Mediante una serie de elegantes y minuciosos experimentos, científicos liderados por investigadoras del CONICET en la Fundación Instituto Leloir (FIL) lograron establecer que un neurotransmisor – la glicina – actúa como batuta para sincronizar a la “orquesta” que forman los distintos relojes circadianos del cerebro. El trabajo es tapa de la destacada revista internacional Cell Reports.

El estudio podría favorecer, en el futuro, nuevos abordajes terapéuticos para corregir el jet lag o la fatiga en personas que trabajan de noche y mejorar la comprensión del papel de la disfunción del reloj biológico en la susceptibilidad al desarrollo de cáncer, enfermedades cardíacas, diabetes tipo II, infecciones y obesidad.

“Los resultados de nuestro trabajo son contundentes. Demostramos que la glicina es crucial para mantener la coherencia de la red circadiana”, indicó la directora del estudio, la doctora Fernanda Ceriani, investigadora principal del CONICET y jefa del Laboratorio de Genética del Comportamiento del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA), que depende del CONICET y de la FIL.

Junto a otros integrantes de su grupo, como los doctores Lia Frenkel (primera autora del estudio), Nara Muraro (actualmente en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Instituto Partner de la Sociedad Max Planck), Guillermo Bernabó y Juan Romero, Ceriani realizó experimentos con la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), muy empleada como modelo de investigación porque presenta genes, funciones biológicas y versiones básicas de muchos de los comportamientos de organismos más complejos, como los humanos.

“Logramos identificar cinco genes que están involucrados en la transmisión de información a través del neurotransmisor glicina. Encontramos a la enzima que la produce, el transportador que la desplaza y sus receptores específicos”, explicó Frenkel.

Por su parte Ceriani indicó que la desregulación del transporte o síntesis de glicina en algunas neuronas reloj enlenteció el reloj biológico de las moscas (¡casi en una hora!) sin afectar su ritmo ni otros aspectos de su actividad motora. “Sin embargo, el bloqueo de algunos receptores de ese neurotransmisor producía un comportamiento del sueño y vigilia totalmente caótico (arrítmico)”, aseguró.

Estudios previos habían determinado que un neuropéptido llamado PDF (pigment dispersing factor) opera como regulador de la sincronización de los relojes circadianos, pero el rol de glicina en ese proceso no se había establecido. Con este trabajo, Ceriani y sus colegas pudieron demostrar que el “reloj central” de la mosca, formado por las neuronas laterales ventrales, “actúa como un director de orquesta que se apoya como mínimo en dos batutas: PDF y glicina”, destacó Ceriani.

“La glicina actúa como un neurotransmisor inhibitorio: calla de manera transitoria a distintos relojes para que el conjunto suene armoniosamente”, agregó Ceriani.

El trabajo demostró que el “reloj central” de la mosca actúa como un director de orquesta que sincroniza – a lo largo del día – los distintos relojes circadianos del cerebro apoyándose como mínimo en dos batutas: los neurotransmisores PDF y glicina.

Dado que el estudio demuestra que glicina también está presente en Drosophila, se podrá acelerar la investigación básica no solo de los relojes circadianos, sino también de diferentes enfermedades provocadas por la disfunción de esta vía, como hiperplexia (también conocida como enfermedad del sobresalto) y encefalopatía por glicina. Asimismo, el modelo puede ayudar a comprender mejor cómo participa este neurotransmisor en la transmisión del dolor y conducir así al diseño futuro de analgésicos más eficaces.

El estudio de esa mosca tiene varias ventajas. Explorar un proceso biológico en Drosophila toma unas pocas semanas, ya que su ciclo de vida es corto; en cambio, en el ratón demanda varios meses. “Por otra parte, la manipulación de sus genes es más fácil, rápida y económica”, indicó Frenkel.

enero 30/2022 (Dicyt)

Un reciente estudio de la Universidad de Pensilvania acaba de proporcionar algunas claves más sobre la relación entre el sueño y el sistema inmunitario al identificar un gen con actividad antimicrobiana que promueve el sueño cuando se produce una infección.

