajo es un paso clave hacia el desarrollo de una posible cura de la infección del VIH en humanos, según los autores

«Nuestra investigación muestra que el tratamiento para suprimir la replicación del VIH y la terapia de edición genética, cuando se administra de forma secuencial, puede eliminar el VIH de las células y órganos de los animales infectados«, explica Kamel Khalili, profesor de la Universidad de Temple y uno de los líderes del estudio.

Los tratamientos actuales del VIH se centran en el uso de la terapia antirretroviral (ART, por sus siglas en inglés), que suprime la reproducción del virus pero no lo elimina del cuerpo.

Por lo tanto, no es una cura y requiere un uso de por vida. Si el tratamiento se interrumpe, el VIH se reactiva. Esto se atribuye directamente a la capacidad del virus para integrar su secuencia de ADN en los genomas de las células del sistema inmunitario, donde permanece inactivo y fuera del alcance de los medicamentos antirretrovirales.

En un trabajo anterior, el equipo utilizó la tecnología CRISPR Cas9 para desarrollar un novedoso sistema de edición y administración de terapia génica destinada a eliminar el ADN del VIH de los genomas que albergan el virus.

Los investigadores demostraron en ratas y ratones que el sistema de edición de genes podía extirpar eficazmente grandes fragmentos de ADN del VIH de las células infectadas, lo que tuvo un impacto significativo en la expresión de los genes virales. “Sin embargo, de manera similar a la terapia antirretroviral, la edición de genes no puede eliminar completamente el VIH por sí sola”, señala Khalili.

La eficacia está en juntar las dos terapias
Para el nuevo estudio, el equipo combinó su sistema de edición genética CRISPR Cas9 con una nueva estrategia terapéutica conocida como antirretroviral de liberación lenta y acción prolongada, denominada LASER ART. Este tratamiento ha sido desarrollado por los expertos en farmacología de la UNMC Benson Edagwa y Howard Gendelman, otro de los líderes de la investigación.

Gendelman explica que “LASER ART se dirige a los santuarios virales y mantiene la replicación del VIH en niveles bajos durante largos períodos de tiempo, lo que reduce la frecuencia de la administración”.

Para desarrollar este medicamento, “efectuamos cambios farmacológicos en la estructura química de los antirretrovirales. El fármaco modificado fue empaquetado en nanocristales, que se distribuyen fácilmente en los tejidos donde es probable que el VIH permanezca latente. A partir de ahí, los nanocristales, almacenados en las células durante semanas, liberan lentamente el medicamento”, agrega el experto de la UNMC.

Por su parte, Khalili indica: “Queríamos ver LASER ART podía suprimir la replicación del VIH el tiempo suficiente para que CRISPR Cas9 pudiera eliminar completamente el ADN viral de las células”.

“Se necesita tanto la edición con CRISPR Cas9 como antirretrovirales de liberación lenta y acción prolongada para eliminar el VIH”, dice Khalili

Futuro ensayo con primates y humanos
Para probar su idea, los investigadores utilizaron ratones diseñados para producir células T humanas susceptibles a la infección por VIH. Después, los ratones fueron tratados con LASER ART y, posteriormente, con CRISPR Cas9. Al final del período de tratamiento, los animales fueron examinados para determinar la carga viral.

De un total de 13 ratones que recibieron la terapia combinada en dos ensayos separados, cinco no mostraron signos de infección por VIH hasta cinco semanas después del tratamiento. Por el contrario, el VIH podía detectarse fácilmente en ratones que habían recibido tratamiento por separado.

“El mensaje es que se necesita tanto CRISPR Cas9 como la supresión del virus a través de un método como LASER ART, administrado conjuntamente, para producir una cura de la infección por VIH”, reitera Khalili. “Ahora, tenemos un camino claro para avanzar hacia pruebas en primates y posiblemente ensayos clínicos en pacientes humanos dentro de un año”, concluye.

“Un gran avance frente al VIH sin necesidad de modificar la línea germinal”
Sinc ha pedido su opinión sobre el alcance de este nuevo estudio a Guillermo Montoya, investigador experto en CRISPR en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague.

Según Montoya, “se trata de un gran avance que es un ejemplo más de cómo la edición genética puede emplearse por sí misma o en combinación con otros tratamientos para desarrollar terapias de distintos tipos de enfermedades.

En contraste con la modificación en embriones realizada por el investigador chino He Jiankui –que en enero dijo haber creado dos niñas gemelas modificadas genéticamente con CRISPR para protegerlas contra el VIH–, “esta aproximación se realiza en células diferenciadas y no en la línea germinal que se transmite a la descendencia”, dice el biólogo molecular español.

Por otro lado –añade–, “el nuevo experimento está diseñado para modificar genes virales que están integrados en el genoma de un tipo celular específico, en vez de los genes del organismo infectado”.

Este trabajo de los grupos de Gendelman y Khalili “es un ejemplo que demuestra que si Jiankui quería eliminar una posible infección de VIH, hay aproximaciones que son igual o más efectivas y que no necesitan modificar la línea germinal”, remarca Montoya.

julio 15/2016 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Gendelman y Khalili et al. “Sequential LASER ART and CRISPR Treatments Eliminate HIV-1 in a Subset of Infected Humanized”. Nature Communications (2 de julio, 2019).

