Un equipo científico del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) y de la Universidad de Murcia (UMU), han descubierto que los pacientes con una determinada mutación genética tienen mayor probabilidad de padecer leucemia mieloide aguda, tal y como determinan los resultados publicados esta semana en la revista PNAS.

Esta alteración deriva en una enfermedad rara denominada disqueratosis congénita, que afecta a una de cada 100 000 personas. Cuando aparece esta enfermedad, los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas. La principal causa de muerte es la incapacidad de producir células sanguíneas y, hasta ahora, el único tratamiento conocido es el trasplante hematopoyético.

El equipo ha utilizado un modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes para ver los mecanismos por los que una mutación provoca que los pacientes de esta enfermedad tengan mayor riesgo de padecer leucemia.

El estudio ha sido realizado por el grupo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB en conjunto con el equipo de Inmunidad, Inflamación y Cáncer (IMIB-UMU). Los autores han utilizado el modelo de pez cebra y células madres pluripotentes inducidas de los pacientes con el fin de esclarecer los mecanismos por los cuales una mutación provoca que las personas que padecen esta enfermedad rara tengan un mayor riesgo de padecer leucemia.

Este conocimiento ya se emplea para la búsqueda de tratamientos específicos, así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

¿Por qué se produce?

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa, que es un complejo formado por muchas proteínas y un ácido ribonucleico (ARN) y la encargada de mantener los telómeros, unas estructuras situadas al final de los cromosomas, que se desgastan y acortan a lo largo de nuestra vida.

Este deterioro de los telómeros causa el envejecimiento. Si los telómeros constituyen nuestro reloj biológico, la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

Los pacientes con mutaciones en el ARN de la telomerasa (TERC) no son capaces de producir y diferenciar las células sanguíneas.

“Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias”, explica María Luisa Cayuela, investigadora principal del estudio.

Según el estudio, este ARN, además de ayudar a producir los telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea, fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células y, por tanto, tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula. Esto deriva en un síndrome mielodisplásico: un grupo de tumores malignos que desarrollan un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Desarrollo de tratamientos

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

Conocer los mecanismos y disponer de modelos, tanto de pez de cebra como de células de los propios pacientes, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del ARN de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

“Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente”, resalta Jesús García Castillo, primer autor del estudio y miembro del equipo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB.

 agosto 14/2021 (SINC)

Referencia:

García-Castillo, J., Alcaraz-Pérez F., Martínez-Balsalobre E., García-Moreno D., Rossmann, Marlies P., Fernández-Lajarín M., Bernabé-García M., Pérez-Oliva A. B., Rodríguez-Cortez V.C., Bueno C., Adatto I., Agarwal S., Menéndez P., Zon  L., Mulero  V. , Cayuela, María L.: Telomerase RNA recruits RNA polymerase II to target gene promoters to enhance myelopoiesis.. Proceedings of the National Academy of Sciences.  Aug 2021, 118 (32) e2015528118; DOI: 10.1073/pnas.2015528118

El fármaco ha sido desarrollado por el equipo de Rosario Perona, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con Advanced Medical Projects. La investigadora ha explicado que en estos momentos se está «explorando la aplicación de Gestelmir para el tratamiento de otras enfermedades raras, como son la fibrosis pulmonar idiopática, la ataxia telangiectasia, la anemia aplásica y la distrofia muscular de Duchenne».

La investigación de Perona cuenta con una ayuda de la Fundación Ramón Areces, institución que presentó en Madrid los resultados de su colaboración con el CSIC en el estudio de estas enfermedades.

Rescatar la telomerasa
Gestelmir actúa, según ha precisado la experta, «rescatando la función de la telomerasa». La disqueratosis congénita es «una enfermedad rara y fatal que lleva a la pérdida de las células madre de los tejidos de crecimiento rápido, como son la médula ósea, la piel y el intestino», ha resumido.

Esa imposibilidad de las células para dividirse se debe a defectos en la telomerasa, ya que la forma predominante de esta enfermedad está causada por mutaciones en la disquerina, proteína que forma parte, junto con hTERT (subunidad catalítica de la telomerasa) y hTR (ARN molde), del complejo telomerasa. El medicamento obtenido se basa en nanopartículas con el péptido GSE24-2 encapsulado, que son capaces de aumentar los niveles de hTR.

Otro de los proyectos que ha recibido financiación de la Fundación Ramón Areces se centra en las bases moleculares de la disfunción del transportador del cobre hepático, ATP7B, en la enfermedad de Wilson y las cirrosis idiopáticas infantiles.

Para el director de esta investigación, Ignacio Vicente-Sandoval, del Centro de Biología Molecular (CBM) Severo Ochoa, resulta «interesante que una enfermedad minoritaria como la de Wilson y una mayoritaria como la diabetes de tipo 2 sean causadas en algunas de sus formas por la disfunción en los mecanismos que regulan el tráfico de proteínas esenciales para la homeostasis del cobre en el primer caso y de la glucosa en el segundo».

Autoinflamación
La jornada de presentación de resultados también ha contado con la participación de Andrés Alonso, cuyo equipo del Instituto de Biología Genética Molecular del CSIC, en Valladolid, estudia la regulación de la proteína PSTPIP1 por fosforilación en tirosinas y su contribución a la etiología de la enfermedad autoinflamatoria PAPA. Esta enfermedad da lugar, entre otras cosas, a una artritis piogénica que requiere cirugía.

Un 7 % de la población afectada

Federico Mayor Zaragoza, presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces, ha destacado que, según la OMS, las enfermedades raras afectan al 7 % de la población mundial. «En los últimos años ha habido un crecimiento muy notable de los grupos de investigación dedicados a ellas», ha señalado. La Fundación Ramón Areces ha adjudicado al estudio de estas dolencias desde 2007 más de cinco millones de euros distribuidos en 53 proyectos.
febrero 26/2014 (Diario Médico)