Interesados en los mecanismos moleculares que intervienen en el sueño los investigadores rastrearon más de 12 000 líneas de la mosca de la fruta, Drosophila, hasta encontrar un gen que al ser expresado en exceso inducía el sueño en las moscas. Este gen, denominado nemuri, de la palabra japonesa para “sueño”, codifica para una proteína con capacidad antimicrobiana que contribuye a la inmunidad innata de las moscas.

El equipo de investigadores observó que en ausencia de nemuri las moscas eran más fáciles de despertar durante su periodo de sueño, mientras que cuando se sobreexpresaba el gen ocurría lo contrario, sin producir efectos significativos sobre  los ritmos circadianos.

Además, los investigadores encontraron que ante una situación de privación del sueño o de infección, se induce de forma natural la expresión de nemuri en ciertas neuronas de Drosophila y el péptido se acumula en una región del cerebro que participa en la inducción del sueño.

Los resultados del trabajo proporcionan una conexión entre el sistema inmunitario y el sueño y contribuyen a explicar por qué en ciertas ocasiones, como por ejemplo cuando sufrimos una infección, la necesidad de dormir se ve incrementada. La acción de nemuri proporciona una explicación biológica a la correlación observada en diversos estudios con modelos animales donde se observaba que animales que duermen más tras una infección muestran una tasa mayor de supervivencia.

“Aunque es una noción común que el sueño y la curación están fuertemente relacionados, nuestro estudio conecta directamente el sueño con el sistema inmunitario y proporciona una explicación potencial de cómo aumenta el sueño durante la enfermedad”, señala Amita Sehgal, profesora en la Universidad de Pensilvania y directora del trabajo.

Si bien el estudio se ha realizado en Drosophila, los investigadores señalan que podría tener también gran repercusión en humanos. Nemuri codifica para un péptido antimicrobiano, de los cuales las personas sintetizamos más de 100 tipos diferentes. La actividad de los péptidos antimicrobianos y algunas citoquinas del sistema inmunitario está interrelacionada. Ambos pueden influir en la producción del otro. Por otra parte, citoquinas como la interleucina 1 pueden funcionar como un péptido antimicrobiano y promover el sueño en ciertas ocasiones.

El equipo considera que nemuri puede ser una conexión molecular entre el sueño y el sistema inmunitario.  “La proteína nemuri dirige de forma genuina el sueño en condiciones en las que se necesita dormir mucho como cuando estamos enfermos”, señala Hirofumi Toda, investigador posdoctoral en el laboratorio de Sehgal. “En la siguiente fase de nuestro trabajo planeamos investigar el mecanismo por el que nemuri dirige el sueño”.
febrero 26/2019 (revistageneticamedica.com)

Referencia:

Toda H, et al. A sleep-inducing gene, nemuri, links sleep and immune function in Drosophila. Science. 2019.

Los científicos conocen que nuestros relojes biológicos controlan la actividad neuronal. Pero antes no se entendía cómo ocurría este proceso -es decir, cómo la información de los relojes biológicos conduce los ritmos en la actividad eléctrica de las neuronas marcapasos las que, a su vez, impulsan los ritmos diarios.

Para comprender este mecanismo, los investigadores examinaron los relojes biológicos, o circadianos de la mosca de la fruta Drosophila, las que son empleadas comúnmente para la investigación en esta área. Estudios anteriores de los «genes reloj» en moscas de la fruta permitieron la identificación de genes que funcionan de manera similar en los seres humanos.

En su estudio, los investigadores se centraron en ocho neuronas marcapasos maestras localizadas en el cerebro central    -estas neuronas establecen el calendario de las transiciones diarias entre el sueño y la vigilia en la mosca. En concreto, ellos fueron capaces de aislar estas neuronas en animales e identificar grupos de genes expresados diferencialmente entre el amanecer y el atardecer.