En la búsqueda de una tecnología de edición genética CRISPR multiusos, investigadores de todo el mundo están tratando de hacerla más eficaz. Para conseguirlo, han puesto el foco en las diversas proteínas que cortan de forma específica el ADN.

El equipo de Guillermo Montoya recientemente, consiguió visualizar por primera vez la estructura molecular del complejo CRISPR-Cpf1, una proteína de la familia Cas que permite desenrollar el ADN para poder cortarlo e iniciar el proceso de modificación.

Esta propiedad “hará posible hacer cambios y editar las instrucciones contenidas en el genoma de manera más segura, debido a que Cpf1 reconoce la secuencia apropiada del ADN con mayor precisión”, explica Montoya a Sinc.

Ahora, en un trabajo publicado en Nature Structural & Molecular Biology los científicos de la universidad danesa han comparado el funcionamiento de estas tijeras moleculares con el de la proteína Cas9, una herramienta CRISPR de corta-pega genético con la que se puede  editar de forma sencilla y barata el ADN de cualquier organismo, y que fue descubierta por las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier en 2012.

CRISPR Cas9 ya está siendo usada para modificar genes de animales y plantas. También en terapias humanas como el cáncer y las enfermedades de retina, y sus aplicaciones no paran de crecer.

Cristalografía de rayos X

Mediante una técnica de cristalografía de rayos X, Montoya y sus colegas han sido capaces de visualizar las estructuras atómicas de Cpf1 y Cas9 para entender mejor cómo interactúan con la secuencia de ADN complementaria y la manera en la que cortan la molécula de ADN.

La principal conclusión, según el biólogo molecular español, es que “dependiendo de cómo se quiera actuar sobre el ADN: bien reparar, bien inactivar o insertar un segmento de ADN en una región del genoma, algunas de estas herramientas podrán ser más apropiadas que otras debido a sus características moleculares”.

Montoya detalla que “al cortar el ADN, Cas9 genera extremos romos, por lo que esta proteína puede ser más apropiada para inactivar un gen. En cambio, Cpf1 produce extremos complementarios, que la hace más adecuada para insertar un segmento de ADN”.

En su opinión, “develar en detalle el engranaje de estos complejos bisturíes moleculares es esencial no solo para comprender su modo de acción, sino también para diseñar herramientas de modificación genética más eficaces y seguras que puedan ser aplicadas en el tratamiento de enfermedades, en biotecnología y en biología sintética”, concluye el investigador.
diciembre 5/2017 (agenciasinc.es)

El experimento, cuyos resultados se publican en la revista «Cell«, demuestra que la técnica Crispr/Cas9 puede editar el genoma de primates con una precisión nunca antes conseguida mediante otras técnicas. De esta forma, se abre un camino al desarrollo de modelos de enfermedades en primates no humanos, así como a futuras aplicaciones de la técnica en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades genéticas.

Jiaho Sha, de la Universidad Médica Nanjing, y autor del trabajo, dice que «nuestro estudio demuestra que el sistema Crispr/Cas9 es capaz de interrumpir de forma simultánea a dos genes concretos en un solo paso y sin producir mutaciones distintas a los objetivos deseados. Si consideramos que muchas enfermedades humanas están causadas por anomalías genéticas, la modificación de ADN dirigida es una herramienta muy valiosa para generar modelos experimentales de enfermedades».

En procariotas
El sistema Crispr/Cas9 es uno de los que emplean casi todas las arqueas y muchas bacterias para «recordar», al modo en que lo hace un sistema inmunológico, el ataque de un patógeno. De este sistema parten las proteínas Cas9 que, dirigidas por unas moléculas de ARN que actúan como «guía», pueden alcanzar lugares específicos en el genoma y al actuar sobre la doble cadena de ADN, generar mutaciones. Hasta ahora, esta herramienta de edición de genomas se había utilizado en ratones y ratas, pero no en primates.

Los científicos de la Universidad Nanjing, junto con el grupo de Weizhi Ji, del Laboratorio Yunnan Key de Investigación Biomédica en Primates y de Kumming Biomed International, inyectaron en cigotos simios moléculas de ARN mensajero que codificaba Cas9 junto con la molécula de ARN «guía» diseñada para dirigirse a tres genes específicos. Tras secuenciar el genoma de quince embriones, hallaron que en ocho de ellos aparecían evidencias de mutaciones simultáneas de dos de los genes diana. Los científicos transfirieron los embriones modificados genéticamente en monos hembra, que alumbraron una pareja de gemelos. La secuenciación del ADN de las crías confirmó la presencia de las mutaciones en los dos genes.

Además, el sistema Crispr /Cas9 no produjo mutaciones en otra zonas del genoma, lo que sugiere que es una herramienta que no origina efectos indeseados en los experimentos con primates. «Con la precisión del sistema de modificación genética Crispr/Cas9, esperamos poder generar muchos modelos de enfermedad en organismos primates, lo que supondrá un avance en el desarrollo de estrategias terapéuticas en el ámbito de la investigación biomédica», apunta Ji.
enero 31/2014 (Diario Médico)