En una serie de experimentos de seguimiento se concentraron en un gen, Ir, cuya expresión era mucho mayor al atardecer  que al amanecer y mucho más altamente expresada en las neuronas marcapasos que en el resto del cerebro. Ir codifica un canal de potasio que ayuda a establecer el estado de reposo de las neuronas -por lo que su expresión rítmica hace que sea un excelente candidato para ayudar a relacionar al reloj biológico con la actividad de la neurona marcapasos. Los altos niveles de expresión del Ir al atardecer deben hacer a las neuronas marcapasos mucho más difícil la señalización que los niveles bajos observados en la madrugada, un hallazgo que concuerda con estudios anteriores que muestran que las neuronas marcapasos se disparan más al amanecer que al atardecer.

Los autores también descubrieron que las manipulaciones genéticas que aumentan o disminuyen los niveles de Ir afectan los ritmos de comportamiento. Pero quizás lo más interesante sea que estos niveles también se asociaron con cambios en el momento y la fuerza de las oscilaciones en el núcleo del reloj.

«La biología nunca es tan simple como imaginamos», explicó Blau. «Estábamos buscando una vía en el reloj biológico que uniera el núcleo del reloj a la actividad neuronal.  El gen Ir parece hacer esto, pero también, sorprendentemente, retroalimenta la regulación del núcleo del reloj por si mismo. Los circuitos de retroalimentación parecen estar profundamente arraigados en el reloj biológico y presumiblemente ayuden a estos relojes a funcionar tan bien. »
septiembre 30/2012 (Eurekalert)

Marc Ruben, Mark D. Drapeau, Dogukan Mizrak, Justin Blau. A Mechanism for Circadian Control of Pacemaker Neuron Excitability. J Biol Rhythms, octubre 2012; vol. 27, 5: pp. 353-364. doi: 10.1177/0748730412455918.

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Adult Emergence Rhythm of Fruit Flies Drosophila melanogaster under Seminatural Conditions.

Ratón sano, en marrón, las células de Purkinje

El trabajo pone al servicio de la investigación de la epilepsia de Lafora y otras patologías neurodegenerativas caracterizadas por la presencia de cúmulos de glucógeno en neuronas, dos modelos animales para estudiar los genes involucrados en este proceso y encontrar soluciones farmacológicas que permitan desintegrar los cúmulos o limitar la producción de glucógeno. El estudio se publica en EMBO Molecular Medicine (doi: 10.1002/emmm.201200241).

“Nuestros datos indican claramente que la sola acumulación de glucógeno mata las neuronas y por ello acorta de forma drástica la vida”, señala Guinovart, experto en el metabolismo del glucógeno, jefe de grupo del IRB Barcelona y catedrático de la Universidad de Barcelona, “porque lo único que hemos manipulado en las células neurales es que fabriquen más glucógeno”, indica el investigador.

Acumulación de glucógeno, células de Purkinje muertas

El estudio con el modelo de Drosophila vendría a confirmar la teoría con otro modelo in vivo, ya que las moscas también presentan los mismos síntomas de degeneración que los ratones cuando acumulan glucógeno en las neuronas. Pero, además, el uso de Drosophila acelerará la obtención de datos genéticos y de cribado de moléculas terapéuticas. “Seremos capaces, en poco tiempo, de hacer una búsqueda masiva de genes involucrados en el proceso patológico y comprenderlo mejor a nivel molecular”, subraya Marco Milán, investigador ICREA en el IRB Barcelona y especialista en Drosophila.

Los equipos del IRB Barcelona están diseñando diversos experimentos para señalar una a una las posibles dianas terapéuticas que serían útiles para prevenir la acumulación de glucógeno en las neuronas. Además de la relación directa con la epilepsia de Lafora, una dolencia degenerativa progresiva que afecta a adolescentes y carece de cura, este problema podría ser la causa principal de otras enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad con Cuerpos de Poliglucosano del Adulto y la Enfermedad de Andersen.
mayo 2/2012 (Jano)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Jordi Duran, María Florencia Tevy, Mar Garcia-Rocha, Joaquim Calbó, Marco Milán, Joan J. Guinovart. Deleterious effects of neuronal accumulation of glycogen in flies and mice. EMBO Molecular Medicine, may 2/2012